Гомеостаз и определяющие его факторы: Гомеостаз и факторы его определяющие; биологическое значение гомеостаза. Роль нервной и гуморальной систем в регуляции функций организма и обеспечении его целостности. Характеристика, функции, примеры и механизмы поддержания гомеостаза

Содержание

Три примера регуляции гомеостаза в организме человека. Гомеостаз и факторы его определяющие; биологическое значение гомеостаза. Роль нервной и гуморальной систем в регуляции функций организма и обеспечении его целостности. Использование в медицине

Обратная связь.

Когда происходит изменение в переменных, наблюдаются два основных типа обратной связи, на которые реагирует система:

Отрицательная обратная связь , выражающаяся в реакции, при которой система отвечает так, чтобы изменить направление изменения на противоположное. Так как обратная связь служит сохранению постоянства системы, это позволяет соблюдать гомеостаз.

Например, когда концентрация углекислого газа в организме человека увеличивается, лёгким приходит сигнал к увеличению их активности и выдыханию большего количество углекислого газа.

Терморегуляция -- другой пример отрицательной обратной связи. Когда температура тела повышается (или понижается) терморецепторы в коже и гипоталамусе регистрируют изменение, вызывая сигнал из мозга.

Данный сигнал, в свою очередь, вызывает ответ -- понижение температуры (или повышение).

Положительная обратная связь , которая выражается в усилении изменения переменной. Она оказывает дестабилизирующий эффект, поэтому не приводит к гомеостазу. Положительная обратная связь реже встречается в естественных системах, но также имеет своё применение.

Например, в нервах пороговый электрический потенциал вызывает генерацию намного большего потенциала действия . Свёртывание крови и события при рождении можно привести в качестве других примеров положительной обратной связи.

Устойчивым системам необходимы комбинации из обоих типов обратной связи. Тогда как отрицательная обратная связь позволяет вернуться к гомеостатическому состоянию, положительная обратная связь используется для перехода к совершенно новому (и, вполне может быть, менее желанному) состоянию гомеостаза, -- такая ситуация называется «метастабильность». Такие катастрофические изменения могут происходить, например, с увеличением питательных веществ в реках с прозрачной водой, что приводит к гомеостатическому состоянию высокой эвтрофикации

(зарастание русла водорослями ) и замутнению.

Биофизические механизмы гомеостаза .

С точки зрения химической биофизики, гомеостаз -- это состояние, при котором все процессы, ответственные за энергетические превращения в организме, находятся в динамическом равновесии. Это состояние обладает наибольшей устойчивостью и соответствует физиологическому оптимуму. В соответствии с представлениями термодинамики, организм и клетка могут существовать и приспосабливаться к таким условиям среды, при которых в биологической системе возможно установление стационарного течения физико-химических процессов, т.е. гомеостаза. Основная роль в установлении гомеостаза принадлежит клеточным мембранным системам, которые ответственны за биоэнергетические процессы и регулируют скорость поступления и выделения веществ клетками.

С этих позиций основными причинами нарушения являются необычные для нормальной жизнедеятельности неферментативные реакции, протекающие в мембранах; в большинстве случаев это цепные реакции окисления с участием свободных радикалов, возникающие в фосфолипидах клеток.

Эти реакции ведут к повреждению структурных элементов клеток и нарушению функции регулирования. К факторам, являющимся причиной нарушения гомеостаза, относятся также агенты, вызывающие радикалообразование (ионизирующие излучения, инфекционные токсины, некоторые продукты питания, никотин, а также недостаток витаминов и т.д.).

К факторам, стабилизирующим гомеостатическое состояние и функции мембран, относятся биоантиокислители, которые сдерживают развитие окислительных радикальных реакций.

Экологический гомеостаз .

Экологический гомеостаз наблюдается в климаксовых сообществах с максимально возможным биоразнообразием при благоприятных условиях среды.

В нарушенных экосистемах, или субклимаксовых биологических сообществах -- как, например, остров Кракатау, после сильного извержения вулкана в 1883 -- состояние гомеостаза предыдущей лесной климаксовой экосистемы было уничтожено, как и вся жизнь на этом острове.

Кракатау за годы после извержения прошёл цепь экологических изменений, в которых новые виды растений и животных сменяли друг друга, что привело к биологической вариативности и в результате климаксовому сообществу.

Экологическая сукцессия на Кракатау осуществилась за несколько этапов. Полная цепь сукцессий, приведшая к климаксу, называется присерией. В примере с Кракатау на этом острове образовалось климаксовое сообщество с восемью тысячами различных видов, зарегистрированных в 1983, спустя сто лет с того времени, как извержение уничтожило на нём жизнь. Данные подтверждают, что положение сохраняется в гомеостазе в течение некоторого времени, при этом появление новых видов очень быстро приводит к быстрому исчезновению старых.

Случай с Кракатау и другими нарушенными или нетронутыми экосистемами показывает, что первоначальная колонизация пионерными видами осуществляется через стратегии воспроизведения, основанные на положительной обратной связи, при которых виды расселяются, производя на свет как можно больше потомства, но при этом практически не вкладываясь в успех каждого отдельного. В таких видах наблюдается стремительное развитие и столь же стремительный крах (например, через эпидемию). Когда экосистема приближается к климаксу, такие виды заменяются более сложными климаксовыми видами, которые через отрицательную обратную связь адаптируются к специфическим условиям окружающей их среды.

Эти виды тщательно контролируются потенциальной ёмкостью экосистемы и следуют иной стратегии -- произведению на свет меньшего потомства, в репродуктивный успех которого в условиях микросреды его специфической экологической ниши вкладывается больше энергии.

Развитие начинается с пионер-сообщества и заканчивается на климаксовом сообществе. Это климаксовое сообщество образуется, когда флора и фауна пришла в баланс с местной средой.

Подобные экосистемы формируют гетерархии, в которых гомеостаз на одном уровне способствует гомеостатическим процессам на другом комплексном уровне.

К примеру, потеря листьев у зрелого тропического дерева даёт место для новой поросли и обогащает почву. В равной степени тропическое дерево уменьшает доступ света на низшие уровни и помогает предотвратить инвазию других видов. Но и деревья падают на землю и развитие леса зависит от постоянной смены деревьев, круговорота питательных веществ, осуществляемого бактериями, насекомыми, грибами.

Схожим образом такие леса способствуют экологическим процессам -- таким, как регуляция микроклиматов или гидрологических циклов экосистемы, а несколько разных экосистем могут взаимодействовать для поддержания гомеостаза речного дренажа в рамках биологического региона. Вариативность биорегионов так же играет роль в гомеостатической стабильности биологического региона, или биома.

Биологический гомеостаз .

Гомеостаз выступает в роли фундаментальной характеристики живых организмов и понимается как поддержание внутренней среды в допустимых пределах.

Внутренняя среда организма включает в себя организменные жидкости -- плазму крови, лимфу, межклеточное вещество и цереброспинальную жидкость. Сохранение стабильности этих жидкостей жизненно важно для организмов, тогда как её отсутствие приводит к повреждению генетического материала.

В отношении любого параметра организмы делятся на конформационные и регуляторные. Регуляторные организмы сохраняют параметр на постоянном уровне, независимо от того, что происходит в среде. Конформационные организмы позволяют окружающей среде определять параметр. Например, теплокровные животные сохраняют постоянную температуру тела, тогда как холоднокровные демонстрируют широкий диапазон температур.

Речь не идёт о том, что конформационные организмы не обладают поведенческими приспособлениями, позволяющими им в некоторой степени регулировать взятый параметр. Рептилии, к примеру, часто сидят на нагретых камнях утром, чтобы повысить температуру тела.

Преимущество гомеостатической регуляции состоит в том, что она позволяет организму функционировать более эффективно. Например, холоднокровные животные, как правило, становятся вялыми при низких температурах, тогда как теплокровные почти так же активны, как и всегда. С другой стороны, регуляция требует энергии. Причина, почему некоторые змеи могут есть только раз в неделю, состоит в том, что они тратят намного меньше энергии для поддержания гомеостаза, чем млекопитающие.

Клеточный гомеостаз.

Регуляция химической деятельности клетки достигается с помощью ряда процессов, среди которых особое значение имеет изменение структуры самой цитоплазмы, а также структуры и активности ферментов. Авторегуляция зависит от температуры, степени кислотности, концентрации субстрата, присутствия некоторых макро- и микроэлементов.

Гомеостаз в организме человека.

Разные факторы влияют на способность жидкостей организма поддерживать жизнь. В их числе такие параметры, как температура, солёность, кислотность и концентрация питательных веществ -- глюкозы, различных ионов, кислорода, и отходов -- углекислого газа и мочи. Так как эти параметры влияют на химические реакции, которые сохраняют организм живым, существуют встроенные физиологические механизмы для поддержания их на необходимом уровне.

Гомеостаз нельзя считать причиной процессов этих бессознательных адаптаций. Его следует воспринимать как общую характеристику многих нормальных процессов, действующих совместно, а не как их первопричину. Более того, существует множество биологических явлений, которые не подходят под эту модель -- например, анаболизм.

Гомеостаз, гомеостазис (homeostasis; греч. homoios подобный, тот же самый + stasis состояние, неподвижность),- относительное динамическое постоянство внутренней среды (крови, лимфы, тканевой жидкости) и устойчивость основных физиологических функций (кровообращения, дыхания, терморегуляции, обмена веществ и так далее) организма человека и животных.

Регуляторные механизмы, поддерживающие физиологическое состояние или свойства клеток, органов и систем целостного организма на оптимальном уровне, называются гомеостатическими.

Как известно, живая клетка представляет подвижную, саморегулирующуюся систему. Ее внутренняя организация поддерживается активными процессами, направленными на ограничение, предупреждение или устранение сдвигов, вызываемых различными воздействиями из окружающей и внутренней среды. Способность возвращаться к исходному состоянию после отклонения от некоторого среднего уровня, вызванного тем или иным «возмущающим» фактором, является основным свойством клетки. Многоклеточный организм представляет собой целостную организацию, клеточные элементы которой специализированы для выполнения различных функций. Взаимодействие внутри организма осуществляется сложными регулирующими, координирующими и коррелирующими механизмами с

участием нервных, гуморальных, обменных и других факторов. Множество отдельных механизмов, регулирующих внутри- и межклеточные взаимоотношения, оказывает в ряде случаев взаимопротивоположные (антагонистические) воздействия, уравновешивающие друг друга. Это приводит к установлению в организме подвижного физиологического фона (физиологического баланса) и позволяет живой системе поддерживать относительное динамическое постоянство, несмотря на изменения в окружающей среде и сдвиги, возникающие в процессе жизнедеятельности организма.

Термин «гомеостаз» предложен в 1929 г. физиологом У. Кенноном, который считал, что физиологические процессы, поддерживающие стабильность в организме, настолько сложны и многообразны, что их целесообразно объединить под общим названием гомеостаз. Однако еще в 1878 г. К. Бернар писал, что все жизненные процессы имеют только одну цель - поддержание постоянства условий жизни в нашей внутренней среде. Аналогичные высказывания встречаются в трудах многих исследователей 19 и первой половины 20 в. (Э. Пфлюгер, Ш. Рише, Фредерик (L.A. Fredericq), И.М. Сеченов, И.П. Павлов, К.М. Быков и другие). Большое значение для изучения проблемы гомеостаза сыграли работы Л.С. Штерн (с сотрудниками), посвященные роли барьерных функций, регулирующих состав и свойства микросреды органов и тканей.

Само представление о гомеостазе не соответствует концепции устойчивого (не-колеблющегося) равновесия в организме - принцип равновесия не приложим к

сложным физиологическим и биохимическим

процессам, протекающим в живых системах. Неправильно также противопоставление гомеостаза ритмическим колебаниям во внутренней среде. Гомеостаз в широком понимании охватывает вопросы циклического и фазового течения реакций, компенсации, регулирования и саморегулирования физиологических функций, динамику взаимозависимости нервных, гуморальных и других компонентов регуляторного процесса. Границы гомеостаза могут быть жесткими и пластичными, меняться в зависимости от индивидуальных возрастных, половых, социальных, профессиональных и иных условий.

Особое значение для жизнедеятельности организма имеет постоянство состава крови - жидкой основы организма (fluid matrix), пo выражению У. Кеннона. Хорошо известна устойчивость ее активной реакции (рН), осмотического давления, соотношения электролитов (натрия, кальция, хлора, магния, фосфора), содержания глюкозы, числа форменных элементов и так далее. Так, например, рН крови, как правило, не выходит за пределы 7,35-7,47. Даже резкие расстройства кислотно-щелочного обмена с патологией накоплением кислот в тканевой жидкости, например при диабетическом ацидозе, очень мало влияют на активную реакцию крови. Несмотря на то, что осмотическое давление крови и тканевой жидкости подвергается непрерывным колебаниям вследствие постоянного поступления осмотически активных продуктов межуточного обмена, оно сохраняется на определенном уровне и изменяется только при некоторых выраженных патологических состояниях.

Несмотря на то, что кровь представляет общую внутреннюю среду организма, клетки органов и тканей непосредственно не соприкасаются с ней.

В многоклеточных организмах каждый орган имеет свою собственную внутреннюю среду (микросреду), отвечающую его структурным и функциональным особенностям, и нормальное состояние органов зависит от химического состава, физико-химических, биологических и других свойств этой микросреды. Ее гомеостаз обусловлен функциональным состоянием гистогематических барьеров и их проницаемостью в направлениях кровь→тканевая жидкость, тканевая жидкость→кровь.

Особо важное значение имеет постоянство внутренней среды для деятельности центральной нервной системы: даже незначительные химические и физико-химические сдвиги, возникающие в цереброспинальной жидкости, глии и околоклеточных пространствах, могут вызвать резкое нарушение течения жизненных процессов в отдельных нейронах или в их ансамблях. Сложной гомеостатической системой, включающей различные нейрогуморальные, биохимические, гемодинамические и другие механизмы регуляции, является система обеспечения оптимального уровня артериального давления. При этом верхний предел уровня артериального давления определяется функциональными возможностями барорецепторов сосудистой системы тела, а нижний предел - потребностями организма в кровоснабжении.

К наиболее совершенным гомеостатическим механизмам в организме высших животных и человека относятся процессы терморегуляции;

Организм как открытая саморегулирующаяся система.

Живой организм – открытая система, имеющая связь с окружающей средой посредством нервной, пищеварительной, дыхательной, выделительной систем и др.

В процессе обмена веществ с пищей, водой, при газообмене в организм поступают разнообразные химические соединения, которые в организме подвергаются изменениям, входят в структуру организма, но не остаются постоянно. Усвоенные вещества распадаются, выделяют энергию, продукты распада удаляются во внешнюю среду. Разрушенная молекула заменяется новой и т.д.

Организм – открытая, динамичная система. В условиях непрерывно меняющейся среды организм поддерживает устойчивое состояние в течение определенного времени.

Понятие о гомеостазе. Общие закономерности гомеостаза живых систем.

Гомеостаз – свойство живого организма сохранять относительное динамическое постоянство внутренней среды. Гомеостаз выражается в относительном постоянстве химического состава, осмотического давления, устойчивости основных физиологических функций. Гомеостаз специфичен и обусловлен генотипом.

Сохранение целостности индивидуальных свойств организма один из наиболее общих биологических законов. Этот закон обеспечивается в вертикальном ряду поколений механизмами воспроизведения, а на протяжении жизни индивидуума – механизмами гомеостаза.

Явление гомеостаза представляет собой эволюционно выработанное, наследственно-закрепленное адаптационное свойство организма к обычным условиям окружающей среды. Однако эти условия могут кратковременно или длительно выходить за пределы нормы. В таких случаях явления адаптации характеризуются не только восстановлением обычных свойств внутренней среды, но и кратковременными изменениями функции (например, учащение ритма сердечной деятельности и увеличение частоты дыхательных движений при усиленной мышечной работе). Реакции гомеостаза могут быть направлены на:

    поддержание известных уровней стационарного состояния;

    устранение или ограничение действия вредностных факторов;

    выработку или сохранение оптимальных форм взаимодействия организма и среды в изменившихся условиях его существования. Все эти процессы и определяют адаптацию.

Поэтому понятие гомеостаза означает не только известное постоянство различных физиологических констант организма, но и включает процессы адаптации и координации физиологических процессов, обеспечивающих единство организма не только в норме, но и при изменяющихся условиях его существования.

Основные компоненты гомеостаза были определены К. Бернаром, и их можно разделить на три группы:

А. Вещества, обеспечивающие клеточные потребности:

    Вещества, необходимые для образования энергии, для роста и восстановления – глюкоза, белки, жиры.

    NaCl, Ca и другие неорганические вещества.

    Кислород.

    Внутренняя секреция.

Б. Окружающие факторы, влияющие на клеточную активность:

    Осмотическое давление.

    Температура.

    Концентрация водородных ионов (рН).

В. Механизмы, обеспечивающие структурное и функциональное единство:

    Наследственность.

    Регенерация.

    Иммунобиологическая реактивность.

Принцип биологического регулирования обеспечивает внутреннее состояние организма (его содержание), а также взаимосвязь этапов онтогенеза и филогенеза. Этот принцип оказался широко распространненым. При его изучении возникла кибернетика – наука о целенаправленном и оптимальном управлении сложными процессами в живой природе, в человеческом обществе, промышленности (Берг И.А., 1962).

