Ассоциация почему 2 с: Ассоциация страховщиков судовладельцев отказалась от сотрудничества с Nord Stream 2 — Экономика и бизнес

Учредители:

Организации партнеры:

Статус СРО

НП «Нефтегазизыскания-Альянс» в соответствии с решением Федеральной службы по экологическому, технологическому и атомному надзору от 05.02.2010 № 00-01-39/107-сро присвоен статус саморегулируемой организации, основанной на членстве лиц, выполняющих инженерные изыскания.

Решение о внесении изменений в Решение о внесении сведений в государственный реестр саморегулируемых организаций от 03.09.2010.

Надзор за СРО

Органом надзора за саморегулируемыми организациями в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 19 ноября 2008 г. N 864 от 22 ноября 2012 г. N1202 определена Федеральная служба по экологическому, технологическому и атомному надзору (Ростехнадзор)
Согласно Постановлению Правительства РФ от 30.07.2004 N 401 «О Федеральной службе по экологическому, технологическому и атомному надзору»:
Адрес: г. Москве, ул. Таганская, д. 34, строение 1, ул. А. Лукьянова, д. 4, корп. 8.
Согласно информации на сайте Ростехнадзора, раздел «Контакты», адрес в сети Интернет http://www.gosnadzor.ru/about_gosnadzor/contacts/
Адрес: 105066, г. Москва, ул. А. Лукьянова, д. 4, стр. 1

Номера контактных телефонов органа надзора за саморегулируемыми организациями:

Управление государственного строительного надзора
+7 495 646 33 18
+7 495 646 33 21

Отдел надзора за саморегулируемыми организациями:
+7 495 646 33 23
+7 495 645 94 79 доб. 25-33, 30-44, 30-43, 51-07

Справка о прохождении документа
+7 495 647 60 81

E-mail: [email protected]
Сайт: www.gosnadzor.ru

Национальное объединение изыскателей и проектировщиков (НОПРИЗ)

Адрес: 119019 г. Москва, ул. Новый Арбат, дом 21, этаж 18
Тел.: +7 495 984-21-34
факс: +7 495 984-21-33
E-mail: [email protected]
Cайт: www.nopriz.ru ноприз.рф

Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация статистиков»

Онлайн викторина Всероссийского школьного конкурса по статистике «Тренд» 2020/21 учебного года

( для просмотра состава команд и членов жюри необходимо кликнуть по метке)

22 апреля 2021 года состоялась онлайн викторина ВШК Тренд 2020/21 учебного года. Викторина проводилась по двум номинациям: «Учимся собирать статистические данные» и «Учимся анализировать статистические данные». В каждой из номинаций викторины приняли участие по пять команд, набравших наибольшее количество баллов в отборочном туре. Ответы участников на вопросы викторины оценивали: Пономаренко А.Н., председатель Правления РАС, директор МИСО НИУ ВШЭ (Москва), Елисеева И.И., научный Руководитель РАС, член— корр. РАН, зав. кафедрой статистики и эконометрики СПбГЭУ, Ардышев М.В., руководитель Федеральной службы государственной статистики по Кировской области, Сараева Л.О., временно исполняющий обязанности руководителя Управления Федеральной службы государственной статистики по Тюменской области, Ханты-Мансийскому автономному округу-Югре и Ямало-Ненецкому автономному округу, Солдатова С.В., учитель математики МАОУ СОШ №88 г. Тюмени, Толстик Н.В., профессор кафедры статистики и эконометрики Ростовского государственного экономического университета. читать полностью 

            АРХИВ СОБЫТИЙ     

Дорогие коллеги!

Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация статистиков» (РАС) создана 2 апреля 2014 г. на Учредительном съезде РАС в Москве.
РАС была зарегистрирована Министерством юстиции Российской Федерации 8 августа 2014 г., (учетный номер 0012011804). Сведения о государственной регистрации общественного объединения внесены в Единый государственный реестр юридических лиц 13 августа 2014 г. за основным государственным регистрационным номером 1147799012954.

О РАС

РАС является основанным на членстве добровольным, самоуправляемым, общественным объединением статистиков, иных граждан, юридических лиц – общественных объединений для защиты общих интересов и достижения уставных целей.

Целями РАС являются:

— содействие развитию статистической науки и практики;

— содействие подготовке и повышению квалификации статистических кадров;

— постановка перед органами исполнительной и законодательной власти вопросов, связанных с проблемами статистики, путей и методов решения этих проблем;

—  содействие международному сотрудничеству в области статистики, развитию связей со статистической общественностью зарубежных стран, интеграции российских статистиков в мировое научное и профессиональное сообщество.

СОДЕЙСТВИЕ РАЗВИТИЮ СТАТИСТИЧЕСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ

Нашими партнерами по организации содействия развитию статистической науки и практики являются Федеральная служб государственной статистики, Межгосударственный статистический комитет СНГ, другие государственные и международные организации, занятые развитием статистической деятельности, а также научные и образовательные учреждения, общественные объединения, средства массовой информации и корпорации. РАС не стремится подменить своей деятельностью работу государственных статистических органов или научно-образовательных учреждений. РАС видит свою роль по развитию отечественной статистики в поддержке творческой инициативы российских и зарубежных статистиков, новаторских статистических проектов, популяризации и повышении статуса статистической деятельности, профессионального взаимопонимания и взаимодействия статистиков. РАС ставит перед собой задачу ежегодно проводить российские статистические конгрессы в разных регионах России. Российские статистические конгрессы должны стать площадкой для профессионального общения статистиков, работающих в различных областях науки и практики и будут способствовать практическому воплощению в жизнь нашего девиза – Статистика для общества.   

СОДЕЙСТВИЕ РАЗВИТИЮ СТАТИСТИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

РАС подчеркивает особую важность разработки и внедрения современного образовательного стандарта по статистике, повышения качества учебных программ, учебников и других методологических документов. В более широком плане, РАС стремится играть самую активную роль в повышении статистической грамотности российского общества.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ОРГАНАМИ ВЛАСТИ ПО ВОПРОСАМ РАЗВИТИЯ СТАТИСТИКИ

РАС видит свою ближайшую задачу в подготовке профессионального стандарта «Статистик», соответствующего современным мировым тенденциям и международным стандартам. Помимо этого, РАС в порядке, установленном российским законодательством, будет участвовать в подготовке и общественном обсуждении законодательных и нормативных документов, связанных со статистической деятельностью и статистических классификаций. РАС будет принимать участие в работе соответствующих экспертных групп и органов, выражать свое мнение через средства массовой информации.   

РАСШИРЕНИЕ МЕЖДУНАРОДНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА В ОБЛАСТИ СТАТИСТИКИ

РАС видит свою важнейшую задачу в укреплении сотрудничества со статистиками и с профессиональными сообществами стран СНГ, Таможенного Союза и Единого экономического пространства. РАС стремится также развивать плодотворное сотрудничество с профессиональными статистическими сообществами других стран, а также с международными профессиональными организациями, прежде всего – Международным статистическим институтом (ISI). РАС выражает благодарность в поддержке, оказанной РАС Международным статистическим институтом, статистическими ассоциациями США, Японии, Великобритании, Польши, общественной организацией Open Data Watch при подготовке и проведении ее Учредительного съезда.    

Мера ассоциации | статистика

Мера связи , в статистике, любой из различных факторов или коэффициентов, используемых для количественной оценки взаимосвязи между двумя или более переменными. Измерения ассоциации используются в различных областях исследований, но особенно распространены в областях эпидемиологии и психологии, где они часто используются для количественной оценки взаимосвязи между воздействием и болезнями или поведением.

Мера ассоциации может быть определена с помощью любого из нескольких различных анализов, включая корреляционный анализ и регрессионный анализ.(Хотя термины корреляция и ассоциация часто используются как синонимы, корреляция в более строгом смысле относится к линейной корреляции, а ассоциация относится к любой взаимосвязи между переменными.) Метод, используемый для определения силы ассоциации. зависит от характеристик данных для каждой переменной. Данные могут быть измерены по шкале интервалов / отношений, порядковой шкале / шкале рангов или номинальной / категориальной шкале. Эти три характеристики можно рассматривать как непрерывные, целочисленные и качественные категории соответственно.

Методы анализа

Коэффициент корреляции Пирсона

Типичным примером количественной оценки связи между двумя переменными, измеряемыми по шкале интервалов / соотношений, является анализ взаимосвязи между ростом и весом человека. Каждая из этих двух характеристических переменных измеряется в непрерывном масштабе. Подходящей мерой связи для этой ситуации является коэффициент корреляции Пирсона, r (rho), который измеряет силу линейной связи между двумя переменными по непрерывной шкале.Коэффициент r принимает значения от -1 до +1. Значения -1 или +1 указывают на идеальную линейную связь между двумя переменными, тогда как значение 0 указывает на отсутствие линейной зависимости. (Отрицательные значения просто указывают направление ассоциации, в результате чего по мере увеличения одной переменной другая уменьшается.) Коэффициенты корреляции, которые отличаются от 0, но не равны -1 или +1, указывают на линейную взаимосвязь, хотя и не на идеальную линейную взаимосвязь. На практике ρ (коэффициент корреляции населения) оценивается как r , что является коэффициентом корреляции, полученным из данных выборки.