Живой организм представляет сложную управляемую систему, где происходит взаимодействие многих переменных внешней и внутренней среды. Общим для всех систем является наличие входных переменных, которые в зависимости от свойств и законов поведения системы преобразуются в выходные переменные (Рис. 10).

Рис. 10 - Общая схема гомеостаза живых систем

Выходные переменные зависят от входных и законов поведения системы.

Влияние выходного сигнала на управляющую часть системы называется обратной связью , которая имеет большое значение в саморегуляции (гомеостатической реакции). Различают отрицательную и положительную обратную связь.

Отрицательная обратная связь уменьшает влияние входного сигнала на величину выходного по принципу: «чем больше (на выходе), тем меньше (на входе)». Она способствует восстановлению гомеостаза системы.

При положительной обратной связи величина входного сигнала увеличивается по принципу: «чем больше (на выходе), тем больше (на входе)». Она усиливает возникшее отклонение от исходного состояния, что приводит к нарушению гомеостаза.

Однако все виды саморегуляции действуют по одному принципу: самоотклонение от исходного состояния, что служит стимулом для включения механизмов коррекции. Так, в норме рН крови составляет 7,32 – 7,45. Сдвиг рН на 0,1 приводит к нарушению сердечной деятельности. Этот принцип был описан Анохиным П.К. в 1935 году и назван принципом обратной связи, который служит для осуществления приспособительных реакций.

Общий принцип гомеостатической реакции (Анохин: «Теория функциональных систем»):

отклонение от исходного уровня → сигнал → включение регуляторных механизмов по принципу обратной связи → коррекция изменения (нормализация).

Так, при физической работе концентрация СО 2 в крови увеличивается → рН сдвигается в кислую сторону → сигнал поступает в дыхательный центр продолговатого мозга → центробежные нервы проводят импульс к межреберным мышцам и дыхание углубляется → снижение СО 2 в крови, рН восстанавливается.

Механизмы регуляции гомеостаза на молекулярно-генетическом, клеточном, организменном, популяционно-видовом и биосферном уровнях.

Регуляторные гомеостатические механизмы функционируют на генном, клеточном и системном (организменном, популяционно-видовом и биосферном) уровнях.

Генные механизмы гомеостаза. Все явления гомеостаза организма генетически детерминированы. Уже на уровне первичных генных продуктов существует прямая связь – «один структурный ген – одна полипептидная цепь». Причем между нуклеотидной последовательностью ДНК и последовательностью аминокислот полипептидной цепи существует коллинеарное соответствие. В наследственной программе индивидуального развития организма предусмотрено формирование видоспецифических характеристик не в постоянных, а в меняющихся условиях среды, в пределах наследственно обусловленной нормы реакции. Двуспиральность ДНК имеет существенное значение в процессах ее репликации и репарации. И то и другое имеет непосредственное отношение к обеспечению стабильности функционирования генетического материала.

С генетической точки зрения можно различать элементарные и системные проявления гомеостаза. Примерами элементарных проявлений гомеостаза могут служить: генный контроль тринадцати факторов свертывания крови, генный контроль гистосовместимости тканей и органов, позволяющий осуществить трансплантацию.

Пересаженный участок называется трансплантатом. Организм, у которого берут ткань для пересадки, является донором , а которому пересаживают – реципиентом . Успех трансплантации зависит от иммунологических реакций организма. Различают аутотрансплантацию, сингенную трансплантацию, аллотрасплантацию и ксенотрансплантацию.

Аутотрансплантация пересадка тканей у одного и того же организма. При этом белки (антигены) трансплантата не отличаются от белков реципиента. Иммунологическая реакция не возникает.

Сингенная трансплантация проводится у однояйцовых близнецов, имеющих одинаковый генотип.

Аллотрансплантация пересадка тканей от одной особи к другой, относящихся к одному виду. Донор и реципиент отличаются по антигенам, поэтому у высших животных наблюдается длительное приживление тканей и органов.

Ксенотрансплантация донор и реципиент относятся к разным видам организмов. Этот вид трансплантации удается у некоторых беспозвоночных, но у высших животных такие трансплантанты не приживаются.

При трансплантации большое значение имеет явление иммунологической толерантности (тканевой совместимости). Подавление иммунитета в случае пересадки тканей (иммунодепрессия) достигается: подавлением активности иммунной системы, облучением, введением антилимфотической сыворотки, гормонов коры надпочечников, химических препаратов – антидепрессантов (имуран). Основная задача подавить не просто иммунитет, а трансплантационный иммунитет.

Трансплантационный иммунитет определяется генетической конституцией донора и реципиента. Гены, ответственные за синтез антигенов, вызывающих реакцию на пересаженную ткань, называются генами тканевой несовместимости.

У человека главной генетической системой гистосовместимости является система HLA (Human Leukocyte Antigen). Антигены достаточно полно представлены на поверхности лейкоцитов и определяются с помощью антисывороток. План строения системы у человека и животных одинаков. Принята единая терминология для описания генетических локусов и аллелей системы HLA. Антигены обозначаются: HLA-A 1 ; HLA-A 2 и т.д. Новые антигены, окончательно не идентифицированные обозначают – W (Work). Антигены системы HLA делят на 2 группы: SD и LD (Рис. 11).

Антигены группы SD определяются серологическими методами и детерминируются генами 3-х сублокусов системы HLA: HLA-A; HLA-B; HLA-C.

Рис. 11 - HLA главная генетическая система гистосовместимости человека

LD – антигены контролируются сублокусом HLA-D шестой хромосомы, и определяются методом смешанных культур лейкоцитов.

Каждый из генов, контролирующих HLA – антигены человека, имеет большое число аллелей. Так сублокус HLA-A – контролирует 19 антигенов; HLA-B – 20; HLA-C – 5 «рабочих» антигенов; HLA-D – 6. Таким образом, у человека уже обнаружено около 50 антигенов.

Антигенный полиморфизм системы HLA является результатом происхождения одних от других и тесной генетической связи между ними. Идентичность донора и реципиента по антигенам системы HLA необходима при трансплантации. Пересадка почки, идентичной по 4 антигенам системы, обеспечивает приживаемость на 70%; по 3 – 60%; по 2 – 45%; по 1 – 25%.

Имеются специальные центры, ведущие подбор донора и реципиента при трансплантации, например в Голландии – «Евротрансплантат». Типирование по антигенам системы HLA проводится и в Республике Беларусь.

Клеточные механизмы гомеостаза направлены на восстановление клеток тканей, органов в случае нарушения их целостности. Совокупность процессов, направленных на восстановление разрушаемых биологических структур называется регенерацией. Такой процесс характерен для всех уровней: обновление белков, составных частей органелл клетки, целых органелл и самих клеток. Восстановление функций органов после травмы или разрыва нерва, заживление ран имеет значение для медицины с точки зрения овладения этими процессами.

Ткани, по их регенерационной способности, делят на 3 группы:

    Ткани и органы, для которых характерны клеточная регенерация (кости, рыхлая соединительная ткань, кроветворная система, эндотелий, мезотелий, слизистые оболочки кишечного тракта, дыхательных путей и мочеполовой системы.

    Ткани и органы, для которых характерна клеточная и внутриклеточная регенерация (печень, почки, легкие, гладкие и скелетные мышцы, вегетативная нервная система, эндокринная, поджелудочная железа).

    Ткани, для которых характерна преимущественно внутриклеточная регенерация (миокард) или исключительно внутриклеточная регенерация (клетки ганглиев центральной нервной системы). Она охватывает процессы восстановления макромолекул и клеточных органелл путем сборки элементарных структур или путем их деления (митохондрии).

В процессе эволюции сформировалось 2 типа регенерации физиологическая и репаративная .

Физиологическая регенерация – это естественный процесс восстановления элементов организма в течении жизни. Например, восстановление эритроцитов и лейкоцитов, смена эпителия кожи, волос, замена молочных зубов на постоянные. На эти процессы влияют внешние и внутренние факторы.

Репаративная регенерация – это восстановление органов и тканей, утраченных при повреждении или ранении. Процесс происходит после механических травм, ожогов, химических или лучевых поражений, а также в результате болезней и хирургических операций.

Репаративная регенерация подразделяется на типичную (гомоморфоз) и атипичную (гетероморфоз). В первом случае регенерирует орган, который был удален или разрушен, во втором – на месте удаленного органа развивается другой.

Атипичная регенерация чаще встречается у беспозвоночных.

Регенерацию стимулируют гормоны гипофиза и щитовидной железы . Различают несколько способов регенерации:

      Эпиморфоз или полная регенерация – восстановление раневой поверхности, достраивание части до целого (например, отрастание хвоста у ящерицы, конечности у тритона).

      Морфоллаксис – перестройка оставшейся части органа до целого, только меньших размеров. Для этого способа характерна перестройка нового из остатков старого (например, восстановление конечности у таракана).

      Эндоморфоз – восстановление за счет внутриклеточной перестройки ткани и органа. Благодаря увеличению числа клеток и их размеров масса органа приближается к исходному.

У позвоночных репаративная регенерация осуществляется в следующей форме:

      Полная регенерация – восстановление исходной ткани после ее повреждения.

      Регенерационная гипертрофия , характерная для внутренних органов. При этом раневая поверхность заживает рубцом, удаленный участок не отрастает и форма органа не восстанавливается. Масса оставшейся части органа увеличивается за счет увеличения числа клеток и их размеров и приближается до исходной величины. Так у млекопитающих регенерирует печень, легкие, почки, надпочечники, поджелудочная, слюнные, щитовидная железа.

      Внутриклеточная компенсаторная гиперплазия ультраструктур клетки. При этом на месте повреждения образуется рубец, а восстановление исходной массы происходит за счет увеличения объема клеток, а не их числа на основе разрастания (гиперплазии) внутриклеточных структур (нервная ткань).

Системные механизмы обеспечиваются взаимодействием регуляторных систем: нервной, эндокринной и иммунной .

Нервная регуляция осуществляется и координируется центральной нервной системой. Нервные импульсы, поступая в клетки и ткани, вызывают не только возбуждение, но и регулируют химические процессы, обмен биологически активных веществ. В настоящее время известно более 50 нейрогормонов. Так, в гипоталамусе вырабатывается вазопрессин, окситоцин, либерины и статины, регулирующие функцию гипофиза. Примерами системных проявлений гомеостаза являются сохранение постоянства температуры, артериального давления.

С позиций гомеостаза и адаптации, нервная система является главным организатором всех процессов организма. В основе приспособления, уравновешивания организмов с окружающими условиями, по Н.П. Павлову, лежат рефлекторные процессы. Между разными уровнями гомеостатического регулирования существует частная иерархическая соподчиненность в системе регуляции внутренних процессов организма (Рис. 12).

кора полушарий и отделы головного мозга

саморегуляция по принципу обратной связи

периферические нервно-регуляторные процессы, местные рефлексы

Клеточный и тканевой уровени гомеостаза

Рис. 12. - Иерархическая соподчиненность в системе регуляции внутренних процессов организма.

Самый первичный уровень составляют гомеостатические системы клеточного и тканевого уровня. Над ними представлены периферические нервные регуляторные процессы типа местных рефлексов. Далее в этой иерархии располагаются системы саморегуляции определенных физиологических функций с разнообразными каналами "обратной связи". Вершину этой пирамиды занимает кора больших полушарий и головной мозг.

В сложном многоклеточном организме как прямые, так и обратные связи осуществляются не только нервными, но и гормональными (эндокринными) механизмами. Каждая из желез, входящая в эндокринную систему, оказывает влияние на прочие органы этой системы и, в свою очередь, испытывает влияние со стороны последних.

Эндокринные механизмы гомеостаза по Б.М. Завадскому, это – механизм плюс-минус взаимодействия, т.е. уравновешивание функциональной активности железы с концентрацией гормона. При высокой концентрации гормона (выше нормы) деятельность железы ослабляется и наоборот. Такое влияние осуществляется путем действия гормона на продуцирующую его железу. У ряда желез регуляция устанавливается через гипоталамус и переднюю долю гипофиза, особенно при стресс-реакции.

Эндокринные железы можно разделить на две группы по отношению их к передней доле гипофиза. Последняя считается центральной, а прочие эндокринные железы – периферическими. Это разделение основано на том, что передняя доля гипофиза продуцирует так называемые тропные гормоны, которые активируют некоторые периферические эндокринные железы. В свою очередь, гормоны периферических эндокринных желез действуют на переднюю долю гипофиза, угнетая секрецию тропных гормонов.

Реакции, обеспечивающие гомеостаз, не могут ограничиваться какой-либо одной эндокринной железой, а захватывает в той или иной степени все железы. Возникающая реакция приобретает цепное течение и распространяется на другие эффекторы. Физиологическое значение гормонов заключается в регуляции других функций организма, а потому цепной характер должен быть выражен максимально.

Постоянные нарушения среды организма способствуют сохранению его гомеостаза в течение длительной жизни. Если создать такие условия жизни, при которых ничто не вызывает существенных сдвигов внутренней среды, то организм окажется полностью безоружен при встрече с окружающей средой и вскоре погибает.

Объединение в гипоталамусе нервных и эндокринных механизмов регуляции позволяет осуществлять сложные гомеостатические реакции, связанные с регуляцией висцеральной функции организма. Нервная и эндокринная системы являются объединяющим механизмом гомеостаза.

Примером общей ответной реакции нервных и гуморальных механизмов является состояние стресса, которое развивается при неблагоприятных жизненных условиях и возникает угроза нарушения гомеостаза. При стрессе наблюдается изменение состояния большинства систем: мышечной, дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, органов чувств, кровяного давления, состава крови. Все эти изменения являются проявлением отдельных гомеостатических реакций, направленных на повышение сопротивляемости организма к неблагоприятным факторам. Быстрая мобилизация сил организма выступает как защитная реакция на состояние стресса.

При "соматическом стрессе" решается задача повышения общей сопротивляемости организма по схеме, приведенной на рисунке 13.

Рис. 13 - Схема повышения общей сопротивляемости организма при

В своей книге «The Wisdom of the Body» («Мудрость тела») предложил этот термин как название для «координированных физиологических процессов , которые поддерживают большинство устойчивых состояний организма». В дальнейшем этот термин распространился на способность динамически сохранять постоянство своего внутреннего состояния любой открытой системы . Однако представление о постоянстве внутренней среды было сформулировано ещё в 1878 году французским учёным Клодом Бернаром .

Общие сведения

Термин «гомеостаз» чаще всего применяется в биологии . Многоклеточным организмам для существования необходимо сохранять постоянство внутренней среды. Многие экологи убеждены, что этот принцип применим также и к внешней среде. Если система неспособна восстановить свой баланс, она может в итоге перестать функционировать.

Комплексные системы - например, организм человека - должны обладать гомеостазом, чтобы сохранять стабильность и существовать. Эти системы не только должны стремиться выжить, им также приходится адаптироваться к изменениям среды и развиваться.

Свойства гомеостаза

Гомеостатические системы обладают следующими свойствами:

  • Нестабильность системы: тестирует, каким образом ей лучше приспособиться.
  • Стремление к равновесию : вся внутренняя, структурная и функциональная организация систем способствует сохранению баланса.
  • Непредсказуемость : результирующий эффект от определённого действия зачастую может отличаться от того, который ожидался.
  • Регуляция количества микронутриентов и воды в теле - осморегуляция . Осуществляется в почках .
  • Удаление отходов процесса обмена веществ - выделение. Осуществляется экзокринными органами - почками, лёгкими , потовыми железами и желудочно-кишечным трактом .
  • Регуляция температуры тела. Понижение температуры через потоотделение , разнообразные терморегулирующие реакции.
  • Регуляция уровня глюкозы в крови. В основном осуществляется печенью , инсулином и глюкагоном , выделяемыми поджелудочной железой .

Важно отметить, что, хотя организм находится в равновесии, его физиологическое состояние может быть динамическим. Во многих организмах наблюдаются эндогенные изменения в форме циркадного , ультрадианного и инфрадианного ритмов. Так, даже находясь в гомеостазе, температура тела, кровяное давление , частота сердечных сокращений и большинство метаболических индикаторов не всегда находятся на постоянном уровне, но изменяются в течение времени.

Механизмы гомеостаза: обратная связь

Когда происходит изменение в переменных, наблюдаются два основных типа обратной связи, на которые реагирует система:

  1. Отрицательная обратная связь , выражающаяся в реакции, при которой система отвечает так, чтобы изменить направление изменения на противоположное. Так как обратная связь служит сохранению постоянства системы, это позволяет соблюдать гомеостаз.
    • Например, когда концентрация углекислого газа в организме человека увеличивается, лёгким приходит сигнал к увеличению их активности и выдыханию большего количество углекислого газа.
    • Терморегуляция - другой пример отрицательной обратной связи. Когда температура тела повышается (или понижается) терморецепторы в коже и гипоталамусе регистрируют изменение, вызывая сигнал из мозга. Данный сигнал, в свою очередь, вызывает ответ - понижение температуры (или повышение).
  2. Положительная обратная связь , которая выражается в усилении изменения переменной. Она оказывает дестабилизирующий эффект, поэтому не приводит к гомеостазу. Положительная обратная связь реже встречается в естественных системах, но также имеет своё применение.
    • Например, в нервах пороговый электрический потенциал вызывает генерацию намного большего потенциала действия. Свёртывание крови и события при рождении можно привести в качестве других примеров положительной обратной связи.