Хотя коэффициент корреляции Пирсона является мерой силы ассоциации (в частности, линейной взаимосвязи), он не является мерой значимости ассоциации. Значимость ассоциации — это отдельный анализ коэффициента корреляции выборки, r , с использованием теста t для измерения разницы между наблюдаемым r и ожидаемым r при нулевой гипотезе.

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman rho) разработан для измерения силы монотонной (в постоянном направлении) связи между двумя переменными, измеренными по порядковой или ранжированной шкале. Данные, полученные в результате ранжирования, и данные, собранные по шкале, которая по своей природе не является интервальной (например, данные, полученные в результате применения шкалы Лайкерта), подлежат корреляционному анализу Спирмена. Кроме того, любые интервальные данные могут быть преобразованы в ранги и проанализированы с помощью Spearman rho, хотя это приводит к потере информации.Тем не менее, этот подход можно использовать, например, если одна интересующая переменная измеряется по интервальной шкале, а другая — по порядковой шкале. Подобно коэффициенту корреляции Пирсона, Ро Спирмена можно проверить на его значимость. Аналогичным показателем силы ассоциации является тау Кендалла, который также может применяться для измерения силы монотонной ассоциации между двумя переменными, измеренными по порядковой или ранговой шкале.

В качестве примера подходящего случая Спирмена ро рассмотрим случай, когда существует семь существенных угроз здоровью сообщества.Должностные лица здравоохранения хотят определить иерархию угроз, чтобы наиболее эффективно использовать свои ресурсы. Они просят двух надежных эпидемиологов оценить семь угроз от 1 до 7, где 1 — самая серьезная угроза. Ро Спирмена или тау Кендалла можно рассчитать для измерения степени связи между рейтингами эпидемиологов, тем самым указывая на коллективную силу потенциального плана действий. Если существует значимая связь между двумя наборами рангов, должностные лица здравоохранения могут чувствовать себя более уверенными в своей стратегии, чем если бы значимая связь не очевидна.

Тест хи-квадрат

Критерий хи-квадрат для ассоциации (случайности) — это стандартная мера для ассоциации между двумя категориальными переменными. В отличие от коэффициента корреляции Пирсона или Ро Спирмена, критерий хи-квадрат является мерой значимости ассоциации, а не ее силы.

Далее следует простой и общий пример. Если бы ученые изучали взаимосвязь между полом и политической партией, то они могли бы подсчитать людей из случайной выборки, принадлежащих к различным комбинациям: женщина-демократ, женщина-республиканец, мужчина-демократ и мужчина-республиканец.Затем ученые могли выполнить тест хи-квадрат, чтобы определить, было ли значительное непропорциональное членство среди этих групп, указывающее на связь между полом и политической партией.

Относительный риск и отношение шансов

В частности, в эпидемиологии используется несколько других мер связи между категориальными переменными, включая относительный риск и отношение шансов. Относительный риск соответствующим образом применяется к категориальным данным, полученным в результате эпидемиологического когортного исследования.Он измеряет силу ассоциации, рассматривая частоту события в идентифицируемой группе (числитель) и сравнивая ее с частотой в базовой группе (знаменатель). Относительный риск, равный 1, указывает на отсутствие связи, тогда как относительный риск, отличный от 1, указывает на связь.

В качестве примера предположим, что у 10 из 1000 человек, подвергшихся воздействию фактора X, развился рак печени, в то время как только у 2 из 1000 человек, никогда не подвергавшихся воздействию X, развился рак печени. В этом случае относительный риск будет (10/1000) / (2/1000) = 5.Таким образом, сила связи равна 5, или, если интерпретировать иначе, вероятность развития рака печени у людей, подвергшихся воздействию X, в пять раз выше, чем у людей, не подвергавшихся воздействию X. Если относительный риск был меньше 1 (возможно, 0,2, например ), то сила связи была бы столь же очевидной, но с другим объяснением: воздействие X снижает вероятность рака печени в пять раз, указывая на то, что X обладает защитным эффектом. Категориальные переменные — это воздействие X (да или нет) и исход рака печени (да или нет).Однако этот расчет относительного риска не проверяет статистическую значимость. На важные вопросы можно ответить, рассчитав 95% доверительный интервал. Если доверительный интервал не включает 1, связь считается значимой.

Аналогичным образом, отношение шансов является подходящей мерой силы ассоциации для категориальных данных, полученных в результате исследования случай-контроль. Отношение шансов часто интерпретируется так же, как относительный риск при измерении силы связи, хотя это несколько спорно, когда изучаемый фактор риска является общим.

Уровень ангиотензин-превращающего фермента 2 снижается при болезни Альцгеймера в связи с увеличением патологии амилоида-β и тау | Исследования и терапия болезни Альцгеймера

Анализ геномного распределения SARS-CoV-2 выявил доминирующий тип штамма с сильными аллельными ассоциациями

Вирус коронавируса 2 (SARS-CoV-2) тяжелого острого респираторного синдрома вызвал наиболее значительную пандемию (COVID-19) в России. недавняя история.В течение 7 месяцев после своего появления в декабре 2019 года вирус распространился в более чем 210 стран и вызвал около 500000 смертей и 10 миллионов зарегистрированных случаев по состоянию на 30 июня 2020 года. Этот вирус представляет собой РНК-вирус с положительной цепью и геномной длина около 30 000 (29 903 нуклеотида в эталонном геноме). Мутации возникают постоянно; некоторые из них растворились, а другие сохранились. Некоторые однонуклеотидные вариации (SNV), возникающие в результате мутаций, могут повысить приспособленность вируса к окружающей среде, одновременно повышая эффективность передачи и изменяя клинические результаты.За исключением 5′-лидерной и 3′-концевой последовательностей, геном содержит 11 кодирующих областей для кодирования гликопротеина шипа (S), белка оболочки (E), трансмембранного гликопротеина (M), белка нуклеокапсида (N) и нескольких открытых рамок считывания (ORF). ) (ORF1ab, ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8 и ORF10) с различной длиной и биологическим значением. ORF1ab состоит из ORF1a, разделенного на гены неструктурных белков от nsp1 до nsp11 и ORF1b, разделенного на nsp12 до nsp16. ORF1a перекрывается с ORF1b в nsp11 и nsp12, последний из которых кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), которая является мишенью Рамдесивира, потенциального противовирусного препарата для COVID-19.

В этом исследовании мы сначала проанализировали данные геномной последовательности 1932 штаммов SARS-CoV-2 из Глобальной инициативы по обмену данными о птичьем гриппе (GISAID), Национального центра биотехнологической информации (NCBI) GenBank и Китайского национального центра биоинформации ( CNCB) (дата загрузки: 31 марта 2020 г.). Мы выполнили как статистическую кластеризацию, так и анализ филогенетического дерева на основе полных геномов, чтобы обнаружить типы штаммов и идентифицировать сигнатурные SNV в каждом типе независимо от построения дендрограммы.Впоследствии мы проанализировали 6228 геномов SARS-CoV-2 (дата загрузки: 19 апреля 2020 г.) и 38 248 геномов SARS-CoV-2 (дата загрузки: 8 июня 2020 г.), чтобы проверить типы штаммов и сигнатуры SNV, определенные первоначальным анализом. ( n = 1,932). Используя 6 228 геномов, мы охарактеризовали геномные, географические и временные паттерны; предполагаемая аллельная ассоциация; и построил историю появления SNV с ключевыми сигнатурами.

Результаты

Построение древовидной дендрограммы и идентификация SNV подписей.

Чтобы определить особенности геномной изменчивости, мы первоначально проанализировали данные полногеномной последовательности 1932 штаммов SARS-CoV-2 (доступны по состоянию на 31 марта 2020 г.) с использованием четырех филогенетических дендрограмм, включая невзвешенный метод парных групп со средним арифметическим (UPGMA ) (1), объединение соседей (NJ) (2), максимальное правдоподобие (ML) (3) и максимальная экономия (MP) (4), а также одно иерархическое дерево кластеризации (5) ( SI Приложение , рис. S1 ). Дендрограммы UPGMA и NJ были построены с использованием 2-параметрической (6) матрицы расстояний Кимуры.Дендрограммы ML и MP не являются филогенетическими деревьями на основе расстояний. Нефилогенетическое иерархическое дерево кластеризации полного сцепления (5) было построено с использованием простой матрицы сопоставления сходства, рассчитанной из 2139 сайтов вариаций путем сравнения со штаммом Wuhan-Hu-1, выделенным в Китае (7), в качестве эталонного генома.