Устойчивым системам необходимы комбинации из обоих типов обратной связи. Тогда как отрицательная обратная связь позволяет вернуться к гомеостатическому состоянию, положительная обратная связь используется для перехода к совершенно новому (и, вполне может быть, менее желанному) состоянию гомеостаза, - такая ситуация называется «метастабильность». Такие катастрофические изменения могут происходить, например, с увеличением питательных веществ в реках с прозрачной водой, что приводит к гомеостатическому состоянию высокой эвтрофикации (зарастание русла водорослями) и замутнению.

Экологический гомеостаз

В нарушенных экосистемах, или субклимаксовых биологических сообществах - как, например, остров Кракатау , после сильного извержения вулкана в - состояние гомеостаза предыдущей лесной климаксовой экосистемы было уничтожено, как и вся жизнь на этом острове. Кракатау за годы после извержения прошёл цепь экологических изменений, в которых новые виды растений и животных сменяли друг друга, что привело к биологической вариативности и в результате климаксовому сообществу. Экологическая сукцессия на Кракатау осуществилась за несколько этапов. Полная цепь сукцессий, приведшая к климаксу, называется присерией. В примере с Кракатау на этом острове образовалось климаксовое сообщество с восемью тысячами различных видов, зарегистрированных в , спустя сто лет с того времени, как извержение уничтожило на нём жизнь. Данные подтверждают, что положение сохраняется в гомеостазе в течение некоторого времени, при этом появление новых видов очень быстро приводит к быстрому исчезновению старых.

Случай с Кракатау и другими нарушенными или нетронутыми экосистемами показывает, что первоначальная колонизация пионерными видами осуществляется через стратегии воспроизведения, основанные на положительной обратной связи, при которых виды расселяются, производя на свет как можно больше потомства, но при этом практически не вкладываясь в успех каждого отдельного. В таких видах наблюдается стремительное развитие и столь же стремительный крах (например, через эпидемию). Когда экосистема приближается к климаксу, такие виды заменяются более сложными климаксовыми видами, которые через отрицательную обратную связь адаптируются к специфическим условиям окружающей их среды. Эти виды тщательно контролируются потенциальной ёмкостью экосистемы и следуют иной стратегии - произведению на свет меньшего потомства, в репродуктивный успех которого в условиях микросреды его специфической экологической ниши вкладывается больше энергии .

Развитие начинается с пионер-сообщества и заканчивается на климаксовом сообществе. Это климаксовое сообщество образуется, когда флора и фауна пришла в баланс с местной средой.

Подобные экосистемы формируют гетерархии , в которых гомеостаз на одном уровне способствует гомеостатическим процессам на другом комплексном уровне. К примеру, потеря листьев у зрелого тропического дерева даёт место для новой поросли и обогащает почву . В равной степени тропическое дерево уменьшает доступ света на низшие уровни и помогает предотвратить инвазию других видов. Но и деревья падают на землю и развитие леса зависит от постоянной смены деревьев, круговорота питательных веществ, осуществляемого бактериями , насекомыми , грибами . Схожим образом такие леса способствуют экологическим процессам - таким, как регуляция микроклиматов или гидрологических циклов экосистемы, а несколько разных экосистем могут взаимодействовать для поддержания гомеостаза речного дренажа в рамках биологического региона. Вариативность биорегионов так же играет роль в гомеостатической стабильности биологического региона, или биома .

Биологический гомеостаз

Гомеостаз выступает в роли фундаментальной характеристики живых организмов и понимается как поддержание внутренней среды в допустимых пределах.

Внутренняя среда организма включает в себя организменные жидкости - плазму крови, лимфу , межклеточное вещество и цереброспинальную жидкость . Сохранение стабильности этих жидкостей жизненно важно для организмов, тогда как её отсутствие приводит к повреждению генетического материала.

Гомеостаз в организме человека

Разные факторы влияют на способность жидкостей организма поддерживать жизнь. В их числе такие параметры, как температура, солёность , кислотность и концентрация питательных веществ - глюкозы , различных ионов , кислорода , и отходов - углекислого газа и мочи . Так как эти параметры влияют на химические реакции , которые сохраняют организм живым, существуют встроенные физиологические механизмы для поддержания их на необходимом уровне.

Гомеостаз нельзя считать причиной процессов этих бессознательных адаптаций. Его следует воспринимать как общую характеристику многих нормальных процессов, действующих совместно, а не как их первопричину. Более того, существует множество биологических явлений , которые не подходят под эту модель - например, анаболизм .

Другие сферы

Понятие «гомеостаз» используется также и в других сферах.

Актуарий может говорить о рисковом гомеостазе , при котором, к примеру, люди, у которых на машине установлены незаклинивающие тормоза , не находятся в более безопасном положении по сравнению с теми, у кого они не установлены, потому что эти люди бессознательно компенсируют более безопасный автомобиль рискованной ездой. Это происходит потому, что некоторые удерживающие механизмы - например, страх - перестают действовать.

Социологи и психологи могут говорить о стрессовом гомеостазе - стремлении популяции или индивида оставаться на определённом стрессовом уровне, зачастую искусственно вызывая стресс, если «естественного» уровня стресса недостаточно.

Примеры

  • Терморегуляция
    • Может начаться дрожание скелетных мышц, если слишком низкая температура тела.
    • Иной вид термогенеза включает расщепление жиров для выделения тепла .
    • Потоотделение охлаждает тело посредством испарения .
  • Химическая регуляция
    • Поджелудочная железа секретирует инсулин и глюкагон для контроля уровня глюкозы в крови.
    • Лёгкие получают кислород, выделяют углекислый газ .
    • Почки выделяют мочу и регулируют уровень воды и ряда ионов в организме.

Многие из этих органов контролируются гормонами гипоталамо-гипофизарной системы.

См. также

Wikimedia Foundation . 2010 .

Синонимы :

Смотреть что такое "Гомеостаз" в других словарях:

    Гомеостаз … Орфографический словарь-справочник

    гомеостаз - Общий принцип саморегулирования живых организмов. Перлз настоятельно указывает на важность этого понятия в своей работе The Gestalt Approach and Eye Witness to Therapy . Краткий толковый психолого психиатрический словарь. Под ред. igisheva. 2008 … Большая психологическая энциклопедия

    Гомеостазис (от греч. подобный, одинаковый и состояние), свойство организма поддерживать свои параметры и физиоло гич. функции в определ. диапазоне, основанное на устойчивости внутр. среды организма по отношению к возмущающим воздействиям … Философская энциклопедия

В биологии – это поддержание постоянства внутренней среды организма.
В основе гомеостаза лежит чувствительность организма к отклонению определённых параметров (гомеостатических констант) от заданного значения. Пределы допустимых колебаний гомеостатического параметра (гомеостатической константы ) могут быть широкими и узкими. Узкие пределы имеют: температура тела, рН крови, содержание глюкозы в крови. Широкие пределы имеют: давление крови, масса тела, концентрация аминокислот в крови.
Специальные внутриорганизменные рецепторы (интерорецепторы ) реагируют на отклонение гомеостатических параметров от заданных пределов. Такие интерорецепторы имеются внутри таламуса, гипоталамуса, в сосудах и в органах. В ответ на отклонение параметров они запускают восстановительные гомеостатические реакции.

Общий механизм нейроэндокринных гомеостатических реакций для внутренней регуляции гомеостаза

Параметры гомеостатической константы отклоняются, интерорецепторы возбуждаются, затем возбуждаются соответствующие центры гипоталамуса, они стимулируют выброс гипоталамусом соответствующих либеринов. В ответ на действие либеринов происходит выброс гормонов гипофизом, а затем под их действием идёт выброс гормонов других эндокринных желёз. Гормоны, выделившись из желёз внутренней секреции в кровь, изменяют обмен веществ и режим работы органов и тканей. В итоге установившийся новый режим работы органов и тканей смещает изменившиеся параметры в сторону прежнего заданного значения и восстанавливает величину гомеостатической константы. Таков общий принцип восстановления гомеостатических констант при их отклонении.

2. В этих функциональных нервных центрах определяется отклонение данных констант от нормы. Отклонение констант в заданных пределах устраняется за счёт регуляторных возможностей самих функциональных центров.

3. Однако при отклонении любой гомеостатической константы выше или ниже допустимых пределов функциональные центры передают возбуждение выше: в "потребностные центры" гипоталамуса. Это необходимо для того, чтобы переключиться с внутренней нейрогуморальной регуляции гомеостаза на внешнюю - поведенческую.

4. Возбуждение того или иного потребностного центра гипоталамуса формирует соответствующее ему функциональное состояние, которое субъективно переживается как потребность в чём-то: пище, воде, тепле, холоде или сексе. Возникает активирующее и побуждающее к действию психоэмоциональное состояние неудовлетворённости.

5. Для организации целенаправленного поведения необходимо выбрать только одну из потребностей в качестве первоочередной и создать для её удовлетворения рабочую доминанту. Считается, что главную роль в этом играют миндалины мозга (Сorpus amygdoloideum). Получается, что на основе одной из потребностей, которые формирует гипоталамус, миндалина создаёт ведущую мотивацию, организующую целенаправленное поведение для удовлетворения только одной этой избранной потребности.

6. Следующим этапом можно считать запуск подготовительного поведения, или драйв-рефлекса, который должен повысить вероятность для запуска исполнительного рефлекса в ответ на пусковой стимул. Драйв-рефлекс побуждает организм к созданию такой ситуации, в которой будет повышена вероятность обнаружения объекта, подходящего для удовлетворения текущей потребности. Это может быть, например, перемещение в место, богатое пищей, или водой, или сексульными партнёрами, в зависимости от ведущей потребности. Когда же в достигнутой ситуации обнаруживается конкретный объект, подходящий для удовлетворения данной доминантной потребности, то он запускает исполнительное рефлекторное поведение, направленное на удовлетворение потребности с помощью именно этого объекта.

© 2014-2018 Сазонов В.Ф. © 2014-2016 kineziolog.bodhy.ru..

Системы гомеостаза - подробный образовательный ресурс по гомеостазу.

Системные представления о гомеостазе Текст научной статьи по специальности «Экономика и бизнес»

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

УДК. 612. 017.

Л.Е. Панин

СИСТЕМНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГОМЕОСТАЗЕ

ГУ НИИ биохимии СО РАМН, Новосибирск

В работе рассматривается историческая взаимосвязь представлений К. Бернара о постоянс тве внутренней среды с учением У. Кеннона о гомеостазе и принципами системной организа ции физиологических процессов в работах А. Ухтомского и П. Анохина. Сформулировань новые представления о гомеостазе как детерминантной системе, которая функционирует I организме на основе генетически детерминированных программ. Совокупный результа' действия таких систем определяет наши представления о гомеостазе.

Ключевые слова: постоянство внутренней среды, гомеостаз, детерминантные системы

Впервые термин «гомеостаз» появился в литературе в 20-х годах XX столетия. Его предложил американский физиолог Уолтер Кеннон для описания важной функции организма, связанной с сохранением постоянства внутренней среды [1].

Однако представления о существования двух сред — внешней и внутренней — и о важном значении постоянства последней были сформулированы еще французским физиологом Клодом Бернаром в 1878 г. [2].

Концепция постоянства внутренней среды сыграла прогрессивную роль в развитии биологии и медицины. Становление этих представлений не закончилось и в наше время. Сегодня мы хорошо понимаем, что гомеостаз, определяющий постоянство внутренней среды, — это не только биологическое понятие, но и философское одновременно. Именно здесь концентрируются основные законы, определяющие диалектику взаимодействия организма и окружающей его среды. К. Бернар глубоко прав, утверждая, что «неизменность» внутренней среды организма есть основное условие полной независимости жизни. Однако мы твердо знаем, что при изменении внешней среды в организме «неизменными» остаются только некоторые показатели внутренней среды или биосистемы в целом, остальные могут изменяться в широких пределах. Здесь в понятие гомеостаза мы вкладываем не постоянство внутренней среды в его традиционном понимании, а наличие определенных переменных величин, которые организм поддерживает в заданных физиологических границах. К этим величинам (параметрам системы) мы относим температуру тела (температурный гомеостаз), значение pH крови

(кислотно-щелочной гомеостаз), определенные солевой состав, обусловливающий осмотически« свойства крови (водно-солевой гомеостаз), энергетический потенциал биосистемы (энергетический гомеостаз), видовую и индивидуальнук специфичность белковых структур (антигенноструктурный гомеостаз), уровень негэнтропиг биосистемы (информационный гомеостаз) и многие другие.

Успешное развитие теории гомеостаза возможно только в том случае, если оно осуществляется в рамках системного подхода. В связи с этим необходимо упомянуть несколько имен, с которыми связаны принципиально новые решения проблемы. Впервые системные представления в области физиологии высшей нервной деятельности (ВНД) нашли свое яркое отражение в учении о доминанте А.А. Ухтомского [3]. Под доминантой он понимал формирование определенных констелляций нервных центров, подчиняющих себе рабочие органы. «Надо полагать, что за каждой естественной доминантой кроется возбуждение целого созвездия (констелляции) центров. В каждой доминанте надо различать прежде всего кортикальные и соматические компоненты» [3, с. 34]. Доминанту А.А. Ухтомский очень образно называл «органом поведения», который формируется из элементов различных анатомо-физиологичес-ких систем и связан с решением определенной задачи. В формировании доминанты важную роль играет интеро- и экстероцептивная эффективная сигнализация, которая дает представление о внутренних потребностях организма и об изменяющихся условиях существования. Такая система (доминанта) рассматривается «как механизм с

однозначным действием», при этом отсекается большое число потенциальных степеней свободы. Например, доминанта, возникшая в корковой области двигательного анализатора, способствует поддержанию необходимой рабочей позы, а смена доминанты во времени лежит в основе координирующей деятельности ЦНС. Корковые и подкорковые доминанты по А.А. Ухтомскому являются физиологической основой внимания, различных эмоций, инстинктивных актов и т.д.

Следующий шаг в развитии системного подхода в области физиологии ВНД связан с именем П.К. Анохина, создавшего представление о функциональных системах. Он писал: «Под функциональной системой мы понимаем такую динамическую организацию процессов и механизмов, которая, отвечая запросам данного момента, обеспечивает организму какой-либо приспособительный эффект и вместе с тем определяет потоки обратной, т.е. результативной афферентации, информирующей центральную нервную систему о достаточности или недостаточности полученного приспособительного эффекта. Иначе говоря, любая функциональная система, врожденная или динамически складывающаяся в данной ситуации, непременно обладает чертами саморегуляции с характерными только для нее узловыми механизмами» [4, с. 307]. У П.К. Анохина, как и у других авторов, механизмы саморегуляции системы связаны с действием обратной связи.

Если в этом определении выражение «функциональная система» заменить на слово «доминанта», то сразу можно почувствовать преемственность позиций обоих ученых — А.А. Ухтомского и П.К. Анохина. Однако последний внес много принципиально нового в развитие системных преставлений в области физиологии. Так, П.К. Анохин дал принципиальную схему функциональной системы. Системообразующим фактором по Анохину является результат действия. Без него нет системы. Любая система должна иметь цель. Элементы ее организованы не по принципу взаимодействия, а по принципу вза-имосодействия в достижении необходимого результата — цели системы.

Насколько определение системы П.К. Анохина более точно и конкретно, видно, если сравнить его с любым другим. «Система есть множество связанных между собой компонентов той или иной природы, упорядоченное по отношениям, обладающим вполне определенными свойствами; это множество характеризуется единством, которое выражается в интегральных свойствах и функциях множества» [5, с. 11]. Это определение системы лишено цели. Биологии подобные системы неизвестны. Даже такая простая система как

вирус, имеет цель. Любые вирусы в определенных условиях (в клетке хозяина, используя его биосинтетический аппарат) неограниченно воспроизводят себе подобных, тиражируя себя. Наличие цели становится совершенно очевидным, когда речь идет о более сложно организованных биосистемах. По-видимому, в нашем сознании доминирует желание называть системой любое «множество связанных между собой компонентов». В таком случае подобные системы целесообразно относить к системам с неопределенностью цели. Это имело место в предбиологической эволюции, когда протекал процесс самоорганизации различных химических соединений (молекул) в тонкой оболочке Земли, получившей название «биосфера». Это мировой океан, Земная кора (литосфера) и атмосфера. Эволюционируя в природе, такие системы обязательно приобретают цель, а вместе с ней устойчивость и адаптивный характер поведения при действии на систему возмущающих сигналов.

Принципы работы функциональных систем, разработанные при анализе высшей нервной деятельности человека и животных, П.К. Анохин распространял и на вегетативные функции организма. Таким образом, мы еще раз убеждаемся, что »орган поведения» (доминанта) А.А. Ухтомского и «функциональные системы» П.К. Анохина — это изоморфные понятия, хотя сам П.К. Анохин нигде не говорит о преемственности своих идей.

Физиологи А.А. Ухтомский и П.К. Анохин развивали идеи системного анализа на примере ВНД, включая и подкорковые центры. Соматическая компонента в их учении только интуитивно намечалась и осталась не разработанной. Вместе с тем, подсознательная деятельность, вегетативные функции организма и его обмен веществ, представляют собой примеры в высшей степени упорядоченных процессов с развитыми механизмами самоорганизации, определяющими устойчивость биосистемы в изменяющихся условиях существования.

А.А. Ухтомский и П.К. Анохин в собственных работах не отмечают наличие связи своих идей с представлениями К. Бернара о постоянстве внутренней среды или У. Кеннона о гомеостазе. Однако если посмотреть на химический состав внутренней среды как на интегральную функцию обмена веществ, находящегося под контролем нервной и эндокринной систем, то такая связь будет более очевидной. Сегодня понятие гомеостаз все еще трактуется очень широко. Например, говорят о клеточном гомеостазе [6]. Можно говорить о психическом и психосоматическом гомеостазе, вкладывая в эти понятия проявление признаков

устойчивости и адаптивного поведения биосистемы. Причем акцент делается, на кортикальные, а не соматические компоненты управляющей системы. Ситуация изменяется в принципе, если на гомеостаз посмотреть как на результат действия определенных управляющих систем, поддерживающих постоянство жизненно важных показателей (параметров) биосистемы, а не среды в целом: температуры тела, артериального давления, pH крови, антигено-структурной специфичности и т.д. [7].

Таким образом, расширение понятия гомеостаз, оправдано в том случае, если удается определить основные элементы системы, контролирующей ту или иную функцию организма, точнее детерминантной управляющей системы. Под де-терминантными системами мы понимаем такие системы, в которых конечный (фактический) результат действия прогнозируется (детерминирован) в процессе взаимодействия специфических по отношению к данной системе сигналов с элементами ее памяти. Структурно такие системы включают детерминантный синтез, выбор адекватной программы действия, ее результат, обратную связь, замкнутую на акцептор результата действия (Рис.).

Ь1 а Ьг

Рис. Принципиальная схема детерминантной системы: а — пусковая сигнализация;

Ы и Ь2 — обстановочная сигнализация;

ДМ — доминирующая мотивация; ЭП — элементы памяти; ДС — детерминантный синтез;

ПР — принятие решения; ПД — программа действия; ПРД — прогнозируемый результат действия; ФРД — фактический результат действия. 1 — прямая связь; 2 — обратная связь.

Самый сложный элемент любой гомеостатической детерминантной системы — это детерминантный синтез. Здесь происходит взаимодействие, доминирующей мотивации, кондициональной (обстановочной) и каузальной (пусковой) афферентации с элементами памяти этой системы. В биологии элементы памяти в гомеостатических системах представлены генофондом соответствующих клеток органов и тканей. В результате формируются: принятие решения и выбор генетически детерминированной программы действия. Информация о достигнутом результате поступает в акцептор результата действия (обратная связь), где происходит сравнение прогнозируемого и реального результатов. Если цель не достигнута, т.е. фактический результат не соответствует прогнозируемому, то гомеостатические детерминантные системы переключаются на другие генетические программы в результате изменения принятия решения.

Здесь необходимо подчеркнуть, что нельзя ставить знака равенства между понятиями «гомеостаз» и «гомеостатические детерминантные системы». Первый термин используется, в тех случаях, где необходимо выделить признаки устойчивого адаптивного поведения объекта исследования. В этом смысле термин «гомеостаз» используется очень широко и часто неточно, например, «клеточный гомеостаз». Здесь не ясно, что конкретно вкладывается в это понятие. Выражение «гомеостатические детерминантные системы» всегда очень точное и конкретное. При этом точно обозначены не только системообразующий фактор (результат действия), но и основные структурно-функциональные элементы системы. Использование того или другого понятия, часто определяется глубиной наших знаний об объекте исследования.

Системные представления о гомеостазе мы применили для анализа такой сложной функции организма, как адаптация. Эти исследования проводились на людях в условиях высоких широт (Арктика, Антарктида) или проживающих в различных климатогеографических условиях Сибири и Севера. Полученные результаты отражены в таких монографиях, как Л.Е. Панин «Энергетические аспекты адаптации» [8], Л.Е. Панин, В.П. Соколов «Психосоматические взаимоотношения при хроническом эмоциональном напряжении» [9], Л.Е. Панин «Биохимические механизмы стресса» [10], Л.Е. Панин, Г.А. Усенко «Тревожность, адаптация и донозоло-гическая диспансеризация» [11]. В этих работах и многих других показано, что у человека под влиянием факторов внешней среды изменяется химический состав внутренней среды (крови),

отражая характер адаптационных изменений обмена веществ.

Адаптация человека к комплексу климатических и производственных факторов, высоких широт является, с биологической точки зрения, чрезвычайно сложным процессом, изучение которого требует массового обследования лиц в динамике с учетом пола, возраста, сроков проживания в Заполярье, с оценкой сезонных и суточных ритмов, характера производственной деятельности, влияния погодных и геомагнитных условий, характера питания и др. Нами в условиях высоких широт, выявлены изменения всех видов обмена: белков, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов. Естественно, это находит отражение и в химическом составе внутренней среды, в состоянии гомеостаза.

Содержание общего белка в сыворотке крови у пришлого населения азиатского Севера практически не отличалось от такового у жителей юга Западной Сибири (Новосибирск), хотя в популяциях с недостаточным суточным потреблением белка могло быть сниженным. Однако белковый спектр крови существенно изменен. У проживающих на Крайнем Севере ниже содержание альбуминов (гипоальбуминемия), повышено содержание а- и (3 — глобулинов, но отсутствуют изменения со стороны у-глобулинов. Общий белок — очень важный показатель. Он определяет такое понятие, как онкотическое давление крови. Несмотря на изменения в белковом спектре, общее содержание белка практически не изменялось. Очевидно, содержание белка и связанное с ним онкотическое давление — это одна из «существенных переменных», фактор гомеостаза, который организм при любых условиях стремится поддерживать на постоянном уровне; другие показатели белкового спектра могут меняться.

Считается, что количество сахара в крови может колебаться в пределах 80-100 мг/дл (это норма), низкое содержание сахара в крови (менее 60-70 мг/дл) — гипогликемия. Сахар — это системообразующий фактор углеводного гомеостаза. Значительное снижение его содержания в крови приводит к гипогликемической коме — потере сознания из-за недостаточного снабжения клеток мозга глюкозой. Массовое обследование пришлого населения показало, что в условиях Азиатского Севера содержание сахара в крови у людей находится на нижней границе нормы. У отдельных лиц, постоянно сталкивающихся с экстремальными факторами высоких широт (например, работающих на открытом воздухе в зимних условиях), количество сахара в крови может снижаться до 45-50 мг/дл. Кроме низкого содержания сахара, никаких признаков гипогликемии нет, организм

здоров и работоспособен. Такие случаи наблюдались нами в Антарктиде. Анализ причин этого явления показал, что в условиях хронического напряжения снижается почечный барьер для сахара, тот уровень его в крови, при превышении которого сахар начинает появляться в моче. Несколько повышено в крови содержание молочной и в меньшей степени пировиноградной кислоты. Выявлены изменения со стороны ключевых ферментов углеводного обмена. В таких случаях мы говорим, что данная детерминантная система перешла на новый уровень гомеостаза.

Содержание липидных фракций в крови в условиях Заполярья выше, чем в средних широтах. Повышенным оказалось содержание общих липидов, свободных жирных кислот, липопроте-идов различных классов и др. На Севере жиры начинают использоваться в большей степени, а углеводы — в меньшей степени как энергетический материал. Углеводный гомеостаз при этом работает как соподчиненная система белее высокого уровня системной организации — энергетического гомеостаза.

Несмотря на повышенное содержание липидов в крови, не создается условий, благоприятствующих развитию атеросклероза. Это связано с тем, что у пришлого населения Заполярья в большей степени увеличено содержание ЛПВП (неатерогенной фракции), чем ЛПНП и ЛПОНП (атерогенной фракции). Выше активность липопротеиновой липазы — фермента, превращающего ЛПОНП в ЛПВП. Обмен углеводов и липидов в организме следует рассматривать как единое целое. На Крайнем Севере выше артериовенозная разность для свободных жирных кислот, суммарной фракции ЛПНПиЛПОНПи ниже для сахара, чем в условиях средних широт. Все это дает основание считать, что при длительном напряжении организма реализуется новая программа действия: переключение энергетического обмена с углеводного типа на липидный.

Отмечено снижение содержания в крови водорастворимых витаминов, таких как В1( В2 и С. Для них, как и для сахара крови, почечный барьер также ниже, чем в средних широтах. Дополнительное введение витаминов в виде различных фармакологических препаратов (витаминных драже, напитков и др.) не приводит к стойкому повышению содержания их в крови, т.е. выше уровня почечного барьера. Такой гиповитаминоз на Севере не патология, а местная норма. Несмотря на пониженное содержание водорастворимых витаминов в крови, активность ферментов, в которые эти витамины входят как кофакторы, такая же, как в средних широтах. Это наглядно было показано на примере транскетолазы эритроцитов [12].

Отмеченные изменения носят адаптационный характер и целесообразны.

Таким образом, критерии гиповитаминоза у человека в высоких и средних широтах неодинаковы. Многие исследователи Севера пониженное (в известных пределах, конечно) содержание витаминов ранее принимали за предпатологию, в то время как данный уровень соответствовал местной региональной норме. В настоящее время, несмотря на достаточно хорошее снабжение населения Севера различными продуктами питания, включая растительные, широкое использование фармакологических препаратов витаминов, поливитаминов и др., содержание последних в крови не удается поднять до уровня, характерного для средних широт. И это понятно в свете тех адаптационных изменений метаболизма, которые мы выявили на Севере. Например, содержание витамина В( в крови в условиях азиатского Севера не превышает 2,5-3 мкг/дл (региональная норма). В средней полосе допустимы колебания тиамина в крови в пределах 4-6 мкг/дл.

Это не означает, конечно, что проблема гиповитаминоза на Севере решена. Наоборот, она всегда будет актуальна. Сложность решения ее в условиях высоких широт заключается в том, что люди там вынуждены употреблять в пищу низкоминерализованную воду, получающуюся при таянии льда и снега. Даже вода северных рек оказывается низкоминерализованной, особенно летом, когда происходит мощное разбавление стока в связи с интенсивным таянием снега в условиях вечной мерзлоты. Оказалось, что на усвоение витаминов существенное влияние оказывали минеральные вещества. Так, минеральная добавка в виде солей магния, марганца, цинка и кобальта к фармакологическим препаратам витамина В( способствовала повышенному усвоению его организмом, при этом возрастала активность и соответствующих ферментов, например транскетолазы. Вот почему на Севере более эффективны для борьбы с гиповитаминозом натуральные продукты: раньше это были настои хвои, шиповника, дрожжевой напиток, теперь свежие овощи в течение всего года, овощные и фруктовые соки и другие продукты. Целесообразно также применение витаминизированных соков, витаминизированного молока и др. Использование низкоминерализованной воды нарушает всасывание и ассимиляцию витаминов организмом, что приводит к развитию вторичного гиповитаминоза.

Перестройка энергетического гомеостаза, переключение его с углеводного типа на липидный, сопровождается увеличением содержания в крови кислых метаболитов — молочной кислоты, кетоновых тел и др. Это приводит к некоторому

закислению крови (метаболическому ацидозу Снижение pH отмечается только в венозной кр< ви, с полной респираторной компенсацией в арт< риальной [13]. Концентрация водородных ионе в крови — это «существенная переменная», сист< мообразующий фактор кислотно-щелочного п меостаза. Организм стремится поддерживать е1 на постоянном уровне, так же как и концентр; цию электролитов, давление крови, температур тела и другие жизненно важные показатели.

Изменения обмена веществ в высоких шире тах носят адаптационный характер. ный сдвиг концентрации катехоламинов и глк кокортикоидов в крови в сторону увеличения, инсулина — в сторону снижения. Это типична реакция организма на хроническое напряженю состояние резистентности в данном случае раг вивается более эффективно. Если на организ] человека в данных условиях действует дополни тельный раздражитель (охлаждение, интенсиЕ ная физическая нагрузка и др.), то это приводи к еще большему снижению количества инсулин; но одновременно повышается содержание кате холаминов и глюкокортикоидов. Изменение гор мональной регуляции, перестройка всех видо обмена веществ, приводят к тому, что в высоки широтах формируется так называемый «поляр ный метаболический тип».

Таким образом, мы видим, что «полярный ме таболический тип» формируется на основе осо бенностей работы отдельных гомеостатически: детерминантных систем в условиях Крайнеп Севера. В других экологических условиях, веро ятно, будут формироваться другие метаболичес кие типы, например, в условиях пустынь и влаж ных тропиков, высокогорья и океана.

Означает ли сказанное, что идея о постоянс тве внутренней среды, высказанная К. Бернаром утратила свою актуальность? Нет, не означает Однако в свете полученных нами данных он; приобретает новое звучание. Внутренняя сред; тесно связана с обменом веществ. При измененш обмена веществ, естественно, изменяется и хи мических состав внутренней среды. Сегодня мь знаем, что при действии на организм стрессовьи факторов, при перемещении человека в разньк климатогеографические регионы меняется обмеь веществ и внутренняя среда. Обмен веществ ор ганизма, его внешняя и внутренняя среды посто янно взаимодействуют друг с другом, находятс? в диалектическом единстве. В новых экологичес ких условиях в результате действия адаптаци

онных механизмов изменяется обмен веществ и химический состав внутренней среды. Организм переходит на новый уровень гомеостаза. Идея постоянства внутренней среды организма вновь обретает свое значение, но уже в новом качестве. В основе перехода организма из одного стационарного состояния в другое (из одного качества в другое) лежит работа гомеостатических детерми-нантных систем. Сам переходный процесс на другой уровень гомеостаза обозначается термином «гомеорезис».

Говоря о том, что организм может переходить на новый уровень гомеостаза, необходимо помнить, что в условиях острого и хронического напряжения отдельные гомеостатические системы перестраивают не только режим своей работы, но и диапазон допустимых изменений, соответствующих системообразующих факторов (факторов гомеостаза), существенных переменных. Мы уже отмечали, что на другой, более низкий уровень может переходить концентрация сахара в крови и даже ее pH. У адаптированных к холоду людей несколько снижается температура тела. Артериальное давление всегда поддерживается постоянным, однако хорошо известно повышение или снижение его у здоровых людей в зависимости от функционального состояния организма. Иногда эти изменения выходят за рамки физиологических, приводя к развитию патологии (гипер- или гипотонии). Таким образом, переход на новый уровень гомеостаза часто предполагает изменения не только каких-то промежуточных величин, имеющих отношение к работе гомеостатических систем, но и диапазона допустимых колебаний жизненно важных параметров.

Из сказанного вытекает целый ряд принципиально новых практических выводов. Например, наши представления о здоровье человека будут неодинаковы в зависимости от особенностей экологических условий, в которых он живет, от его функционального состояния, пола, возраста, конституциональных особенностей и др. До сих пор при оценке здоровья человека мы ориентировались на нормы, характеризующие некоего статистически среднего человека без какой-либо дифференцировки. Такого человека в природе не существует. Есть конкретные люди в конкретных климатогеографических, производственных и др. условиях. Но, прежде всего хотелось бы сделать акцент на экологические условия. Чтобы говорить о предпатологии или патологии людей, проживающих в различных климатогеографических регионах, необходимо иметь справочники по региональным экологически обусловленным нормам здоровья. Такие справочники необходимы

медицине для разработки мероприятий по массовому обследованию людей с целью выявления групп риска и разработки мероприятий по профилактике заболеваний. С «экологической диффе-ренцировкой» здоровья человека тесно связаны вопросы уточнения норм питания по отдельным климатогеографическим зонам, физиологии и гигиены труда и т.д.

Аналогичные системные механизмы регуляции работают и в неживых объектах (системах), например, в физике и химии [14].

Говоря о детерминантных системах, нужно отметить, что в них реализован принцип детерминизма, т.е. результат действия (следствие) детерминирован или зависит от ряда условий, которые определяют детерминантный синтез — важнейший функциональный элемент любой детерми-нантной системы. Именно здесь осуществляется взаимодействие внешних специфических для данной системы сигналов с элементами ее памяти. Однако на результат действия пусковой сигнализации (основная причина изменений состояния системы) могут влиять и другие внешние факторы. Их можно обозначить как обстановочную сигнализацию. Наконец, и сами эти факторы могут зависеть от каких-то доминирующих условий, в которых находится вся система, т.е. от доминирующей мотивации в детерминантных системах.

Таким образом, принятие решения и выбор программы действия зависят от многих причин, и все они влияют на фактический результат действия. Последний сравнивается с прогнозируемым результатом, который соответствует стабильному состоянию системы в новых условиях существования. Это и есть обратная связь, которая по своей природе является информационной, т.е. несет информацию о соответствии фактического результата действия прогнозируемому. Если соответствие не достигнуто, то включается механизм корректировки программы действия. Это присхо-дит до тех пор, пока соответствие не будет достигнуто, пока система не перейдет в стабильное состояние, т.е. состояние гомеостаза. Так работают все детерминантные системы.