Пять дендрограмм определяют похожие типы вирусных штаммов ( SI Приложение , рис. S1). Сначала мы определили шесть типов вирусов (типы от I до VI) на основе дендрограммы UPGMA с помощью структуры вариаций в отсортированной матричной карте вариаций для 1932 штаммов вирусов ( SI, приложение , рис.S2). Типизация была дополнительно уточнена на основе паттернов ветвления MP-дендрограммы ( SI, приложение , рис. S3).

Интересно, что мы обнаружили 14 сигнатурных SNV в шести вирусных типах, которые не зависели от построения дендрограммы (рис. 1 и SI, приложение , таблица S1) и выбранного эталонного штамма. Поскольку SNV C241T в 5′-нетранслируемой области (UTR) имеет неопределенное значение, а свойства ассоциации могут быть представлены тремя другими прочно связанными сигнатурными SNV (рис.1 A ), остановимся на трех других. Каждый тип определялся по крайней мере двумя из оставшихся 13 SNV сигнатур, за исключением типа I, который несет ноль или одну из 13 SNV сигнатур. Результаты шести типов штаммов и лежащих в их основе сигнатурных SNV были подтверждены в последующем анализе 6228 геномов, загруженных 19 апреля 2020 г. (рис. 1 A ) и 38 248 штаммов, загруженных 8 июня 2020 г. Более 98,65 % (= 6 144/6 228) и 98,58% (= 37 704/38 248) штаммов можно разделить на шесть типов ( SI Приложение , Таблица S2) в каждом из этих больших наборов данных, соответственно.Поэтому мы предлагаем классифицировать вирусные штаммы на основе сигнатурных SNV без ссылки на филогенетические деревья или деревья кластеризации.

Карта вариационной матрицы и тип штамма вируса. ( A ) Классифицировано шесть типов с картой матрицы вариаций для 6228 проверенных вирусных штаммов SARS-CoV-2. ( i ) Цветная полоса для шести классифицированных типов для 6228 проверенных штаммов. ( ii ) Карта вариационной матрицы для 6228 штаммов с 5643 участками вариации. Штаммы сортируются по классифицированным типам штаммов в порядке V-III-I-IV-II-VI-Others из дендрограммы MP для 1932 штаммов.Нуклеотиды перечислены по относительному положению в геноме с цветными полосами, указывающими соответствующие области генома вверху. Все 5643 нуклеотида имеют по крайней мере одну вариацию среди 6228 штаммов. Варианты подписи для каждого типа (и подтипы для типа VI) помечены соответствующими цветами типа. ( iii ) Вспомогательная информация для каждого штамма вируса с указанием месяца сбора данных, континента, страны, двух типов штамма (L, S), определенных Tang et al. (9). ( B ) Аннотация сигнатуры и подтипа SNV.( Top ) Сигнатурная матрица на уровне нуклеиновой кислоты. ( Нижний ) Сигнатурная матрица на уровне аминокислот. США, Соединенные Штаты Америки; ESP, Испания; DEU, Германия; CHN, Китай; TWN, Тайвань; KOR, Корея; JPN, Япония; GBR, Great British; FRA, Франция; ITA, Италия; AUS, Австралия; SGP, Сингапур; НЛД, Нидерланды; ISL, Исландия; PRT, Португалия.

На основе идентифицированных SNV сигнатур мы разработали два эффективных алгоритма для типирования штаммов без необходимости трудоемкого выравнивания множественных секвенирований.Один применяет парное выравнивание последовательностей (8), а другой использует подход интеллектуального анализа текста. Используя набор данных n = 6228, мы обнаружили, что подход попарного выравнивания последовательностей показал 60-кратное увеличение вычислительной эффективности по сравнению с типированием штамма, основанным на множественном выравнивании секвенирования, а подход интеллектуального анализа текста показал улучшение в 150000 раз ( SI Приложение , Таблица S2). С точки зрения точности, по сравнению с результатом, основанным на выравнивании множественных секвенирований, подход попарного выравнивания последовательностей имеет точность 100%, а подход интеллектуального анализа текста имеет точность> 99.6%. Затем эти методы были применены к еще большему набору геномных данных из 38 248 штаммов, загруженному 8 июня 2020 г. Более 98,58% (= 37 704/38 248) штаммов можно разделить на шесть типов ( SI, приложение , таблица S2). Эти результаты показывают, что предложенные шесть типов и 14 сигнатурных SNV являются надежными.

Геномная конституция, географическое распространение и временная прогрессия шести типов штаммов.

На основании анализа 38248 штаммов доля штаммов SARS-CoV-2 в шести типах является динамической и изменяется во времени и географических регионах (рис.2). Первые зарегистрированные даты и страны шести типов показаны на рис. 3 A . Обратите внимание, что реальная дата появления вариаций может быть раньше из-за левой цензуры новых событий SNV. Даты сбора образцов типа I и типа II были наиболее близки к первому появлению COVID-19 в декабре 2019 года. Типы I и II впервые наблюдались в Китае 26 и 30 декабря 2019 года соответственно. Эти два типа были доминирующими группами до середины февраля 2020 года, но стали группами меньшинств после марта 2020 года, когда тип VI занял свое место (рис.2 А ). Первые два штамма, которые наблюдались за пределами Китая (в Австралии 3 января 2020 г. и Таиланде 5 января 2020 г.), относятся к типу I, что свидетельствует о том, что международная передача COVID-19 началась еще с 3 января. , 2020. Типы III и IV были единственными двумя типами, первые наблюдения которых проводились за пределами Китая. Тип III впервые был обнаружен в Великобритании 26 февраля 2020 года, а тип IV впервые наблюдался в Соединенных Штатах 20 февраля 2020 года.Тип V впервые был обнаружен в Китае 18 января 2020 г. и представляет собой небольшую популяцию. Тип VI был впервые обнаружен в Китае 24 января 2020 г., передан на другие континенты и увеличился после 20 февраля 2020 г. (рис. 2 A ). Впоследствии тип VI наблюдали в Европе (Италия) 20 февраля, в Океании (Австралия) 22 февраля, в Северной и Южной Америке (Бразилия) 25 февраля и в Африке (Нигерия) 27 февраля. Тип VI стал доминирующей группой. в мире с марта 2020 года (рис.2 А ). Мы также проанализировали распределение типов штаммов в трех странах, представивших наибольшее количество выборок: Великобритании ( n = 18 024) (рис.2 B ), США ( n = 6 974) (рис. C ) и Нидерланды ( n = 1436) (рис.2 D ). Также представлены результаты других стран, которые внесли значительный вклад в выборку ( SI Приложение , рис. S4). Тенденция к росту VI типа наблюдалась в большинстве стран.За некоторыми исключениями, такими как Исландия и Австрия, после марта 2020 г. размер выборки будет ограничен.

Временные распределения шести типов. ( A ) Земной шар; ( B ) Великобритания; ( C ) США; ( D ) Нидерланды. На каждом графике пропорции от типа I до типа VI отображаются с помощью шести кривых разных цветов. На левой вертикальной оси показана пропорция подвижного окна, рассчитанная путем деления количества штаммов, принадлежащих к определенному типу, на общее количество штаммов для образцов в пределах четырех дат определенной даты с каждой стороны.На правой вертикальной оси указано количество штаммов (т. Е. Размер образца). Размер выборки отображается на фоне гистограммы.

Подписные SNV. ( A ) История появления 13 сигнатурных SNV в кодирующих белки областях и шести типов. Для каждого типа штамма показаны SNV сигнатуры, время первого наблюдения, страна и название штамма. ( B ) Геномный профиль среднего количества вариаций на образец по вирусному геному. На каждом сайте левая вертикальная ось показывает общее количество вариаций на сайте.Правая вертикальная ось показывает частоту вариаций, то есть среднее количество вариаций на образец (то есть количество вариаций, которые произошли на участке во всех вирусных штаммах, деленное на количество штаммов). Вариации в разных участках генов отображаются разным цветом. Красный треугольник указывает начальный сайт -1 сигнала рибосомного сдвига рамки в ORF1ab. Два конца (5′-лидерная и 3′-концевая последовательности) не показаны. Парная аллельная ассоциация (R ² ) показана только для пар SNV сигнатуры и подтипа со значением R ² > 0.95, и тот же тип линии используется для обозначения пары SNV с сильной аллельной ассоциацией.