SYSTEM CONCEPTION ABOUT THE HOMEOSTASIS

L.E. Panin

The historical interrelation of K. Bernard’s conception about a constancy of the internal environment with U.Kennon’s doctrine about a homeostasis and principles of the system organization of physiological processes in A. Ukhtomsky’s and P. Anokhin’s works are considered. New conception about a homeostasis as to determinant system which functionates in an organism on a basis of genetically

determined programs is formulated. The cumulative result of action of such systems determines our notion about a homeostasis.

Литература

1. Cannon W. The Wisdom of the Body/ Cannon W.

- New York: W.W. Norton & Company, Inc., 1932.

2. Бернар К. Курс общей физиологии. Жизненные явления общие животным и растениям / К. Бернар.

- С.-П6., 1978. - С. 96-97.

3. Ухтомский А.А. Доминанта / А.А. Ухтомский.

- М., 1966. - 120 с.

4. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. — М., 1975. — 446 с.

5. Тюхтин B.C. Отражение, системы, кибернетика. Теория отражения в свете кибернетики и системного подхода / B.C. Тюхтин. — М., 1972. — 255 с.

6. Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза: Сб. статей / Отв. ред. чл.-кор. АН СССР И.И. Ги-тельсон. — Новосибирск, 1987. — 235 с.

7. Панин Л.Е. Системные представления о гомеостазе. Гомеостаз как детерминантная система / Л.Е. Панин

// Гомеостаз и регуляция физиологических систем ( ганизма. — Новосибирск, 1992. — С. 29-56.

8. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптацні Л.Е. Панин. - Л., 1978. - 190 с.

9. Панин Л.Е. Психосоматические взаимоотнои ния при хроническом эмоциональном напряжен / Л.Е. Панин, В.П. Соколов. — Новосибирск, 1981. 177 с.

10. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресс Л.Е. Панин. — Новосибирск, 1983. — 232 с.

11. Панин Л.Е. Тревожность, адаптация и донозо.; гическая диспансеризация / Л.Е. Панин, Г.А. Усен:

- Новосибирск, 2004. — 315 с.

12. Панин Л.Е. Анализ суточной потребности 1 ловека в тиамине у пришлого населения Заполяры Л.Е. Панин, Т.Г. Филатова // Вопросы питания. — 19'

- № 2. - С. 25-29.

13. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптаці / В.П. Казначеев. — Новосибирск, 1980. — 169 с.

14. Панин Л.Е. Детерминантные системы в физи химии, биологии / Л.Е. Панин. — Новосибирск, 20(

- 200 с.

Механизмы транскрипционного контроля обмена глюкозы в печени | Кулебякин

Актуальность

Неизменность внутренней среды организма, или гомеостаз, поддерживается за счет постоянного притока в клетку веществ и энергии, уравновешенного их запасанием или выводом продуктов распада. Потоки вещества и энергии могут изменяться. В одних случаях они могут превышать потребности клетки, а в других – быть существенно меньшими. В соответствии с этим изменяется и соотношение скоростей катаболизма и анаболизма. В определенных случаях (например, при интенсивной работе или голодании) может происходить потребление собственных менее важных для выживания полимеров (например, липидов и мышечных белков) для построения жизненно важных полимеров, таких как нуклеиновые кислоты или молекулы, питающие мозг (глюкоза).

В многоклеточном организме у определенной группы клеток может возникнуть экстренная потребность в энергии. В таком случае осуществляется «перекачка» энергии и питательных веществ из одних клеток в другие. Подобный процесс наблюдается при выполнении тяжелой мышечной работы либо при подготовке организма к выполнению такой работы (например, при стрессе). При этом включаются нейрогуморальные механизмы, обеспечивающие снабжение мозга и мышц энергией, главным образом за счет ресурсов печени и жировой ткани. Так осуществляется адаптация к изменившимся условиям существования, в данном случае к дополнительным потребностям в энергии, возникшим в нервных и мышечных клетках. В настоящем обзоре рассматриваются молекулярные механизмы, обеспечивающие один из аспектов подобной адаптации, а именно контроль обмена глюкозы в печени.

Место печени в структуре метаболизма человека

Печень является ключевым органом обмена глюкозы, обеспечивающим поддержание ее постоянного уровня в плазме крови. Несмотря на то, что в периоды голодания для обеспечения энергетических потребностей организма могут мобилизоваться триацилглицериды из жировой ткани, именно бесперебойное поступление глюкозы критически необходимо для метаболизма таких тканей, как нервная ткань [1], эритроциты [2] и сосудистый эндотелий [3]. В связи с этим метаболизм клеток печени находится под строгим контролем гормональных сигнальных каскадов, которые совместно обеспечивают адаптацию процессов распада, синтеза и запасания глюкозы гепатоцитами для текущих потребностей организма.

При голодании, при уменьшении уровня глюкозы в крови происходит активация α-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе, продуцирующих глюкагон [4]. Его действие запускает в гепатоцитах процессы гликогенолиза, глюконеогенеза, а также способствует транскрипционной активации процесса высвобождения глюкозы, тем самым способствуя поддержанию постоянного уровня глюкозы в плазме крови [5]. После приема пищи уровень глюкозы в плазме крови повышается, это событие активирует сигнальный каскад глюкозного сенсора, присутствующего в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к высвобождению ими инсулина [6]. Инсулин, связываясь со своими рецепторами в гепатоцитах, одновременно запускает два сопряженных процесса: во-первых, он стимулирует использование глюкозы для получения энергии, а также ее запасание в виде гликогена и триацилглицеридов; во-вторых, он подавляет продукцию и высвобождение глюкозы [7].

Глюконеогенез

В течение сравнительно коротких периодов голодания печень производит и высвобождает глюкозу в кровоток за счет расщепления запасов гликогена. Тем не менее, по мере исчерпания запасов гликогена печень начинает поддерживать уровень глюкозы в плазме крови при помощи глюконеогенеза. Данный процесс характерен для печени и критически необходим для нормального функционирования организма в периоды длительного голодания. Глюконеогенез представляет собой синтез глюкозы из предшественников неуглеводной природы, таких как пируват, лактат, глицерол или некоторые аминокислоты (рис. 1). Эти субстраты либо синтезируются в печени, либо доставляются в нее кровотоком из периферических тканей. В печени лактат превращается в пируват при участии фермента лактатдегидрогеназы.

Пируват, вступающий в процесс глюконеогенеза, под действием фермента пируваткарбоксилазы сначала превращается в оксалоацетат. Другими источниками оксалоацетата для участия в глюконеогенезе могут быть цикл Кребса и процессы распада некоторых глюкогенных аминокислот. После этого оксалоацетат превращается в фосфоенолпируват (ФЕП) при участии фермента фосфоенолпируват-карбоксикиназы – одного из ключевых ферментов глюконеогенеза. Нокаут гена этого фермента приводит к смерти лабораторных мышей на третий день после рождения [8]. При этом нокаут этого фермента только в печени не приводит к гибели животных во время эмбрионального развития, тем не менее, они не способны синтезировать глюкозу из лактата и аминокислот, что ведет к накоплению интермедиатов цикла Кребса в гепатоцитах и стеатозу печени [9]. В отличие от большинства метаболических ферментов, ФЕП-карбоксикиназа не подвержена аллостерической или посттрансляционной регуляции и регулируется за счет изменения уровня экспрессии. В пользу этого может свидетельствовать наличие большого количества регуляторных элементов (инсулинчувствительных, глюкокортикоидчувствительных, цАМФ-чувствительных и др. в промоторе гена этого фермента [10]. ФЕП после своего синтеза проходит через серию биохимических превращений, являющихся обращением реакций гликолиза, и превращается в фруктозо-2,6-бисфосфат, который, в свою очередь, дефосфорилируется фруктозо-2,6-бисфосфатазой с образованием фруктозо-6-фосфата. Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат, который транспортируется в эндоплазматический ретикулум и подвергается дефосфорилированию глюкозо-6-фосфатазой. Данный фермент содержится только в печени, почках и тонком кишечнике и необходим для скоростьлимитирующей реакции как в глюконеогенезе, так и гликогенолизе. Заболевание, связанное с нарушением экспрессии этого фермента (называемое болезнью Гирке), характеризуется такими симптомами, как гипогликемия, гипертриглицеридемия, сопряженная со стеатозом печени, а также лактатный ацидоз [11]. Как и в случае с ФЕП-карбоксикиназой, регуляция активности глюкозо-6-фосфатазы осуществляется не посттрансляционно, а посредством изменения уровня ее экспрессии. Промотор гена этого фермента несет многочисленные участки связывания с гормончувствительными транскрипционными факторами и коактиваторами [12] (рис. 1)

Регуляция глюконеогенеза может осуществляться двумя путями: посттрансляционно и претрансляционно. Посттрансляционные механизмы подразумевают регуляцию через изменение уровня субстратов реакций, а также аллостерическую регуляцию ферментативной активности, эти процессы обеспечивают быструю (в течение десятков минут) адаптацию к изменяющимся условиям. В свою очередь, претрансляционная регуляция осуществляется за счет активации или репрессии генов ключевых ферментов глюконеогенеза под действием различных транскрипционных факторов и происходит в течение часов. Активность этих транскрипционных факторов находится под контролем гормональных сигналов, обеспечивающих точную подстройку метаболизма гепатоцитов под энергетические потребности организма, при смене периодов голодания и приема пищи.

Транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию основных генов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатазы и ФЕП-карбоксикиназы)

FOXO-1

Транскрипционные факторы FOXO относятся к семейству транскрипционных факторов Forkhead, выделяемых в отдельный класс за счет своей способности узнавать специальные регуляторные элементы в промоторах генов, называемые элементами ответа на инсулин (insulin response element – IRE) [13]. В клетках млекопитающих обнаружено четыре белка, относящихся к этому семейству: FOXO1, FOXO3, FOXO4 и FOXO6. Эти транскрипционные факторы являются ключевыми регуляторами процессов обмена энергии, ответа на стрессовые воздействия и поддержания жизнеспособности клеток [14]. FOXO6 является специфическим транскрипционным фактором нейронов [15], остальные три белка FOXO представлены в широком спектре тканей [16]. Эти три белка наряду с большим количеством общих транскрипционных мишеней обладают специфическими транскрипционными мишенями, определяющими их уникальные функции. Так, FOXO1 играет ключевую роль в регуляции чувствительности к инсулину [17–19] (рис. 2).

Функции транскрипционного фактора FOXO1 in vivo были детально исследованы на различных генетических моделях. В частности, было обнаружено, что мыши с нокаутом гена FOXO1погибают на стадии эмбрионального развития из-за нарушения ангиогенеза [20]. Данный фенотип может быть объяснен недавними исследованиями, установившими критическую роль процессов гликолиза и глюконеогенеза для дифференцировки и прорастания сосудистого эндотелия [21, 22]. При этом гетерозиготы по нокауту гена FOXO1 оказались устойчивыми к развитию инсулиновой резистентности и диабета [23]. Это может объясняться усилением чувствительности печеночной ткани к инсулину, так как в данной модели также наблюдалось снижение уровня инсулина в плазме крови. При экспрессии конститутивно активной формы FOXO1 происходит развитие гипергликемии, сопряженной с инсулиновой резистентностью печени и увеличением уровня экспрессии гена глюкозо-6-фосфатазы [18, 23]. Экспрессия конститутивно неактивной формы FOXO1 или селективный нокаут данного гена в печени приводит к снижению уровня глюкозы в крови, а также уменьшению экспрессии генов глюкозо-6-фосфатазы и ФЕП-карбоксикиназы [19].

Эти данные указывают на механизм, лежащий в основе способности FOXO1 регулировать глюконеогенез в клетках печени: он активирует экспрессию двух ключевых глюконеогенных ферментов – глюкозо-6-фосфатазы и ФЕП-карбоксикиназы и, как следствие, увеличивает продукцию глюкозы печенью [24]. При повышении концентрации глюкозы в крови после приема пищи происходит высвобождение инсулина β-клетками островков Лангерганса, что ведет к активации инсулинового сигнального каскада и индукции активности киназы Akt (протеинкиназы Б) [4]. Последняя фосфорилирует FOXO1 по остаткам серина и треонина (Thr24, Ser 253, Ser316), фосфорилирование приводит к связыванию этого фактора с адапторным белком 14-3-3, его экспорту из ядра и инактивации [25].

Антагонизм действия инсулинового сигнального каскада и фактора FOXO1 и его важность для поддержания баланса синтеза/запасания глюкозы были продемонстрированы в ряде работ с двойным нокаутом элементов инсулинового сигнального каскада и фактора FOXO1. Так, селективный нокаут в печени инсулинового рецептора [17] или киназ Akt 1 и Akt 2 [26] приводил к развитию гипергликемии и нарушению регуляции глюконеогенеза. Множественный нокаут в печени у этих животных по гену инсулинового рецептора или Akt 1 и Akt 2, а также по генуFOXO1 приводил к проявлению нормального фенотипа (животные были способны поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови). Это демонстрирует, что FOXO1 является глюконеогенным фактором, и поддержание нормального уровня глюкозы при его отсутствии не требует активации инсулинового сигнального каскада. В свою очередь, инсулинзависимая индукция Akt в норме осуществляет инактивацию этого транскрипционного фактора с целью снизить продукцию глюкозы после приема пищи.

Регуляция активности FOXO1 может осуществляться не только посредством инсулин/Akt сигнального каскада. Процессы ацетилирования и деацетилирования транскрипционного фактора играют важную роль в модуляции его функций. Одним из ферментов, субстратом которого является FOXO1, является NAD+-зависимая деацетилаза Sirt1. Установлено, что в условиях стресса деацетилирование FOXO1 приводит к локализации его в ядре и активации его транскрипционной функции [27, 28]. В противоположность этому, ацетилирование FOXO1 под действием ацетилтрансфераз CBP/p300 приводит к ингибированию его транскрипционной активности [29].

Наряду с этим ядерную локализацию и транскрипционную активность фактора FOXO1 может обеспечивать его взаимодействие с бета-катенином. Этот белок является эффектором канонического сигнального каскада Wnt, который до недавнего времени рассматривался только в контексте регуляции морфогенеза и развития рака [30]. Однако работы последних лет демонстрируют, что он может участвовать также в регуляции энергетического метаболизма клеток и инсулиновой чувствительности [31]. Связывание FOXO1 с бета-катенином приводит к стабилизации его ядерной локализации и усилению экспрессии генов глюкозо-6-фосфатазы и ФЕП-карбоксикиназы – транскрипционных целей фактора FOXO1 [32].

CREB

Белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, CREB (cAMP response element binding protein), является транскрипционным фактором, имеющим структуру спираль-петля-спираль и содержащим ДНК-связывающий мотив типа «лейциновая молния». Этот транскрипционный фактор активен в широком спектре тканей в периоды голодания [33]. Участками связывания CREB являются последовательности CRE (cAMP response element), присутствующие в промоторах генов ключевых ферментов глюконеогенеза: глюкозо-6-фосфатазы, пируваткарбоксилазы и ФЕП-карбоксикиназы [34, 35].

Участие фактора CREB в регуляции глюконеогенеза было продемонстрировано с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих в печени alb-ACREB – селективный ингибитор CREB. Эти животные характеризовались сниженным уровнем глюкозы в крови и подавленной экспрессией генов глюконеогенеза [36]. Кроме того, подавление экспрессии CREB при помощи малых интерферирующих РНК также приводило к снижению уровня глюкозы в моделях in vivo, доказывая важную роль этого фактора в физиологическом контроле процесса глюконеогенеза [37].

В норме уменьшение уровня глюкозы в крови при голодании приводит к высвобождению глюкагона α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы [6]. Глюкагон, связываясь со своим рецептором, вызывает активацию аденилатциклазы, что приводит к накоплению в цитоплазме цАМФ. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ приводит к активации протеинкиназы А, которая транслоцируется в ядро и фосфорилирует CREB по остатку Ser133, переводя его в активную форму, способную связывать последовательности CRE [33].

Кроме этого механизма, регуляция активности CREB осуществляется через его коактиватор CRTC2 (CREB-regulated transcription coactivator 2), необходимый для реализации функций этого транскрипционного фактора [38]. В периоды голодания CRTC2 находится в ядре, где он связывается с фосфо-CREB и обеспечивает транскрипцию генов глюконеогенеза. Однако после приема пищи, в ответ на повышение уровня инсулина в крови, происходит фосфорилирование CRTC2 серин/треониновой протеинкиназой SIK2 по остаткам Ser70 и Ser171, что приводит к связыванию коактиватора с адапторным белком 14-3-3 и его экспорту из ядра. В результате этого CREB теряет свою транскрипционную активность, и происходит репрессия генов ферментов глюконеогенеза. Снижение экспрессии этих генов продолжается в течение двух-трех часов после приема пищи, что обеспечивает снижение продукции глюкозы организмом при наличии экзогенных источников энергии [39]. Также активность коактиватора CRTC2 регулируется за счет ацетилирования и деацетилирования. Высокие концентрации цАМФ приводят к ацетилированию этого белка за счет ацетилтрансферазы р300, что делает его устойчивым к деградации. При этом снижение уровня цАМФ, наоборот, приводит к деацетилированию SRTC2 под действием ацетил-трансферазы Sirt1 и его последующей деградации [40]. Наконец, активность комплекса фосфо-CREB/CRTC2 может меняться при гипергликемии за счет О-гликозилирования. Длительное воздействие высокого уровня глюкозы приводит к гликозилированию остатков Ser70 и Ser171 в SRTC2, что приводит к невозможности их фосфорилирования киназой SIK2. Это приводит к сохранению транскрипционной активности комплекса и, как следствие, экспрессии генов глюконеогенеза даже после приема пищи и является одним из факторов развития диабета второго типа [41].

Гликолиз и использование глюкозы

Гепатоциты обладают большой биохимической гибкостью и способны использовать в качестве источников энергии и метаболитов глюкозу, жирные кислоты и аминокислоты. Выбор конкретного «топлива» регулируется как доступностью субстратов, так и гормональными сигналами. После приема пищи основным метаболическим процессом становится гликолиз, так как, помимо энергии, он поставляет соединения для синтеза триглицеридов, аминокислот и других важных клеточных метаболитов. Скорость гликолиза регулируется активностью нескольких ключевых ферментов (рис. 1, 3) – это гексокиназа, фосфофруктокиназа-1 (ФФК-1) и пируваткиназа. При голодании их уровень в цитоплазме и активность снижаются, в то время как при приеме пищи, наоборот, происходит возрастание их экспрессии и ферментативной активности [42].

Гексокиназа является ферментом гликолиза, катализирующим первую его стадию – реакцию АТФ-за­ви­си­мого фосфорилирования глюкозы с превращением ее в глюкозо-6-фосфат. Эта реакция критически необходима для удержания глюкозы в клетках, и во многом именно она обеспечивает вступление глюкозы во все внутриклеточные метаболические процессы. В связи с этим гексокиназа в печени является мишенью для многочисленных регуляторных механизмов. Во-первых, поступление глюкозы в гепатоциты определяется изоформным составом гексокиназы в клетках. В печени присутствуют две изоформы этого фермента – это гексокиназа-I (присутствующая также и в других тканях) и гексокиназа-IV (присутствующая преимущественно в печени). Гексокиназа-IV, или глюкокиназа, обладая меньшим сродством к глюкозе, чем аналогичные ферменты в других тканях, достигает максимальной ферментативной активности только при высоких концентрациях глюкозы, характерных для состояния после приема пищи. Другим важным регуляторным механизмом для печеночной глюкокиназы является наличие особого регуляторного белка GRP, который связывает глюкокиназу и направляет ее в ядро, что приводит к ее инактивации. После приема пищи под действием глюкозы происходит разрушение комплекса GRP-глюкокиназа и высвобождение активного фермента в цитоплазму [43]. Как и у большинства ключевых ферментов энергетического метаболизма клеток, активность глюкокиназы регулируется также на уровне экспрессии, которая заметно снижается в периоды голодания и увеличивается после приема пищи [42].

В отличие от большинства других ферментов, регулирующих потоки энергии в клетке, фосфофруктокиназа-1 (ФФК-1) не подвержена транскрипционной регуляции. При этом существует крайне эффективный механизм ее регуляции посредством аллостерических факторов. Он сопряжен с активностью фермента фосфофруктокиназы-2, способного как синтезировать фруктозо-2,6-бисфосфат (аллостерический активатор ФФК-1), стимулируя гликолиз, так и разрушать его, стимулируя глюконеогенез. Активность данного фермента находится под строгим гормональным контролем, обеспечивающим координацию между потребностями организма и метаболизмом гепатоцитов [22].

Пируваткиназа – фермент, катализирующий последнюю необратимую стадию гликолиза – превращение фосфоенолпирувата в пируват, также управляется гормональными сигналами. С одной стороны, печеночная изоформа пируваткиназы может регулироваться на уровне посттрансляционных модификаций. Так, действие глюкагона приводит к фосфорилированию пируваткиназы при помощи протеинкиназы А и снижению ее ферментативной активности, в то время как под воздействием инсулина и ксилулозо-5-фосфата происходит активация протеинфосфатазы 2А (РР2А), что ведет к дефосфорилированию пируваткиназы и восстановлению ее активности [44]. Кроме того, регуляция активности пируваткиназы осуществляется на транскрипционном уровне, о чем свидетельствует наличие различных участков связывания транскрипционных факторов в промоторе гена данного фермента [45].<

Транскрипционные механизмы регуляции гликолиза

ChREBP

Давно известно, что глюкоза является не только источником энергии для клеточных функций, но и важным анаболическим субстратом, необходимым для синтеза большого количества макромолекул. В то же время было обнаружено, что для печени и жировой ткани глюкоза является сигнальной молекулой, запуская в этих тканях экспрессию генов, кодирующих ферменты, связанные с гликолизом и обменом липидов, такие как пируваткиназа, ацетил-КоА карбоксилаза и др. [46]. Все эти гены, регулируемые глюкозой, обладают консервативной последовательностью в промоторе, называемом ChoRE (carbohydrate response element), обеспечивающей чувствительность к глюкозе [47]. Однако механизм этой чувствительности оставался неясным до тех пор, пока не был открыт транскрипционный фактор ChREBP (carbohydrate response element binding protein) [48]. Он преимущественно экспрессируется в печени, а также в жировой ткани [49], при этом его экспрессия возрастает в ответ на высокое содержание углеводов в диете [50]. При подавлении уровня ChREBP при помощи siРНК происходит нарушение глюкозозависимой индукции генов гликолиза и липогенеза [51]. Окончательное доказательство вовлеченности фактора ChREBP в обеспечение гомеостаза глюкозы было получено с использованием модели трансгенных мышей, лишенных гена ChREBP. Эти животные обладали увеличенной, перегруженной гликогеном печенью при сокращенном объеме жировой ткани и пониженном уровне жирных кислот в плазме крови. Кроме того, при нокауте гена ChREBP у животных происходит нарушение чувствительности к инсулину, сопровождающееся гипергликемией, накоплением промежуточных метаболитов гликолиза и нарушением продукции пирувата и липидов [49].

Активность ChREBP регулируется за счет многочисленных посттрансляционных модификаций [52]. При голодании, когда концентрация глюкозы в плазме понижена, а уровень жирных кислот повышен, происходит фосфорилирование остатка Ser196 в ChREBP под действием протеинкиназы А. Это приводит к связыванию транскрипционного фактора с адаптерным белком 14-3-3, его удалению из ядра и инактивации [53]. Повышение уровня внутриклеточной глюкозы приводит к увеличению концентрации ее производных, в частности ксилулозо-5-фосфата, образующегося в пентозофосфатном пути. Ксилулозо-5-фосфат активирует протеинфосфатазу PP2A, которая дефосфорилирует ChREBP, позволяя ему попасть в ядро [54] и связаться со своим партнером Mlx (Max-likeproteinX), что ведет к индукции транскрипции целевых генов. Взаимодействие этих двух белков является необходимым для распознавания последовательностей ChoRE в промоторе [55]. Также имеются данные о том, что аллостерическими регуляторами ChREBP могут быть глюкозо-6-фосфат [56] и фруктозо-2,6-бисфосфат [57]. В частности, было продемонстрировано, что снижение концентрации этих метаболитов в цитоплазме приводило к ингибированию глюкозозависимого связывания ChREBP с ДНК, однако точный механизм их действия еще предстоит изучить.

Кроме этого, существуют и другие механизмы регуляции активности данного транскрипционного фактора. Как и факторы FOXO1 и CRTC2, фактор ChREBP может подвергаться ацетилированию под действием ацетил-трансферазы р300 [58] и О-гликозилированию под действием О-гликозил-N-ацетилтрансферазы [59]. Однако, в отличие от других транскрипционных факторов, такие модификации никак не влияют на транслокацию ChREBP в ядро, вместо этого они повышают его транскрипционную активность путем усиления его взаимодействия с ДНК. Нарушение этих модификаций за счет использования мутантных форм ChREBP сильно ослабляет способность глюкозы индуцировать экспрессию генов. В то же время при гипергликемии, например, в моделях диабета, как ацетилирование, так и гликозилирование ChREBP сильно возрастают, что приводит к усилению его активности и, как следствие, ускорению накопления липидов в печени. Более того, было продемонстрировано, что ингибирование таких модификаций способно предотвратить развитие стеатоза печени [58, 59].

Таким образом, гексокиназа и фактор ChREBP формируют ключевой каскад, отвечающий за рецепцию глюкозы гепатоцитами. Гексокиназа регулирует вход глюкозы в клетки, тем самым регулируя также экспрессию глюкозочувствительных генов. Однако недавно у этого каскада обнаружился еще один участник. Фактор LRH-1 (liver receptor homolog-1), который относится к семейству ядерных рецепторов и интенсивно экспрессируется в печени, оказался способен регулировать поступление глюкозы в клетки за счет непосредственной транскрипционной регуляции уровня гексокиназы, что было продемонстрировано в экспериментах с экспрессией LRH-1 в клеточных линиях [60]. Кроме того, дефицит этого фактора в гепатоцитах нарушает физиологический ответ на глюкозу, состоящий в активации транскрипционной активности фактора ChREBP [60].

Заключение

Описываемые в представленном обзоре транскрипционные факторы являются ключевыми регуляторами обмена глюкозы в гепатоцитах, что делает их перспективными лекарственными мишенями при лечении сахарного диабета. Уже есть данные о положительном эффекте снижения экспрессии фактора CREB в печени в экспериментальных моделях диабета 2 типа, заключающемся в снижении уровня глюкозы в плазме крови и повышении чувствительности к инсулину [37]. Недавно было продемонстрировано, что FOXO1 в печени регулирует инсулиновую чувствительность не только гепатоцитов, но и периферических тканей. Предположительно, селективный нокаут гена FOXO1 в печени может влиять на чувствительность к инсулину в периферических тканях за счет изменения продукции специфических печеночных факторов, обеспечивающих регуляцию действия инсулина на организм [17–19]. При этом изменение активности этих транскрипционных факторов в экспериментальных моделях успешно регулируется не только за счет нокаута целевых транскрипционных факторов, но и за счет механизмов их посттрансляционных модификаций [28, 42, 53]. Эти находки открывают широкий диапазон потенциальных терапевтических мишеней для лечения диабета и других заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы.

Дополнительная информация

Информация о финансировании<

Работа была выполнена на средства гранта Российского научного фонда № 14-35-00026 «Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: выяснение молекулярных механизмов, ключевых сигнальных путей и транскрипционных факторов с целью определения биомишеней для новых лекарственных средств».

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Ivanov AI, Malkov AE, Waseem T, et al. Glycolysis and oxidative phosphorylation in neurons and astrocytes during network activity in hippocampal slices. J Cereb Blood Flow Metab. 2014;34(3):397-407. doi: 10.1038/jcbfm.2013.222

2. Climent F, Roset F, Repiso A, de la Ossa P. Red Cell Glycolytic Enzyme Disorders Caused by Mutations: An Update. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(2):95-106. doi: 10.2174/187152909788488636.

3. Goveia J, Stapor P, Carmeliet P. Principles of targeting endothelial cell metabolism to treat angiogenesis and endothelial cell dysfunction in disease. EMBO Mol Med. 2014;6(9):1105-1120. doi: 10.15252/emmm.201404156

4. Gromada J, Franklin I, Wollheim CB. Alpha-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma remains. Endocr Rev. 2007;28(1):84-116. doi: 10.1210/er.2006-0007

5. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284(4):E671-678. doi: 10.1152/ajpendo.00492.2002

6. Rutter GA, Pullen TJ, Hodson DJ, et al. Pancreatic beta-cell identity, glucose sensing and the control of insulin secretion. Biochem J. 2015;466(2):203-218. doi: 10.1042/BJ20141384

7. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001;414(6865):799-806. doi: 10.1038/414799a

8. She P, Shiota M, Shelton KD, et al. Phosphoenolpyruvate Carboxykinase Is Necessary for the Integration of Hepatic Energy Metabolism. Mol Cell Biol. 2000;20(17):6508-6517. doi: 10.1128/mcb.20.17.6508-6517.2000

9. Burgess SC, Hausler N, Merritt M, et al. Impaired tricarboxylic acid cycle activity in mouse livers lacking cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase. J Biol Chem. 2004;279(47):48941-48949. doi: 10.1074/jbc.M407120200

10. Yang J, Reshef L, Cassuto H, et al. Aspects of the control of phosphoenolpyruvate carboxykinase gene transcription. J Biol Chem. 2009;284(40):27031-27035. doi: 10.1074/jbc.R109.040535

11. Marcolongo P, Fulceri R, Gamberucci A, et al. Multiple roles of glucose-6-phosphatases in pathophysiology: state of the art and future trends. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(3):2608-2618. doi: 10.1016/j.bbagen.2012.12.013

12. Hutton JC, O’Brien RM. Glucose-6-phosphatase catalytic subunit gene family. J Biol Chem. 2009;284(43):29241-29245. doi: 10.1074/jbc.R109.025544

13. Durham SK. FKHR Binds the Insulin Response Element in the Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 Promoter. Endocrinology. 1999;140(7):3140-3146. doi: 10.1210/en.140.7.3140

14. Calnan DR, Brunet A. The FoxO code. Oncogene. 2008;27(16):2276-2288. doi: 10.1038/onc.2008.21

15. Jacobs FMJ, van der Heide LP, Wijchers PJEC, et al. FoxO6, a Novel Member of the FoxO Class of Transcription Factors with Distinct Shuttling Dynamics. Journal of Biological Chemistry.2003;278(38):35959-35967. doi: 10.1074/jbc.M302804200

16. Barthel A, Schmoll D, Unterman TG. FoxO proteins in insulin action and metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(4):183-189. doi: 10.1016/j.tem.2005.03.010

17. Sullivan IO, Zhang W, Wasserman DH, et al. FoxO1 integrates direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production and glucose utilization. Nat Commun. 2015;6:7079. doi: 10.1038/ncomms8079

18. Matsumoto M, Han S, Kitamura T, Accili D. Dual role of transcription factor FoxO1 in controlling hepatic insulin sensitivity and lipid metabolism. J Clin Invest. 2006;116(9):2464-2472. doi: 10.1172/JCI27047

19. Matsumoto M, Pocai A, Rossetti L, et al. Impaired regulation of hepatic glucose production in mice lacking the forkhead transcription factor Foxo1 in liver. Cell Metab. 2007;6(3):208-216. doi: 10.1016/j.cmet.2007.08.006

20. Hosaka T, Biggs WH, 3rd, Tieu D, et al. Disruption of forkhead transcription factor (FOXO) family members in mice reveals their functional diversification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(9):2975-2980. doi: 10.1073/pnas.0400093101

21. De Bock K, Georgiadou M, Schoors S, et al. Role of PFKFB3-driven glycolysis in vessel sprouting. Cell. 2013;154(3):651-663. doi: 10.1016/j.cell.2013.06.037

22. Rivera LB, Bergers G. Angiogenesis. Targeting vascular sprouts. Science. 2014;344(6191):1449-1450. doi: 10.1126/science.1257071

23. Nakae J, Biggs WH, 3rd, Kitamura T, et al. Regulation of insulin action and pancreatic beta-cell function by mutated alleles of the gene encoding forkhead transcription factor Foxo1. Nat Genet.2002;32(2):245-253. doi: 10.1038/ng890

24. Zhang W, Patil S, Chauhan B, et al. FoxO1 regulates multiple metabolic pathways in the liver: effects on gluconeogenic, glycolytic, and lipogenic gene expression. J Biol Chem. 2006;281(15):10105-10117. doi: 10.1074/jbc.M600272200

25. Zhao X, Gan L, Pan H, et al. Multiple elements regulate nuclear/cytoplasmic shuttling of FOXO1: characterization of phosphorylation- and 14-3-3-dependent and -independent mechanisms. Biochem J.2004;378(Pt 3):839-849. doi: 10.1042/BJ20031450

26. Lu M, Wan M, Leavens KF, et al. Insulin regulates liver metabolism in vivo in the absence of hepatic Akt and Foxo1. Nat Med. 2012;18(3):388-395. doi: 10.1038/nm.2686

27. Daitoku H, Hatta M, Matsuzaki H, et al. Silent information regulator 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacetylase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(27):10042-10047. doi: 10.1073/pnas.0400593101

28. Hori YS, Kuno A, Hosoda R, Horio Y. Regulation of FOXOs and p53 by SIRT1 modulators under oxidative stress. PLoS One. 2013;8(9):e73875. doi: 10.1371/journal.pone.0073875

29. Huang H, Tindall DJ. Dynamic FoxO transcription factors. J Cell Sci. 2007;120(Pt 15):2479-2487. doi: 10.1242/jcs.001222

30. Petersen CP, Reddien PW. Wnt signaling and the polarity of the primary body axis. Cell. 2009;139(6):1056-1068. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.035

31. Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, et al. Activation of Wnt/beta-catenin signaling increases insulin sensitivity through a reciprocal regulation of Wnt10b and SREBP-1c in skeletal muscle cells. PLoS One. 2009;4(12):e8509. doi: 10.1371/journal.pone.0008509

32. Liu H, Fergusson MM, Wu JJ, et al. Wnt signaling regulates hepatic metabolism. Sci Signal. 2011;4(158):ra6. doi: 10.1126/scisignal.2001249