По сравнению с эталонным геномом, Wuhan-Hu-1 (7), среднее количество вариаций на образец для типов с I по VI составило 3,99, 6,95, 7,02, 7,12, 7,17 и 7,04, соответственно, среди 6228 SARS-CoV- Исследовано 2 штамма. Среди стран, у которых в этом наборе данных зарегистрировано не менее 30 случаев, в тройку лидеров с наибольшим средним количеством вариаций на выборку были Испания (7,60), Австралия (7,55) и Великобритания (7.43). Три страны с самым низким средним числом вариаций расположены в Азии: Япония (3,27), Китай (3,58) и Сингапур (3,90). Это явление частично отражает раннее появление COVID-19 в Азии.

Подпись SNV.

Шесть основных типов штаммов SARS-CoV-2, идентифицированных на дендрограмме кластеризации, могут быть охарактеризованы 13 сигнатурными SNV в областях, кодирующих белок, и одним SNV в 5′-UTR (рис. 1). Их геномное расположение в областях, кодирующих белок, и частоты вариаций показаны на рис.3 В . Сигнатурные SNV для конкретного типа штамма, впервые собранные в том же штамме, демонстрировали сильную аллельную ассоциацию (фиг. 3 B ). Например, в SNV сигнатуры типа II C8782T и T28144C, которые также использовались для определения S- и L-типа SARS-CoV-2 (9), эти два SNV (то есть S-тип) впервые совместно появились в штамме MT291826 30 декабря. 2019, а коэффициент аллельной ассоциации равен R ² = 0,987. Эталонный штамм [Wuhan-Hu-1 (7)], использованный в этом исследовании, относится к типу L, тогда как тип S демонстрирует обе новые вариации.Высокая аллельная ассоциация подразумевает, что новые вариации одного и того же гаплотипа котранслировались во время инфекции. Другие случаи, впервые обнаруженные в ту же дату, включали типы IV, V и VI. Два SNV сигнатуры типа IV, C17747T и A17858G, впервые совместно появились в штамме EPI_ISL_413456 в США 20 февраля 2020 г., а коэффициент аллельной ассоциации составляет R ² (C17747T, A17858G) = 0,973. Два SNV сигнатуры типа V, G1397A и T28688C, впервые совместно появились в штамме EPI_ISL_412981 из Китая 18 января 2020 г., а коэффициент аллельной ассоциации равен R ² = 0.962. SNV сигнатуры типа VI C3037T, C14408T и A23403G (сокращенно CCA для эталонного генома и TTG для типа VI) впервые совместно появились в штамме EPI_ISL_422425 из Китая 24 января 2020 г., а попарный коэффициент аллельной ассоциации составляет R ² (C3037T, C14408T) = 0,977, R ² (C3037T, A23403G) = 0,992 и R ² (C14408T, A23403G) = 0,977. Существует еще один SNV типа VI (C241T в 5 ‘UTR), который находится в сильной аллельной ассоциации с тремя сигнатурными SNV (10).Поскольку этот SNV находится в UTR, роль которого до сих пор неясна, мы сосредотачиваем наше внимание на трех других SNV. Временные профили аллельной ассоциации R ² показали, что аллельная ассоциация между SNV сигнатуры типа VI ослабляется, а затем восстанавливается до сильной аллельной ассоциации ( SI Приложение , рис. S5; значения R ² , основанные на ежедневных данных [красный пунктирная кривая] и совокупные данные [черная пунктирная кривая]). Это показало, что в дополнение к эталонному гаплотипу CCA и текущему доминантному гаплотипу TTG в истории развития штаммов SARS-CoV-2 появилось несколько дополнительных гаплотипов, но не сохранились.

Обратите внимание, что сигнатурные SNV типов II, V и VI были впервые собраны в одном и том же штамме одной и той же линии 30 декабря 2019 г., 18 января 2020 г. и 24 января 2020 г. соответственно, и они показали сильный аллель. ассоциации внутри каждого типа. Напротив, SNV сигнатуры типа III G11083T, C14805T и G26144T сначала встречались последовательно в разных штаммах в разные даты (рис. 3 A ), и они демонстрировали относительно низкие попарные аллельные ассоциации — R ² (G11083T, C14805T) = 0.469, R ² (G11083T, G26144T) = 0,553 и R ² (C14805T, G26144T) = 0,723. Эти примеры показывают, что аллельные ассоциации могут отражать одновременное или последовательное возникновение вариаций сигнатур и улучшить понимание возникновения типов штаммов.

Кроме того, сигнатуры SNV с высокой аллельной ассоциацией обычно расположены в отдаленных регионах, за исключением сигнатурных SNV типа IV C17747T и A17858G и SNV sub-VI (см. Следующий раздел и рис.3 B ) G28881A, G28882A и G28883C. Это явление отличается от видов с исторической рекомбинацией, таких как Homo sapiens . В популяциях Homo sapiens межмаркерная аллельная ассоциация (также называемая «неравновесным сцеплением») обычно наблюдается в соседних регионах и отражает локальную близость и низкую фракцию рекомбинации между соседними маркерами в геномной области. Мы понимаем, что GISAID также идентифицировал набор сигнатурных SNV, которые частично совпадают с теми, которые мы идентифицировали ранее (10) и сообщили здесь.

Преобладание и сохранение подписных SNV типа VI.

По состоянию на 2 июня 2020 г. тип VI стал доминирующим в большинстве стран (рис. 2 и SI, приложение , рис. S4). Поэтому мы сосредоточились на возникновении и развитии этого типа и обнаружили следующие особенности. Во-первых, более крупный набор данных из 6228 штаммов показал, что три сигнатурных SNV типа VI возникли одновременно, 24 января 2020 г. ( SI Приложение , рис. S6), с другим SNV C23575T (S-белок, C671C) в том же штамме. EPI_ISL_422425 в Китае (рис.4 А ). Однако SNV сигнатуры TTG сохранились, но C23575T сразу же был утерян в образцах. Этот дополнительный SNV C23575T снова появлялся в различных штаммах, время от времени в более поздних образцах (рис. 4 A ), что свидетельствует о возможности ошибки секвенирования. Примечательно, что штаммы, у которых отсутствует одна или две сигнатуры SNV типа VI, также наблюдались при кластерной инфекции [например, в Германии (11)], идентифицированы с помощью различных технологий секвенирования, включая Illumina, Oxford Nanopore, Ion Torrent, Sanger и PacBio, и не имели значимых предвзятость среди технологий секвенирования.Эти доказательства еще раз подтверждают, что открытие не было артефактом секвенирования. После появления SNV подписи TTG были случаи, когда один или два SNV среди подписи TTG были потеряны ( SI Приложение , рис. S6). Однако и эти случаи не сохранились ( SI Приложение , рис. S7). В наборе данных из 6228 штаммов 3745 штаммов типа VI несут SNV сигнатуры TTG; только 2, 25 и 3 штамма несут два варианта (3037T, 14408T), (3037T, 23403G) и (14408T, 23403G) соответственно; только 4, 5 и 5 штаммов несут одну из трех сигнатурных SNV.Эти результаты свидетельствуют о гораздо более сильном приросте приспособляемости штаммов, которые одновременно несут три сигнатуры SNV TTG. Кроме того, чтобы проверить статистическую значимость растущей популярности SNV подписи TTG во времени, даты сбора образцов были случайным образом переставлены 10 000 раз. Результаты показали, что растущая частота гаплотипов SNV подписи TTG была значимой для глобальных данных ( P <1,00 × 10 ^-4 ) и данных во многих странах, таких как США ( P <1.00 × 10 ⁻⁴ ), Великобритании ( P <1,00 × 10 ⁻⁴ ), Австралии ( P = 3,00 × 10 ⁻⁴ ) и Франции ( P <1,00 × 10 ⁻⁴ ).

Преобладание и постоянство SNV сигнатуры VI типа. ( A ) Временная доля новых вариаций, впервые собранных в штамме EPI_ISL_422425 из Китая 24 января 2020 года. Среднее количество вариаций на образец для C3037T (F924F), C14408T (P4715L), A23403G (D614G) и C23575T (C671C) ), впервые обнаруженные в EPI_ISL_422425 в Китае, отображаются с 24 января 2020 г.SNV подписи TTG сохранились, но C23575T сразу же был утерян в образцах. ( B ) Количество прироста и убыли вариации у штаммов типа VI в США. На левой вертикальной оси показаны числа вариационного выигрыша и проигрыша. Мы выбрали один случайным образом из штаммов в первый день сбора образцов в США в качестве эталонного штамма. По сравнению с первым штаммом в Соединенных Штатах, в дополнение к SNV сигнатуры TTG, штаммы типа VI в Соединенных Штатах имели, самое большее, три дополнительных варианта.Синие кружки показывают количество штаммов, потерявших дополнительные вариации. Красные кружки указывают количество штаммов, у которых были вариации, отличные от эталонного штамма. Большой кружок представляет большее количество штаммов, которые потеряли / получили дополнительные вариации. Размер выборки отображается на фоне гистограммы. ( C ) Временная частота вариаций штаммов типа VI в США. Пропорция движущегося окна на дату сбора пробы была рассчитана путем деления количества вариаций (например,g., аллель G для A23403G) по количеству штаммов в пределах четырех ближайших дат сбора образцов с каждой стороны. Размер выборки отображается на фоне гистограммы. Обратите внимание, что вариации на этом рисунке были только что добавленными вариациями по сравнению с эталонным штаммом из США (красные кружки в B ).

Во-вторых, мы использовали исходный штамм типа VI в каждой стране в качестве эталона, который обычно имеет больше SNV, чем SNV сигнатуры TTG, и исследовали потерю и усиление дополнительных SNV у штаммов типа VI в разных странах.Интересно, что несигнатурные SNV в исходном штамме типа VI в каждой стране быстро терялись. Например, в Соединенных Штатах у исходных штаммов типа VI было три SNV в дополнение к сигнатурным SNV, но эти дополнительные SNV быстро терялись в течение дат сбора образцов (синие кружки на рис. 4 B ). Кроме того, до 52 дополнительных SNV возникли у штаммов типа VI в Соединенных Штатах (красные кружки на рис.4 B ), но большинство из них исчезло, за исключением пяти SNV подтипа (рис.4 С ). Аналогичные результаты были также получены во многих других странах ( SI Приложение , рис. S8). Результаты демонстрируют устойчивость трех SNV TTG сигнатуры VI типа.

В-третьих, подтипы в доминантном штамме (тип VI) были видны на дендрограмме кластеризации и сигнатурных SNV (рис. 1). В дополнение к трем SNV сигнатуры VI типа, пять дополнительных SNV подтипа с частотами вариации> 0,1 включали C1059T (nsp2, T265I), G25563T (ORF3a, Q57H), G28881A (N, R203K), G28882A (N, R203K) и G28883C (N, G204R) (рис.1 и SI Приложение , Таблица S1). Мы наблюдали временную траекторию среднего количества вариаций для этих SNV sub-VI ( SI Приложение , рис. S9). Есть две подгруппы VI: VIa и VIb. В дополнение к трем SNV сигнатуры VI типа, VIa несет сигнатуру SNV C1059T и G25563T и впервые была обнаружена во Франции (EPI_ISL_418218) 21 февраля 2020 г., а коэффициент аллельной ассоциации R ² = 0,735. VIb несет в себе сигнатуры SNV G28881A, G28882A и G28883C в сильной аллельной ассоциации и впервые был обнаружен в Германии (EPI_ISL_412912) в тот же день, 25 февраля 2020 г., а коэффициент попарной аллельной ассоциации составляет R ² (G28881A, G28882A). = 0.997, R ² (G28881A, G28883C) = 0,997 и R ² (G28882A, G28883C) = 1. Доля SNV сигнатуры VIb G28881A, G28882A и G28883C в типе VI (38,56%) превысила пропорцию SNV с сигнатурой VIa C1059T и G25563T (34,20%). Штаммы, несущие SNV sub-VI, могут в будущем эволюционировать в новые основные типы.

В глобальном масштабе тип VI является наиболее частым штаммом среди геномов, о которых ежедневно сообщается с начала марта 2020 года (рис. 2 A ). В совокупности SNV подписи TTG для типа VI имели частоту гаплотипов 59.97% среди всех зарегистрированных геномов в наборе данных n = 6,228. Частота значительно превышала частоту у штаммов без каких-либо из 13 сигнатурных SNV (9,23%) в областях, кодирующих белок. Важно отметить, что частота гаплотипа TTG для типа VI увеличилась и стала самой высокой в ​​большинстве стран, сообщающих о последовательностях генома ( SI Приложение , рис. S10), что свидетельствует о значительном улучшении приспособляемости в местных условиях. Это явление трудно объяснить просто случайным дрейфом или эффектом основателя из-за международных поездок с последующей изоляцией.

Среди SNV сигнатуры TTG C14408T (nsp12, P4715L) расположен в гене RdRp, который играет роль в репликации, а A23403G (S-белок, D614G) влияет на S-белок, который играет роль в связывании рецептора, слиянии мембран, и проникновение вируса. Интересно, что C3730T (nsp3, F924F) является синонимичной мутацией в nsp3. Если C3730T способствует приросту физической формы, он должен быть на уровне РНК. SNV (C241T) в 5 ‘UTR в типе VI также находится в сильной аллельной ассоциации с тремя сигнатурными SNV (10).Поскольку 5′-область лидерной последовательности включает множество вариаций, мы исключили этот и 3’-конец из классификации. Тем не менее значение C241T SNV заслуживает дальнейшего изучения.

Мы исследовали селективное давление в RdRp (от нуклеотидного сайта 13 468 до 16 236) и S (от сайта 21 563 до 25 384). Для RdRp из шести типов только тип VI показал положительное значение несинонимичных замен на несинонимичный сайт минус синонимичные замены на синонимичный сайт (dN — dS) (dN — dS = 0.000308, dN / dS = 2,798, P = 3,38 × 10 ⁻²²⁵ ). Для S из шести типов только тип VI показал положительное значение dN — dS (dN — dS = 0,000261, dN / dS = 3,375, P = 1,68 × 10 ⁻³⁰³ ). Сильная значимость была также подтверждена тестами на перестановки со 100000 перестановок ( P <0,00001). Среди шести типов только тип VI может быть заявлен как тип штамма со значительным положительным отбором в областях белков RdRp и S после корректировки для множественного тестирования.С приведенными выше результатами чистый эффект основателя из-за международных путешествий и блокировки стран не может легко объяснить доминирование и сохранение типа VI и возрастающую частоту гаплотипов TTG.

Обсуждение

В этом исследовании мы сначала проанализировали 1932 зарегистрированных генома SARS-CoV-2 с использованием четырех филогенетических дендрограмм и одного иерархического дерева кластеризации. Эти анализы выявили шесть основных типов штаммов SARS-CoV-2, которые можно охарактеризовать 14 сигнатурными SNV. Эта классификация впоследствии была подтверждена с использованием более крупных наборов данных из 6228 (дата загрузки: 19 апреля 2020 г.) и 38 248 (дата загрузки: 8 июня 2020 г.).Сигнатурные SNV могут классифицировать более 98% штаммов с полными геномами в наборе данных из 38 248. 14 сигнатурных SNV в основном встречались в ORF1ab, с заметными исключениями в S, N, ORF3a и ORF8. Этот результат предполагает важность этих SNV для вирусной пригодности и, возможно, клинической значимости. В частности, тип VI, характеризующийся триплетом (TTG) сигнатурных SNV, был доминирующим типом штамма (43,7% в наборе данных n = 1 932, 60,1% в n = 6 228 и 72.5% в n = 38 248), и частота продолжает расти.

Недавние исследования показали, что D614G в белке S, вызванный одним из сигнатурных SNV (A23403G) в типе VI, может повышать инфекционность SARS-CoV-2 (12, 13). Однако в этом исследовании мы обнаружили, что штаммы, несущие один SNV (A23403G), но не два других сигнатурных SNV (C3037T и C14408T), не сохранялись. Это показывает, что исследование, посвященное только D614G, может быть недостаточным и должно совместно рассматривать другие сигнатурные SNV типа VI, чтобы лучше понять распространенность COVID-19.Это также объясняет, что высокую пригодность SNV сигнатуры типа VI трудно объяснить генетическим путешествием автостопом с A23403G. Кроме того, сильная аллельная ассоциация между давно далекими вариациями C3037T (nsp3, F924F), C14408T (RdRp, P4715L), A23403G (S-белок, D614G) и C241T (5 ‘UTR) (10) предполагает возможное полезное взаимодействие либо среди белков, либо среди областей / видов РНК.

По сравнению с типами L и S, о которых сообщалось первоначально (9), и типами A, B, C, о которых сообщалось впоследствии (14), наша классификация шести типов обеспечивает основанную на вариации таксономию вирусных штаммов и объясняет гетерогенность штаммов в пределах каждый из типов L и S и типов A, B, C.Интересно, что пять из шести типов характеризуются несколькими сигнатурными SNV каждого типа. Эта концепция и метод классификации и характеристики вирусных штаммов могут быть применены к другим вирусам, представляющим интерес для общественного здравоохранения. По мере того, как в Интернете будет доступно больше данных о секвенировании полного генома SARS-CoV-2, мы будем лучше подготовлены для расшифровки и понимания геномного, географического и временного распределения вирусных вариаций. Однако при объяснении результатов следует тщательно учитывать репрезентативность и небольшой размер выборки в некоторые периоды времени представленных геномных данных.