33. Mayr B, Montminy M. Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(8):599-609. doi: 10.1038/35085068

34. Schmoll D, Wasner C, Hinds CJ, et al. Identification of a cAMP response element within the glucose- 6-phosphatase hydrolytic subunit gene promoter which is involved in the transcriptional regulation by cAMP and glucocorticoids in h5IIE hepatoma cells. Biochem J. 1999;338(2):457-463. doi: 10.1042/bj3380457

35. Hanson RW, Reshef L. Regulation of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (Gtp) Gene Expression. Annu Rev Biochem. 1997;66(1):581-611. doi: 10.1146/annurev.biochem.66.1.581

36. Herzig S, Long F, Jhala US, et al. Nature. 2001;413(6852):179-183. doi: 10.1038/35093131

37. Erion DM, Ignatova ID, Yonemitsu S, et al. Prevention of hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by knockdown of cAMP response element-binding protein. Cell Metab. 2009;10(6):499-506. doi: 10.1016/j.cmet.2009.10.007

38. Koo SH, Flechner L, Qi L, et al. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism. Nature. 2005;437(7062):1109-1111. doi: 10.1038/nature03967

39. Dentin R, Liu Y, Koo SH, et al. Insulin modulates gluconeogenesis by inhibition of the coactivator TORC2. Nature. 2007;449(7160):366-369. doi: 10.1038/nature06128

40. Liu Y, Dentin R, Chen D, et al. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. Nature. 2008;456(7219):269-273. doi: 10.1038/nature07349

41. Dentin R, Hedrick S, Xie J, et al. Hepatic glucose sensing via the CREB coactivator CRTC2. Science. 2008;319(5868):1402-1405. doi: 10.1126/science.1151363

42. Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010;12(3):224-236. doi: 10.1016/j.cmet.2010.06.009

43. Agius L. Glucokinase and molecular aspects of liver glycogen metabolism. Biochem J. 2008;414(1):1-18. doi: 10.1042/BJ20080595

44. Denton RM, Brownsey RW, Yeaman SJ. The Role of Phosphorylation in the Regulation of Fatty Acid Synthesis by Insulin and other Hormones [and Discussion]. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 1983;302(1108):33-45. doi: 10.1098/rstb.1983.0036

45. Xu J, Christian B, Jump DB. Regulation of rat hepatic L-pyruvate kinase promoter composition and activity by glucose, n-3 polyunsaturated fatty acids, and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist. J Biol Chem. 2006;281(27):18351-18362. doi: 10.1074/jbc.M601277200

46. Girard J, Ferre P, Foufelle F. Mechanisms by which carbohydrates regulate expression of genes for glycolytic and lipogenic enzymes. Annu Rev Nutr. 1997;17:325-352. doi: 10.1146/annurev.nutr.17.1.325

47. Thompson KS, Towle HC. Localization of the carbohydrate response element of the rat L-type pyruvate kinase gene. Journal of Biological Chemistry. 1991;266(14):8679-8682.

48. Yamashita H, Takenoshita M, Sakurai M, et al. A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver. Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 2001;98(16):9116-9121. doi: 10.1073/pnas.161284298

49. Iizuka K, Bruick RK, Liang G, et al. Deficiency of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(19):7281-7286. doi: 10.1073/pnas.0401516101

50. Dentin R, Benhamed F, Pegorier JP, et al. Polyunsaturated fatty acids suppress glycolytic and lipogenic genes through the inhibition of ChREBP nuclear protein translocation. J Clin Invest.2005;115(10):2843-2854. doi: 10.1172/JCI25256

51. Dentin R, Pegorier JP, Benhamed F, et al. Hepatic glucokinase is required for the synergistic action of ChREBP and SREBP-1c on glycolytic and lipogenic gene expression. J Biol Chem.2004;279(19):20314-20326. doi: 10.1074/jbc.M312475200

52. Havula E, Hietakangas V. Glucose sensing by ChREBP/MondoA-Mlx transcription factors. Semin Cell Dev Biol. 2012;23(6):640-647. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.02.007

53. Sakiyama H, Wynn RM, Lee WR, et al. Regulation of nuclear import/export of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP): interaction of an alpha-helix of ChREBP with the 14-3-3 proteins and regulation by phosphorylation. J Biol Chem. 2008;283(36):24899-24908. doi: 10.1074/jbc.M804308200

54. Kabashima T, Kawaguchi T, Wadzinski BE, Uyeda K. Xylulose 5-phosphate mediates glucose-induced lipogenesis by xylulose 5-phosphate-activated protein phosphatase in rat liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(9):5107-5112. doi: 10.1073/pnas.0730817100

55. Ma L, Sham YY, Walters KJ, Towle HC. A critical role for the loop region of the basic helix-loop-helix/leucine zipper protein Mlx in DNA binding and glucose-regulated transcription. Nucleic Acids Res.2007;35(1):35-44. doi: 10.1093/nar/gkl987

56. Li MV, Chen W, Harmancey RN, et al. Glucose-6-phosphate mediates activation of the carbohydrate responsive binding protein (ChREBP). Biochem Biophys Res Commun. 2010;395(3):395-400. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.04.028

57. Arden C, Tudhope SJ, Petrie JL, et al. Fructose 2,6-bisphosphate is essential for glucose-regulated gene transcription of glucose-6-phosphatase and other ChREBP target genes in hepatocytes. Biochem J.2012;443(1):111-123. doi: 10.1042/BJ20111280

58. Bricambert J, Miranda J, Benhamed F, et al. Salt-inducible kinase 2 links transcriptional coactivator p300 phosphorylation to the prevention of ChREBP-dependent hepatic steatosis in mice. J Clin Invest.2010;120(12):4316-4331. doi: 10.1172/JCI41624

59. Guinez C, Filhoulaud G, Rayah-Benhamed F, et al. O-GlcNAcylation increases ChREBP protein content and transcriptional activity in the liver. Diabetes. 2011;60(5):1399-1413. doi: 10.2337/db10-0452

60. Oosterveer MH, Mataki C, Yamamoto H, et al. LRH-1-dependent glucose sensing determines intermediary metabolism in liver. J Clin Invest. 2012;122(8):2817-2826. doi: 10.1172/JCI62368


Гомеостаз | Безграничная анатомия и физиология

Гомеостатический контроль

Гомеостаз поддерживается реакцией организма на неблагоприятные раздражители, обеспечивая поддержание оптимальной физиологической среды.

Цели обучения

Смоделируйте процесс обратной связи гомеостаза

Основные выводы

Ключевые моменты
  • Механизмы гомеостатического контроля имеют по крайней мере три взаимозависимых компонента: рецептор, интегрирующий центр и эффектор.
  • Рецептор воспринимает раздражители окружающей среды, отправляя информацию в интегрирующий центр.
  • Интегрирующий центр, обычно это область мозга, называемая гипоталамусом, подает сигнал эффектору (например, мышцам или органу) на ответ на стимулы.
  • Положительная обратная связь усиливает или ускоряет вывод, создаваемый активированным стимулом. Агрегация и накопление тромбоцитов в ответ на травму является примером положительной обратной связи.
  • Отрицательная обратная связь возвращает систему к нормальному функционированию.Регулировка артериального давления, обмена веществ и температуры тела - все это отрицательная обратная связь.
Ключевые термины
  • гомеостаз : способность системы или живого организма регулировать свою внутреннюю среду для поддержания стабильного равновесия, например способность теплокровных животных поддерживать постоянную температуру тела.
  • отрицательная обратная связь : контур обратной связи, в котором выходной сигнал системы снижает активность, вызывающую этот выход.
  • положительная обратная связь : контур обратной связи, в котором выход системы увеличивается за счет собственного влияния механизма на систему, которая создает этот выход.

Примеры

Когда человеку не хватает еды, организм приспосабливается к нему, замедляя метаболизм, так что он или она расходует меньше калорий. Эта адаптация сохраняет ограниченную энергию, доступную при неправильном питании.

Концепция гомеостаза

Гомеостаз регулирует внутреннюю среду организма и поддерживает стабильное, постоянное состояние таких свойств, как температура и pH.Гомеостаз может зависеть от внутренних или внешних условий и поддерживается множеством различных механизмов. Все механизмы гомеостатического контроля имеют как минимум три взаимозависимых компонента для регулируемой переменной:

  • Датчик или рецептор обнаруживает изменения во внутренней или внешней среде. Примером могут служить периферические хеморецепторы, которые обнаруживают изменения pH крови.
  • Интегрирующий центр или центр управления получает информацию от датчиков и инициирует реакцию для поддержания гомеостаза.Самый важный пример - гипоталамус, область мозга, которая контролирует все, от температуры тела до частоты сердечных сокращений, артериального давления, насыщения (сытости) и циркадных ритмов (циклы сна и бодрствования).
  • Эффектор - это любой орган или ткань, которые получают информацию от интегрирующего центра и действуют, чтобы вызвать изменения, необходимые для поддержания гомеостаза. Одним из примеров является почка, которая задерживает воду, если артериальное давление слишком низкое.

Датчики, интегрирующий центр и эффекторы являются основными компонентами каждого гомеостатического ответа.Положительная и отрицательная обратная связь - более сложные механизмы, которые позволяют этим трем основным компонентам поддерживать гомеостаз для более сложных физиологических процессов.

Положительный отзыв

Положительная обратная связь - это механизм, в котором выходной сигнал усиливается для поддержания гомеостаза. Механизмы положительной обратной связи предназначены для ускорения или усиления вывода, создаваемого уже активированным стимулом. Механизмы положительной обратной связи предназначены для вывода уровней за пределы нормального диапазона.Для этого серия событий запускает каскадный процесс, который усиливает действие стимула. Этот процесс может быть полезным, но используется редко, поскольку может стать неконтролируемым. Примером положительной обратной связи является накопление и агрегация тромбоцитов, что, в свою очередь, вызывает свертывание крови в ответ на повреждение кровеносных сосудов.

Отрицательная обратная связь

Механизмы отрицательной обратной связи снижают производительность или активность, чтобы вернуть орган или систему к нормальному диапазону функционирования.Регулирование артериального давления - пример отрицательной обратной связи. В кровеносных сосудах есть датчики, называемые барорецепторами, которые определяют, слишком ли высокое или слишком низкое кровяное давление, и посылают сигнал в гипоталамус. Затем гипоталамус посылает сигнал сердцу, кровеносным сосудам и почкам, которые действуют как эффекторы в регуляции артериального давления. Если артериальное давление слишком высокое, частота сердечных сокращений уменьшается по мере увеличения диаметра кровеносных сосудов (расширение сосудов), в то время как почки удерживают меньше воды. Эти изменения приведут к тому, что кровяное давление вернется к нормальному диапазону.Этот процесс меняется на противоположный, когда артериальное давление снижается, в результате чего кровеносные сосуды сужаются, а почки задерживают воду.

Петля отрицательной обратной связи : Гипоталамус секретирует кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), который заставляет переднюю долю гипофиза секретировать адренокортикотропный гормон (ACTH). В свою очередь, АКТГ заставляет кору надпочечников секретировать глюкокортикоиды, такие как кортизол. Глюкокортикоиды не только выполняют свои функции по всему телу, но также предотвращают дальнейшую стимуляцию секреции как гипоталамуса, так и гипофиза

Контроль температуры - еще один механизм отрицательной обратной связи.Нервные клетки передают информацию о температуре тела в гипоталамус. Затем гипоталамус сигнализирует нескольким эффекторам вернуть температуру тела до 37 градусов по Цельсию (заданное значение). Эффекторы могут сигнализировать потовым железам о необходимости охлаждения кожи и стимулирования расширения сосудов, чтобы тело могло выделять больше тепла.

Если температура тела ниже заданного значения, мышцы дрожат, выделяя тепло, а сужение кровеносных сосудов помогает телу сохранять тепло. Этот пример очень сложен, потому что гипоталамус может изменять заданную температуру тела, например повышать ее во время лихорадки, чтобы помочь бороться с инфекцией.Как внутренние, так и внешние события могут вызывать механизмы отрицательной обратной связи.

Гомеостатический контроль : Это изображение иллюстрирует механизмы обратной связи гомеостатического контроля.

Болезнь как гомеостатический дисбаланс

При изменении или изменении контуров положительной и отрицательной обратной связи может возникнуть гомеостатический дисбаланс и связанные с этим осложнения.

Цели обучения

Анализировать болезнь как результат гомеостатического дисбаланса

Основные выводы

Ключевые моменты
  • Многие заболевания являются результатом гомеостатического дисбаланса, неспособности организма восстановить функциональную, стабильную внутреннюю среду.
  • Старение является источником гомеостатического дисбаланса, поскольку механизмы управления петлями обратной связи теряют свою эффективность, что может вызвать сердечную недостаточность.
  • Заболевания, возникающие в результате гомеостатического дисбаланса, включают сердечную недостаточность и диабет, но существует гораздо больше примеров.
  • Диабет возникает, когда механизм контроля инсулина становится несбалансированным либо из-за дефицита инсулина, либо из-за того, что клетки стали устойчивыми к инсулину.
  • Гомеостаз - это способность системы регулировать свою внутреннюю среду посредством поддержания стабильного, относительно постоянного набора свойств, таких как температура и pH.
Ключевые термины
  • гомеостаз : способность системы или живого организма регулировать свою внутреннюю среду для поддержания стабильного равновесия, например способность теплокровных животных поддерживать постоянную температуру тела.
  • диабет : Группа метаболических заболеваний, при которых у человека или животного наблюдается повышенный уровень сахара в крови из-за неспособности производить, метаболизировать или реагировать на инсулин.
  • Регулирование уровня сахара в крови : Углеводный и жировой обмен регулируются инсулином, гормоном, вырабатываемым поджелудочной железой.

Что такое болезнь?

Болезнь - это любой сбой нормальной физиологической функции, приводящий к негативным симптомам. Хотя заболевание часто является результатом инфекции или травмы, большинство заболеваний связано с нарушением нормального гомеостаза. Все, что препятствует правильной работе положительной или отрицательной обратной связи, может привести к болезни, если механизмы нарушения станут достаточно сильными.

Старение - это общий пример болезни в результате гомеостатического дисбаланса. По мере старения организма ослабление петель обратной связи постепенно приводит к нестабильности внутренней среды.Это отсутствие гомеостаза увеличивает риск заболевания и отвечает за физические изменения, связанные со старением. Сердечная недостаточность является результатом подавления механизмов отрицательной обратной связи, что позволяет деструктивным механизмам положительной обратной связи компенсировать отказавшие механизмы обратной связи. Это приводит к высокому кровяному давлению и увеличению сердца, которое в конечном итоге становится слишком жестким, чтобы эффективно перекачивать кровь, что приводит к сердечной недостаточности. Тяжелая сердечная недостаточность может привести к летальному исходу.

Диабет: болезнь нарушения гомеостаза

Диабет, нарушение обмена веществ, вызванное повышенным уровнем глюкозы в крови, является ключевым примером заболевания, вызванного нарушением гомеостаза.В идеальных условиях механизмы гомеостатического контроля должны предотвращать возникновение этого дисбаланса. Однако у некоторых людей механизмы работают недостаточно эффективно или количество глюкозы в крови слишком велико для эффективного управления. В этих случаях необходимо медицинское вмешательство для восстановления гомеостаза и предотвращения необратимого повреждения органов.

Регламент уровня сахара в крови

Организм человека поддерживает постоянный уровень глюкозы в течение дня, даже после голодания. Во время длительного голодания уровень глюкозы снижается очень незначительно.Инсулин переносит глюкозу в клетки организма для использования в метаболической функции клеток. Клетки превращают избыток глюкозы в нерастворимое вещество, называемое гликогеном, чтобы предотвратить его нарушение клеточного метаболизма. Поскольку это в конечном итоге снижает уровень глюкозы в крови, секретируется инсулин, чтобы предотвратить гипергликемию (высокий уровень сахара в крови). Другой гормон, называемый глюкагоном, выполняет функцию, противоположную инсулину, заставляя клетки превращать гликоген в глюкозу и стимулируя выработку новой глюкозы (глюконеогенез) для повышения уровня сахара в крови.Отрицательная обратная связь между уровнями инсулина и глюкагона контролирует гомеостаз сахара в крови.

Причины нарушения гомеостаза

Люди с диабетом 1 типа не вырабатывают инсулин из-за аутоиммунного разрушения клеток, продуцирующих инсулин, в то время как люди с диабетом 2 типа имеют хронический высокий уровень глюкозы в крови, который вызывает резистентность к инсулину. При диабете уровень глюкозы в крови повышается за счет нормальной активности глюкагона, но отсутствие инсулина или резистентность к нему означает, что уровень сахара в крови не может вернуться к норме.Это вызывает метаболические изменения, которые приводят к таким симптомам диабета, как ослабление кровеносных сосудов и частое мочеиспускание. Диабет обычно лечат инъекциями инсулина, которые заменяют недостающую отрицательную обратную связь нормальной секреции инсулина.

Гомеостаз метаболизма глюкозы : Это изображение иллюстрирует метаболизм глюкозы в течение дня. Гомеостаз может стать несбалансированным, если поджелудочная железа подвергается чрезмерной нагрузке, что делает ее неспособной сбалансировать метаболизм глюкозы. Это может привести к диабету.