Интересно, что многие сигнатурные SNV сначала возникли одновременно и сохраняются с коэффициентом аллельной ассоциации, близким к 1. Одновременное возникновение может возникать из-за сильных положительных взаимодействий на уровне белка или РНК, или SNV могут возникать последовательно, но появляться одновременно из-за недостаточной выборке. Постоянство сигнатурных SNV может означать улучшение приспособленности или просто эффект основателя. Однако представленные здесь многочисленные доказательства говорят в пользу положительного выбора.Тем не менее, биологическое значение каждой вариации и их взаимодействия остаются интересной темой для изучения.

Потенциальная вторая волна COVID-19 разрабатывается в Китае и других странах с 11 июня 2020 года. Она вызвала значительное внимание в отношении типа штамма и источника вируса. Мы загрузили данные полногеномных последовательностей двух штаммов SARS-CoV-2 (EPI_ISL_469255 и EPI_ISL_469254), собранные в Пекине 11 июня 2020 года. Наш эффективный алгоритм типирования штаммов быстро определил, что эти два штамма действительно относятся к типу VI, т.е. доминантный штамм, который следует учитывать при дальнейшем лечении и разработке вакцины.Кроме того, SNV подтипа VIb сигнатуры G28881A, G28882A и G28883C продемонстрировали сильную парную аллельную ассоциацию> 0,997 и тенденцию к увеличению доли штаммов типа VI (более 38,56%) в наборе данных n = 38 248. Значение этих результатов еще предстоит увидеть.

Материалы и методы

Мы загрузили данные о последовательности всего генома из базы данных GISAID (https://www.gisaid.org/), NCBI GenBank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank /) и CNCB (https: // bigd.big.ac.cn/ncov/release_genome) 31 марта 2020 года. После отбрасывания реплицированных последовательностей в трех базах данных и последовательностей с показателем низкого качества или без информации о качестве остались полные последовательности 1938 геномов SARS-CoV-2. , включая эталонный геном Wuhan-Hu-1 с 29 903 нуклеотидами. Множественное выравнивание последовательностей выполняли с использованием множественного сравнения последовательностей методом логарифмического ожидания (MUSCLE) (15). Мы использовали штамм Wuhan-Hu-1, первоначально выделенный в Китае (7), в качестве эталонного генома и определили нуклеотиды, отличные от эталона, как вариацию.Была построена матрица вариаций, состоящая из эталона (обозначенного как 0) и вариации (обозначенного как 1) в каждом из ~ 30 000 локусов для каждого из 1938 вирусных штаммов. Обобщенный график ассоциации (GAP) (16) использовался для визуализации моделей вариаций и выявления выбросов в вариациях и выборках. Наш сигнатурный анализ SNV был сосредоточен на кодирующих белках областях и исключил 5′-кэп и 3′-некодирующие области из-за значительного количества пробелов. Таким образом, сигнатурный анализ SNV сосредоточен на нуклеотидах с 266 по 29 674.Примечательно, что мы наблюдали два нуклеотида с незначительной частотой вариации относительно их соседних областей: 1) C241T (5 ‘UTR) с частотой вариации 45,5% (и этот нуклеотид имел высокую аллельную ассоциацию с C3037T [nsp3, F924F] , C14408T [nsp12, P4715L] и A23403G [S-белок, D614G]) и 2) G29742T (3 ‘UTR) или G29742A (3’ UTR) с частотой изменения 5,3%. Мы удалили четыре образца с большим удалением в ORF8 (образец EPI_ISL_417518 из Тайваня с EPI_ISL_414378, EPI_ISL_414379 и EPI_ISL_414380 из Сингапура), образец EPI_ISL_415435 из Великобритании с большим удалением в ORF1ab и образец EPI_ISL41375 из Китая (большой номер EPI_ISL_IS > 300 нуклеотидов).19 апреля 2020 года мы снова загрузили данные последовательности всего генома. Мы следовали той же процедуре контроля качества для очистки данных и получили 6 228 геномов SARS-CoV-2 для валидационного анализа и основного анализа. 8 июня 2020 года мы снова загрузили данные последовательности всего генома. Цель состояла в том, чтобы выполнить быстрое типирование штаммов без трудоемкого выравнивания множественного секвенирования всего генома и изучить долю определенных типов штаммов в мире и странах. Мы получили 38 248 геномов SARS-CoV-2 после удаления повторяющихся образцов, показанных в CNCB.В анализах, которые требовали только информации о типах штаммов и сигнатурных SNV, использовался набор данных из n = 38 248 без трудоемкого множественного выравнивания последовательностей; в противном случае использовали геномные данные n = 6 228 с множественным выравниванием последовательностей.

Среднее количество вариаций на выборку и / или на локус было рассчитано для стран и для точек времени сбора данных для изучения географического и временного распределения вариаций. Были проиллюстрированы частоты вариаций в областях генов, а коэффициент аллельной ассоциации (R ² ) между парами нуклеотидов был рассчитан с помощью PLINK (17).Аннотации сигнатурных SNV и подтипов SNV были собраны из CNCB. Частоту вариаций и частоту гаплотипов рассчитывали методом прямого подсчета. Анализ филогенетического дерева, включая UPGMA (1), NJ (2), ML (3) и MP (4), был выполнен с использованием анализа молекулярной эволюционной генетики на компьютерных платформах (MEGA X) (18). Для UPGMA и NJ была применена двухпараметрическая модель Кимуры для расчета генетической дистанции. Для MP алгоритм Subtree-Pruning-Regrafting (19) был применен для эвристики поиска топологии дерева.GAP (16) был применен, чтобы представить взаимосвязь между дендрограммой кластеризации и вариациями. DN и dS в области гена оценивали на основе модели Li-Wu-Luo (20) с использованием MEGA X (18). Тест t применяли для проверки того, было ли среднее статистическое значение dN — dS по нуклеотидам в интересующей области гена статистически значимым положительным или отрицательным с нуля. Тест перестановки, который произвольно переворачивал пару dN и dS в каждом штамме и пересчитывал среднее значение статистики dN — dS и статистику теста t на основе переставленных данных, был выполнен для 100000 повторений для расчета эмпирического значения P .Кроме того, была проведена коррекция Бонферрони с учетом множественных испытаний. Другие статистические графики были построены с использованием R-кодов нашей собственной разработки.

2. Классификация и диагностика диабета

Определение

В течение многих лет ГСД определяли как любую степень непереносимости глюкозы, которая была впервые выявлена ​​во время беременности (10), независимо от того, могло ли это состояние предшествовать беременности или сохраняться после нее. беременность. Это определение способствовало единой стратегии обнаружения и классификации GDM, но было ограничено неточностью.

Продолжающаяся эпидемия ожирения и диабета привела к увеличению числа случаев диабета 2 типа у женщин детородного возраста, что привело к увеличению числа беременных женщин с недиагностированным диабетом 2 типа (38). Из-за большого количества беременных женщин с недиагностированным диабетом 2 типа, целесообразно обследовать женщин с факторами риска для диабета 2 типа (, таблица 2.2, ) во время их первоначального дородового визита, используя стандартные диагностические критерии (, таблица 2.1, ). Женщины с диабетом в первом триместре будут классифицированы как страдающие диабетом 2 типа.ГСД — это диабет, диагностированный во втором или третьем триместре беременности, который не является явно явным диабетом.

Диагноз

GDM несет риск для матери и новорожденного. Не все неблагоприятные исходы имеют одинаковое клиническое значение. Исследование гипергликемии и неблагоприятных исходов беременности (HAPO) (39), крупномасштабное (~ 25000 беременных женщин) многонациональное когортное исследование, продемонстрировало, что риск неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного постоянно увеличивается в зависимости от гликемии матери в 24 года. –28 недель, даже в пределах, ранее считавшихся нормальными для беременности.Для большинства осложнений не было порога риска. Эти результаты привели к тщательному пересмотру диагностических критериев ГСД. Диагностика GDM (, таблица 2.5, ) может быть выполнена с помощью любой из двух стратегий:

1. «Одношаговый» 75-граммовый OGTT или

2. «Двухэтапный» подход с 50-граммовым экраном (без голодания). с последующим приемом 100 г OGTT для тех, кто получил положительный результат

Скрининг и диагностика GDM

Различные диагностические критерии будут определять разные степени материнской гипергликемии и риска для матери / плода, что приводит некоторых экспертов к спорам и несогласию об оптимальных стратегиях диагностики ГСД.

One-Step Strategy

В Стандартах медицинской помощи 2011 г. (40) ADA впервые рекомендовала всем беременным женщинам, у которых ранее не было выявлено диабета, пройти OGTT 75 г на 24–28 неделях гестации, исходя из по рекомендации Международной ассоциации исследовательских групп по диабету и беременности (IADPSG) (41). IADPSG определила диагностические точки отсечения для GDM как средние значения глюкозы (натощак, 1-часовой и 2-часовой PG) в исследовании HAPO, при котором вероятность неблагоприятных исходов достигала 1.В 75 раз превышают предполагаемые шансы этих исходов при средних уровнях глюкозы в исследуемой популяции. Ожидалось, что эта одноэтапная стратегия значительно увеличит частоту ГСД (с 5–6% до ∼15–20%), в первую очередь потому, что для постановки диагноза достаточно только одного аномального значения, а не двух. ADA признала, что ожидаемое увеличение заболеваемости ГСД окажет значительное влияние на затраты, возможности медицинской инфраструктуры и потенциал для увеличения «медикализации» беременностей, ранее классифицированных как нормальные, но рекомендовала изменить эти диагностические критерии в контексте вызывающих беспокойство во всем мире увеличение показателей ожирения и диабета с целью оптимизации результатов гестации для женщин и их детей.

Ожидаемая польза для этих беременностей и потомства сделана на основании интервенционных испытаний, которые были сосредоточены на женщинах с более низкими уровнями гипергликемии, чем было выявлено с использованием более старых диагностических критериев GDM, и которые обнаружили умеренные преимущества, включая снижение частоты родов с большим для гестационного возраста и преэклампсии (42,43). Важно отметить, что 80–90% женщин, получающих лечение по поводу ГСД легкой степени в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (значения глюкозы в которых совпадают с пороговыми значениями, рекомендованными IADPSG), могут лечиться только с помощью терапии образа жизни.Отсутствуют данные о том, как лечение более низких уровней гипергликемии влияет на риск матери развития диабета 2 типа в будущем и риск ожирения, диабета и других метаболических нарушений у ее потомства. Для определения оптимальной интенсивности мониторинга и лечения женщин с ГСД, диагностированных с помощью одноэтапной стратегии, необходимы дополнительные хорошо спланированные клинические исследования.

Двухэтапная стратегия

В 2013 году Национальные институты здравоохранения (NIH) созвали конференцию по выработке консенсуса по диагностике GDM.В комиссию из 15 человек входили представители акушерства / гинекологии, медицины матери и плода, педиатрии, исследований диабета, биостатистики и других смежных областей для рассмотрения диагностических критериев (44). Группа рекомендовала двухэтапный подход скрининга с 1-часовым нагрузочным тестом на 50 г глюкозы (GLT) с последующим 3-часовым 100-граммовым OGTT для тех, кто скрининг положительный, стратегия, обычно используемая в US

Key Факторами, о которых сообщалось в процессе принятия решений комиссией NIH, были отсутствие вмешательств клинических испытаний, демонстрирующих преимущества одноэтапной стратегии и потенциальные негативные последствия выявления большой новой группы женщин с ГСД, включая медикализацию беременности с усилением вмешательств и расходы.Более того, скрининг с применением 50 г GLT не требует голодания, и поэтому многим женщинам его легче выполнить. Лечение гипергликемии матери с более высоким порогом, как определено с помощью двухэтапного подхода, снижает частоту неонатальной макросомии, крупных родов для гестационного возраста и дистоции плечевого сустава, не увеличивая рождаемость, рожденную маленькими для гестационного возраста (45). Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) обновил свои рекомендации в 2013 году и поддержал двухэтапный подход (46).

Будущие соображения

Противоречивые рекомендации экспертных групп подчеркивают тот факт, что существуют данные для поддержки каждой стратегии.Следовательно, решение о том, какую стратегию реализовать, должно приниматься на основе относительной ценности факторов, которые еще предстоит измерить (например, оценка затрат и выгод, готовность изменить практику на основе корреляционных исследований, а не результатов клинических исследований вмешательства, относительная роль соображений стоимости и доступной инфраструктуры на местном, национальном и международном уровнях).

Поскольку критерии IADPSG были приняты на международном уровне, появились дополнительные доказательства в поддержку улучшения исходов беременности с экономией средств (47), и они могут быть предпочтительным подходом.Кроме того, беременность, осложненная GDM по критериям IADPSG, но не признанная как таковая, имеет результаты, сопоставимые с беременностями, диагностированными как GDM по более строгим двухэтапным критериям (48). По-прежнему существует устойчивый консенсус в отношении того, что установление единого подхода к диагностике GDM принесет пользу пациентам, лицам, осуществляющим уход, и политикам. В настоящее время ведутся исследования долгосрочных результатов.

SARS-CoV-2 у животных | Американская ветеринарная медицинская ассоциация

SARS-CoV-2 у домашних и других домашних животных

COVID-19 — или коронавирусное заболевание 2019 года — это заболевание, которое люди заражаются тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом 2 (или SARS-CoV-2).Домашние животные не заражаются COVID-19, как люди, но в естественных условиях домашние кошки — и, в меньшей степени, домашние собаки — могут, хотя и редко, заразиться SARS-CoV-2 после тесного и длительного контакта с COVID-19-позитивный человек. Другими словами, человек с COVID-19 может передать вирус, вызывающий это заболевание, домашним кошкам и собакам (и, возможно, домашним хорькам) так же, как мы можем передать его другому человеку.

Однако на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что какое-либо домашнее животное, включая кошек, собак и хорьков, легко передает SARS-CoV-2 другим животным, включая людей, в естественных условиях.Кроме того, глобальное количество естественно инфицированных животных намного, намного меньше, чем количество людей с COVID-19, что указывает на то, что животные, включая домашних животных, не являются движущей силой пандемии COVID-19 — пандемия по-прежнему вызвана людьми. передача от человека к человеку.

Хотя кошки и собаки с естественными инфекциями SARS-CoV-2 часто протекают бессимптомно, есть несколько клинических признаков, совместимых с инфекцией, включая комбинацию любого из следующих:

• Лихорадка
• Кашель
• Затрудненное дыхание или одышка
• Летаргия
• Чихание
• Выделения из носа
• Выделения из глаза
• Рвота
• Диарея

Поскольку это неспецифические клинические признаки, тестирование больного питомца на SARS-CoV-2 в идеале следует проводить только после исключения более распространенных причин заболевания.Кроме того, решение о тестировании животного на SARS-CoV-2 должно приниматься совместно ветеринаром животного после консультации с владельцем и в координации с местными, государственными и / или федеральными органами здравоохранения и ветеринарии. У CDC есть более подробные инструкции для ветеринаров общественного здравоохранения штата и официальных ветеринарных служб штата относительно тестирования животных на инфекцию SARS-CoV-2. И смотрите дополнительную информацию и ресурсы из AVMA, включая блок-схему решения о тестировании и раздаточный материал для клиентов.

Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в разных лабораториях с начала пандемии, хорьки, а также кошки могут быть легко инфицированы SARS-CoV-2 после экспериментальной инокуляции. У хорьков и кошек, инфицированных таким образом, также могут развиться временные легкие или умеренные патологические респираторные или желудочно-кишечные симптомы, и вирус может передаваться наивным животным того же вида в контролируемых условиях.

Собак тоже можно заразить в лабораторных условиях, хотя и менее эффективно и надежно, чем хорьков или кошек.У экспериментально инфицированных собак обычно не развиваются патологические клинические признаки, и они не передают SARS-CoV-2 наивным собакам в контролируемой среде. Данные относительно экспериментального заражения других животных отсутствуют (например, лошади), немногочисленны (например, крупный рогатый скот, свиньи, домашняя птица, кролики), а иногда и противоречивы (например, свиньи, кролики).

Тем не менее, мы подчеркиваем осторожность в том, чтобы не переоценивать результаты лишь небольшого числа экспериментальных исследований инфекций и передачи, потому что:

• Экспериментально индуцированные инфекции не отражают естественные инфекции. Тот факт, что животное может быть экспериментально инфицировано путем прямого интраназального или интратрахеального заражения высокими концентрациями очищенного тканевого вируса, не означает, что оно будет легко инфицировано тем же вирусом в естественных условиях.
• Экспериментальные исследования передачи обычно проводятся в идеальных условиях , которые могут включать использование испытательных камер отрицательного давления и однонаправленный поток очищенного HEPA воздуха от зараженного к наивному животному.Такие строго контролируемые условия не отражают условий, обнаруженных за пределами лабораторных условий. Таким образом, результаты не должны использоваться в качестве убедительного доказательства того, что экспериментально инфицированное животное может легко передавать COVID-19 в естественных условиях.
• Количество животных, используемых в этих типах экспериментов, обычно невелико , с выводами, сделанными на основе данных, которые в некоторых случаях собираются всего от двух животных, что затрудняет получение окончательных выводов в отношении всех животных данного конкретного вида. видов на основе результатов всего нескольких, а в некоторых случаях и одного исследования.

Ссылки на опубликованные отчеты об экспериментальных исследованиях инфекции и передачи можно найти в нашем сборнике ключевых научных статей, касающихся SARS-CoV-2 у животных, кроме человека.

SARS-CoV-2 среди диких животных, выращиваемых на фермах, в неволе и на свободе

Норки, включая тех, которые выращивают в коммерческих целях для получения меха, относятся к тому же семейству млекопитающих (Mustelidae), что и хорьки, которые восприимчивы к экспериментальной инокуляции SARS-CoV-2.Поэтому, возможно, неудивительно, что в конце апреля 2020 года правительственные чиновники в Нидерландах сообщили о первом случае заражения SARS-CoV-2 у норки, выращиваемой в коммерческих целях.

Дополнительные сообщения о зараженной SARS-CoV-2 норке, выращиваемой на фермах, поступили позже в 2020 году из Дании (июнь), Испании (июль), США (август), Италии (август), Швеции (октябрь), Франции (ноябрь), Греции ( Ноябрь), Литва (ноябрь) и Канада (декабрь).

Течение инфекции у норок варьировалось: у некоторых животных оставалось бессимптомное течение, у других развивалось легкое или умеренное респираторное или желудочно-кишечное заболевание, от которого они вылечились, в то время как у третьих развилось тяжелое заболевание и они умерли или были усыплены.

Во всех странах, которые сообщили об инфекциях SARS-CoV-2 на коммерческих норковых фермах, были быстро реализованы программы эпиднадзора и меры контроля для конкретных стран или штатов для контроля или прекращения передачи вируса. Меры борьбы варьировались от строгих требований биобезопасности на фермах и только отчетности о заболеваниях до приказов о депопуляции либо для инфицированных, либо для всех ферм, независимо от статуса инфекции.

По мере продолжения программ эпиднадзора как глобальное количество инфицированных ферм, так и количество стран с инфицированными фермами, несомненно, увеличатся.Мы обновим количество инфицированных норковых ферм в нашем обзоре естественных инфекций SARS-CoV-2 у животных.

Почти во всех отчетах об инфекции SARS-CoV-2 у выращиваемых норок источник инфекции мог быть окончательно связан с одним или несколькими сотрудниками фермы с COVID-19, которые тесно работали с животными в закрытых стойлах. После первоначальной передачи вируса от человека к норке SARS-CoV-2 легко передавался от норки к норке по зараженному сараю.

В мае 2020 года результаты исследования, проведенного в Нидерландах, вызвали обеспокоенность по поводу возможной передачи SARS-CoV-2 от норки человеку. Однако это было лишь предварительное исследование динамики передачи инфекции на нескольких из первых зараженных ферм голландских норок. Анализы, проведенные правительственными агентствами Нидерландов в то время, показали, что риск заражения людей COVID-19 от инфицированной норки был низким.

Установка кратности для атрибута, операции или ассоциации UML — Поддержка

Множественность может быть установлена ​​для атрибутов, операций и ассоциаций в диаграмме классов UML, а также для ассоциаций в диаграмме вариантов использования.Множественность — это показатель того, сколько объектов может участвовать в данной взаимосвязи или допустимое количество экземпляров элемента.

На диаграмме вариантов использования кратность указывает, сколько субъектов может принимать участие в том, сколько экземпляров варианта использования. Множественность в варианте использования может означать, что субъект взаимодействует с несколькими вариантами использования, множественность в субъекте может означать, что один или несколько субъектов взаимодействуют с конкретным вариантом использования.

Пример

Взаимосвязь между игроком и вариантом использования игровой игры.В игру может играть много (два или более) игроков, но игрок не всегда может участвовать в игре.

Чтобы показать эту взаимосвязь, задается следующая кратность: на стороне актера 2 .. , на стороне варианта использования * 0..1 . Это показано на диаграмме следующим образом:

Для полной регистрации данных о человеке это лицо должно иметь по крайней мере один адрес, но может иметь два адреса. Кроме того, у человека должен быть хотя бы один номер телефона, но может быть и много.

Чтобы показать это, установлена ​​следующая кратность: для атрибута адреса кратность составляет 1..2 , для атрибута номера телефона кратность установлена ​​на 1 .. {*}. Это показано на схеме следующим образом:

В таблице ниже показаны значения интервалов, которые можно использовать.

Кратность ассоциации можно установить непосредственно на диаграмме или во всплывающем окне свойств ассоциации.Для атрибутов и операций кратность можно установить только через всплывающее окно их свойств.

При рисовании ассоциации ее кратность автоматически устанавливается на 0..1 , что не является кратностью UML по умолчанию. Эти значения всегда отображаются изначально. Новые атрибуты и операции имеют кратность по умолчанию 1.

1. На схеме щелкните ассоциацию.
2. Щелкните кратность на одной стороне ассоциации и введите нужное значение (я).При необходимости проделайте то же самое с другой стороной.

   Если вы складываете два значения, убедитесь, что вы оставили две точки между ними.

   Ввод одного значения означает, что нижнее и верхнее значения совпадают (за исключением ввода одного *).

   Удаление значений приведет к сбросу кратности на значение по умолчанию 1.

3. Нажмите Enter, чтобы сохранить новые значения.

1. На схеме щелкните элемент, а затем щелкните, чтобы открыть окно свойств. Для атрибута или операции окно открывается сразу после щелчка по элементу.
2. В кратность введите требуемые значения кратности. Если вы устанавливаете кратность для связи, установите ее на вкладках С конца и В конец окна свойств.

3. Закройте окно свойств.

S2 7.9 Класс Ассоциации

Открыта регистрация на чемпионат
Lake Erie
5-6 июня
Ford Yacht Club, Grosse Ile, MI

Первое место: еще одно

Фотографии на воде от Джона Патира, фотографии с суши от Криса Крейга

Правила класса были обновлены, чтобы отразить изменения, внесенные голосованием на Ежегодном собрании.Изменения включают: декали, которые больше не требуются на гике / лодке (для участия в классовых регатах все еще должен быть член класса), номера парусов не требуются для спинакера, добавлен трофей года, максимальный ветер для регаты чемпионата класса, другие организационные изменения. .

Правила класса 2020 уже доступны

Поздравляем
Just One More с победой в
St. Pete NOOD Regatta

Кэри Дил, наш секретарь / казначей, теперь принимает заявки на членство в 2021 году.Вы можете оплатить и заполнить форму полностью онлайн здесь. В этом году вы получите наклейку на свой автомобиль или прицеп, чтобы показать, что вы поддерживаете класс S2 7.9. Наклейки больше не требуется размещать на вашей лодке, однако вы по-прежнему должны быть членом класса, чтобы участвовать в соревнованиях, санкционированных классом. Членство в классе составляет всего 40 долларов в год, что значительно меньше, чем членство в классе на других лодках аналогичного размера: Melges 20-500 долларов в год, Melges 24-225 долларов в год, J70- 100 долларов в год и J24 90 долларов в год.Помимо поддержки класса, ваши взносы идут на веб-сайт класса, возможность замены руля и, самое главное, программу замены мачты. Текущий член класса также дает вам право на скидку, если вам когда-либо понадобится новая мачта или руль направления. Были сообщения, что связанная форма Google не работает на определенных компьютерах на работе. Если да, попробуйте домашний компьютер или мобильное устройство.

2021 Заявки на членство
сейчас принимаются

Регаты 2021 года

ул.Пит НУД
2-4 апреля

Аннаполис НУД
30 апреля — 2 мая

Чемпионат озера Эри
Гросс-Иль, Мичиган
5-6 июня

Регата чемпионата Lake Huron
Яхт-клуб Port Huron
7-8 августа

Чемпионат класса 2021
MBYC
17-19 сентября
Голландия, Мичиган

Эквалайзер в Нэшвилле
16-17 октября

Чемпионат класса 2022
PHYC
Порт-Гурон, Мичиган
15-18 сентября 2022 г.

Поздравляем Extreme2 с победой на регате Nashville Equalizer Regatta

Открыта регистрация на регату
Lake Huron Championship Regatta
7-8 августа

Присоединяйтесь к классу S2 на летней регате на великолепном озере Гурон.Эта регата — отличная разминка перед национальным чемпионатом. Одним из ярких моментов этой регаты является печально известный яхт-клуб Port Huron после гонок. Организаторы гонки запланировали отличные мероприятия как на пятницу, так и на субботу вечером. Хранение трейлеров доступно, так как поблизости есть множество отелей и AirBnB. PHYC находится в процессе улучшения рампы и надеется, что это будет сделано на регате. В противном случае вы можете использовать их кран бесплатно или есть общественный пандус вверх по реке.

Присоединяйтесь к гонке S2 7.9 класса в Гросс-Айле, штат Мичиган, как к первой классной регате 2021 года. Гросс-Иль находится в устье реки Детройт и в северо-западном углу озера Эри. Это примерно в 30 минутах к югу от Детройта. Недавнее добавление чемпионата Lake Erie Championship быстро стало фаворитом класса. На территории есть пандус с большим количеством места для установки и стоянки трейлеров. Клуб и территория являются фантастическим местом для веселья после регаты.