1.3A: Гомеостатический контроль - Медицина LibreTexts

Гомеостаз поддерживается реакцией организма на неблагоприятные раздражители, обеспечивая поддержание оптимальной физиологической среды.

Цели обучения

  • Моделирование процесса гомеостаза с обратной связью

Ключевые моменты

  • Механизмы гомеостатического контроля имеют по крайней мере три взаимозависимых компонента: рецептор, интегрирующий центр и эффектор.
  • Рецептор воспринимает раздражители окружающей среды, отправляя информацию в интегрирующий центр.
  • Интегрирующий центр, обычно это область мозга, называемая гипоталамусом, подает сигнал эффектору (например, мышцам или органу) на ответ на стимулы.
  • Положительная обратная связь усиливает или ускоряет вывод, создаваемый активированным стимулом. Агрегация и накопление тромбоцитов в ответ на травму является примером положительной обратной связи.
  • Отрицательная обратная связь возвращает систему к нормальному функционированию. Регулировка артериального давления, обмена веществ и температуры тела - все это отрицательная обратная связь.

Ключевые термины

  • гомеостаз : способность системы или живого организма регулировать свою внутреннюю среду для поддержания стабильного равновесия, например способность теплокровных животных поддерживать постоянную температуру тела.
  • отрицательная обратная связь : контур обратной связи, в котором выходной сигнал системы снижает активность, вызывающую этот выход.
  • положительная обратная связь : контур обратной связи, в котором выход системы увеличивается за счет собственного влияния механизма на систему, которая создает этот выход.

ПРИМЕРЫ

Когда человеку не хватает еды, организм приспосабливается к нему, замедляя метаболизм, так что он или она расходует меньше калорий. Эта адаптация сохраняет ограниченную энергию, доступную при неправильном питании.

Концепция гомеостаза

Гомеостаз регулирует внутреннюю среду организма и поддерживает стабильное, постоянное состояние таких свойств, как температура и pH. Гомеостаз может зависеть от внутренних или внешних условий и поддерживается множеством различных механизмов.Все механизмы гомеостатического контроля имеют как минимум три взаимозависимых компонента для регулируемой переменной:

  • Датчик или рецептор обнаруживает изменения во внутренней или внешней среде. Примером могут служить периферические хеморецепторы, которые обнаруживают изменения pH крови.
  • Интегрирующий центр или центр управления получает информацию от датчиков и инициирует реакцию для поддержания гомеостаза. Самый важный пример - гипоталамус, область мозга, которая контролирует все, от температуры тела до частоты сердечных сокращений, артериального давления, насыщения (сытости) и циркадных ритмов (циклы сна и бодрствования).
  • Эффектор - это любой орган или ткань, которые получают информацию от интегрирующего центра и действуют, чтобы вызвать изменения, необходимые для поддержания гомеостаза. Одним из примеров является почка, которая задерживает воду, если артериальное давление слишком низкое.

Датчики, интегрирующий центр и эффекторы являются основными компонентами каждого гомеостатического ответа. Положительная и отрицательная обратная связь - более сложные механизмы, которые позволяют этим трем основным компонентам поддерживать гомеостаз для более сложных физиологических процессов.

Положительный отзыв

Положительная обратная связь - это механизм, в котором выходной сигнал усиливается для поддержания гомеостаза. Механизмы положительной обратной связи предназначены для ускорения или усиления вывода, создаваемого уже активированным стимулом. Механизмы положительной обратной связи предназначены для вывода уровней за пределы нормального диапазона. Для этого серия событий запускает каскадный процесс, который усиливает действие стимула. Этот процесс может быть полезным, но используется редко, поскольку может стать неконтролируемым.Примером положительной обратной связи является накопление и агрегация тромбоцитов, что, в свою очередь, вызывает свертывание крови в ответ на повреждение кровеносных сосудов.

Отрицательная обратная связь

Механизмы отрицательной обратной связи снижают производительность или активность, чтобы вернуть орган или систему к нормальному диапазону функционирования. Регулирование артериального давления - пример отрицательной обратной связи. В кровеносных сосудах есть датчики, называемые барорецепторами, которые определяют, слишком ли высокое или слишком низкое кровяное давление, и посылают сигнал в гипоталамус.Затем гипоталамус посылает сигнал сердцу, кровеносным сосудам и почкам, которые действуют как эффекторы в регуляции артериального давления. Если артериальное давление слишком высокое, частота сердечных сокращений уменьшается по мере увеличения диаметра кровеносных сосудов (расширение сосудов), в то время как почки удерживают меньше воды. Эти изменения приведут к тому, что кровяное давление вернется к нормальному диапазону. Этот процесс меняется на противоположный, когда артериальное давление снижается, в результате чего кровеносные сосуды сужаются, а почки задерживают воду.

Петля отрицательной обратной связи : Гипоталамус секретирует кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), который заставляет переднюю долю гипофиза секретировать адренокортикотропный гормон (ACTH).В свою очередь, АКТГ заставляет кору надпочечников секретировать глюкокортикоиды, такие как кортизол. Глюкокортикоиды не только выполняют свои функции по всему телу, но также предотвращают дальнейшую стимуляцию секреции как гипоталамуса, так и гипофиза

Контроль температуры - еще один механизм отрицательной обратной связи. Нервные клетки передают информацию о температуре тела в гипоталамус. Затем гипоталамус сигнализирует нескольким эффекторам вернуть температуру тела до 37 градусов по Цельсию (заданное значение).Эффекторы могут сигнализировать потовым железам о необходимости охлаждения кожи и стимулирования расширения сосудов, чтобы тело могло выделять больше тепла.

Если температура тела ниже заданного значения, мышцы дрожат, выделяя тепло, а сужение кровеносных сосудов помогает телу сохранять тепло. Этот пример очень сложен, потому что гипоталамус может изменять заданную температуру тела, например повышать ее во время лихорадки, чтобы помочь бороться с инфекцией. Как внутренние, так и внешние события могут вызывать механизмы отрицательной обратной связи.

Гомеостатический контроль : Это изображение иллюстрирует механизмы обратной связи гомеостатического контроля.

Гомеостаз

Гомеостаз играет важную роль в формировании формы и функций всех биологических молекул и организмов

Студенты должны уметь объяснять и применять основные концепции, лежащие в основе гомеостаза, включая необходимость биологического баланса, связанных устойчивых процессов, количественной оценки гомеостаза, организации химических процессов и механизмов контроля.

Цели обучения, приведенные ниже, подразделяются на вводные A, промежуточные B и верхние C.

1. Биологическая потребность в гомеостазе

Биологический гомеостаз - это способность поддерживать относительную стабильность и функционировать при изменениях, происходящих во внутренней или внешней среде. Организмы жизнеспособны в относительно узком наборе условий. Таким образом, существует необходимость в жестком регулировании концентрации метаболитов и малых молекул на клеточном уровне для обеспечения выживания.Чтобы оптимизировать использование ресурсов и поддерживать условия, организм может жертвовать эффективностью ради устойчивости. Нарушение гомеостатической регуляции может способствовать возникновению или прогрессированию заболевания или привести к гибели клеток.

Связанные цели обучения
  • Студенты должны уметь объяснить, почему поддержание гомеостаза выгодно для организма. A
  • Студенты должны уметь определять гомеостаз в биохимическом контексте как для научно подготовленных, так и для непрофессиональных аудиторий.B
  • Студенты должны быть в состоянии описать, как гомеостатические пути и механизмы сохранялись на протяжении всей эволюции. B
  • Студенты должны уметь оценивать затраты и преимущества различных гомеостатических механизмов для организма. C
  • Студенты должны уметь соотносить различные факторы окружающей среды, требующие гомеостаза, с определенной адаптацией. C

2. Связывание устойчивых процессов и гомеостаза

Система, находящаяся в устойчивом состоянии, остается постоянной во времени, но это постоянное состояние требует постоянной работы.Система в устойчивом состоянии имеет более высокий уровень энергии, чем ее окружение. Биохимические системы поддерживают гомеостаз за счет регуляции экспрессии генов, метаболического потока и преобразования энергии, но никогда не находятся в равновесии.

Связанные цели обучения
  • Учащиеся должны уметь объяснить, что система, находящаяся в химическом равновесии (или просто равновесии), стабильна во времени, но для поддержания этого состояния не требуется никакой энергии или работы. A
  • Студенты должны уметь применять принципы кинетики для описания потоков через биохимические пути.A
  • Студенты должны уметь обсуждать метаболические пути с точки зрения равновесия и принципа Ле Шателье. A
  • Студенты должны уметь связать законы термодинамики с гомеостазом и объяснить, как клетка или организм поддерживает гомеостаз. B
  • Студенты должны уметь моделировать, как возмущения устойчивого состояния могут привести к изменениям гомеостатического состояния. C
  • Студенты должны уметь предлагать, как ресурсы, хранящиеся в гомеостатическом состоянии, могут быть использованы в случае необходимости.C

3. Количественная оценка гомеостаза

Множественные реакции со сложной сетью активаторов и ингибиторов участвуют в биологическом гомеостазе. Модификации таких сетей могут приводить к активации ранее скрытых метаболических путей или даже к непредсказуемым взаимодействиям между компонентами этих сетей. Эти пути и сети можно математически смоделировать и сопоставить с данными метаболомики, а также кинетическими и термодинамическими параметрами отдельных компонентов для количественной оценки эффектов изменения условий, связанных с нормальными или болезненными состояниями.

Связанные цели обучения
  • Учащиеся должны уметь описывать эксперименты, в которых обсуждается, как можно количественно оценить сигнальные и регуляторные молекулы и промежуточные продукты метаболизма в лаборатории. A
  • Студенты должны уметь соотносить концентрации ключевых метаболитов со стадиями метаболических путей и описывать роли, которые они играют в гомеостазе. A
  • Студенты должны уметь рассчитывать ферментативные уровни, сравнивать их и соотносить эти показатели с гомеостазом клеток или организма.B
  • Студенты должны объяснить, что гомеостаз организма можно измерить разными способами и в разных временных масштабах (секунды, минуты, часы, дни и месяцы). B
  • Студенты, учитывая метаболическую сеть и соответствующие данные, должны быть в состоянии предсказать результаты изменений параметров системы, таких как повышение концентрации определенных промежуточных соединений или изменения активности определенных ферментов. C

4. Механизмы управления

Гомеостаз поддерживается рядом механизмов контроля, действующих на уровне органа, ткани или клетки.Эти механизмы контроля включают поставку субстрата, активацию или ингибирование отдельных ферментов и рецепторов, синтез и деградацию ферментов и компартментализацию. Основные компоненты, отвечающие за поддержание гомеостаза, можно разделить на стимул, рецептор, центр управления, эффектор и механизм обратной связи.

Связанные цели обучения
  • Студенты должны уметь обсуждать, как химические процессы разделены на части в организме, органе и клетке.A
  • Студенты должны быть в состоянии объяснить, почему биохимические пути проходят через промежуточные соединения, которые они делают (постепенное окисление или восстановление), и почему пути разделяют промежуточные соединения. A
  • Студенты должны уметь суммировать различные уровни контроля (включая компартментализацию реакции, экспрессию генов, ковалентную модификацию ключевых ферментов, аллостерическую регуляцию ключевых ферментов, доступность субстрата и протеолитическое расщепление) и соотносить эти различные уровни контроля с гомеостазом.A
  • Учащиеся должны уметь сравнивать временной аспект различных механизмов контроля (например, насколько быстро происходит фосфорилирование по сравнению с изменениями в экспрессии генов). A
  • Студенты должны уметь выдвигать гипотезы, почему и как органы эволюционировали со специализированной функцией у многоклеточных животных. B
  • Студенты должны уметь обсуждать различные модели аллостерической регуляции. B
  • Студенты должны уметь формулировать модели, относящиеся к изменениям в потоке по пути к другим путям и к общему гомеостазу.C
  • Студенты должны уметь отстаивать, почему анаболические и катаболические пути разделены в клетке. C

5. Гомеостаз клетки и организма

Гомеостаз в организме или колонии одноклеточных организмов регулируется секретируемыми белками и небольшими молекулами, часто действующими как сигналы. Гомеостаз в клетке поддерживается за счет регулирования и обмена материалами и энергией с окружающей средой.

Связанные цели обучения
  • Учащиеся должны уметь описывать, как клетки и организм накапливают ресурсы (как запасенную энергию, так и химические строительные блоки) на случай необходимости, и как они мобилизуют эти ресурсы.A
  • Студенты должны уметь интегрировать гомеостаз от клеточного до организменного уровня. Другими словами, учащиеся должны быть в состоянии описать, как сложные многоклеточные животные могут иметь как клеточную, так и организменную реакцию для поддержания гомеостаза. B
  • Студенты должны уметь сравнивать и противопоставлять гомеостаз у разных организмов. B
  • Студенты должны уметь описывать гомеостаз на уровне клетки, организма или системы организмов и предполагать, как система отреагирует на отклонения от гомеостаза.C

Что такое гомеостаз? - Определение и примеры - Видео и стенограмма урока

Как достигается гомеостаз?

Итак, как наш организм регулирует все эти переменные и компенсирует изменения в окружающей среде? Что ж, оказывается, в нашем теле есть множество датчиков, которые контролируют температуру, солевой состав крови, артериальное давление, осмолярность и другие параметры. Эти детекторы сигнализируют мозгу, центру управления, когда какое-то значение отклоняется от нормы, и запускают компенсирующие изменения, которые будут пытаться восстановить это значение до нормального.

Например, представьте, что вы выходите на улицу, и там очень жарко. Это начнет изменять температуру вашего тела. Датчики температуры в нашем мозгу контролируют температуру тела, и если она начинает повышаться (уходить от предполагаемой заданной точки), это активирует эффекторную ткань или орган, которые помогают вернуть температуру к заданному значению. Например, если у вас повышается температура тела, вы начинаете потеть. Это компенсирующая реакция вашего тела на снижение температуры до нормального уровня.

Центр управления, датчики и исполнительный элемент вместе образуют так называемую систему управления . Системы управления везде; термостат, регулирующий температуру в помещении, является классическим примером системы управления. Системы управления, которые стремятся уменьшить разницу между желаемым значением переменной и наблюдаемым значением, называются системами отрицательной обратной связи или системами коррекции ошибок .

Вот второй пример: представьте, что вы выпили много воды.Эта вода попадет в вашу кровь, увеличит ее объем и тем самым повысит кровяное давление. Это активирует барорецепторов (рецепторы давления) в ваших кровеносных сосудах, которые будут сигнализировать мозгу о выделении гормонов, которые будут воздействовать на ваши почки, способствуя выведению воды с мочой. Таким образом, вы внезапно обнаружите, что чаще ходите в туалет, что уменьшит количество воды в вашей крови и, следовательно, снизит ваше кровяное давление. И вот ты где; как новенький!

Болезнь как сбой гомеостатических механизмов

Гомеостаз настолько важен, что его сбой обычно приводит к серьезным телесным повреждениям.Например, болезнь - сахарный диабет - это нарушение гомеостаза сахара в крови. Люди с диабетом, как правило, имеют очень высокий уровень сахара в крови сразу после еды, а затем очень низкий уровень между приемами пищи. В результате этого отсутствия гомеостаза сахара у пациентов с диабетом развиваются проблемы с глазами, ногами, почками и т. Д. Лица с диабетом должны тщательно контролировать уровень сахара в крови и свое питание, в то время как тем, у кого нет диабета, не нужно беспокоиться о это потому, что их тело делает за них всю работу и поддерживает постоянный уровень сахара.

Краткое содержание урока

Гомеостаз - это ключевая концепция для понимания того, как работает наш организм. Оно означает «сохранять постоянство» и происходит от двух греческих слов: «гомео», что означает «подобный», и «стазис», что означает «стабильный». Более формальное определение гомеостаза - это характеристика системы, которая регулирует ее внутреннюю среду и стремится поддерживать стабильное, относительно постоянное состояние свойств.

Нормальное значение физиологической переменной называется ее уставкой .Центр управления, датчики и исполнительный элемент вместе образуют так называемую систему управления . Системы управления, которые стремятся уменьшить разницу между желаемым значением переменной и наблюдаемым значением, называются системами отрицательной обратной связи или системами коррекции ошибок .

Ключевые точки гомеостаза

Гомеостаз означает постоянство вещей
  • В нашем организме постоянно происходит гомеостаз
  • Гомеостаз достигается с помощью системы управления вашим телом
  • Болезнь - индикатор нарушения гомеостаза

Результаты обучения

После того, как вы закончите, вы должны уметь:

  • Указать, что такое гомеостаз
  • Объясните, почему гомеостаз важен для организмов
  • Опишите, как достигается гомеостаз в организме

Теория гомеостаза риска: обзор

Существует странное сосуществование двух конфликтующих политик безопасности, которые вполне могут проводиться одним и тем же агентством по предотвращению несчастных случаев.Первый направлен на повышение безопасности за счет смягчения последствий рискованного поведения. Это может быть установка и использование ремней безопасности, подушки безопасности, ударопрочная конструкция автомобиля или щадящие дороги (складные фонарные столбы и барьеры). Эта политика предлагает прощение за момент невнимательности или невнимательности. Вторая политика направлена ​​на повышение безопасности за счет усиления последствий неосторожного поведения и включает такие вещи, как лежачие полицейские, узкие уличные переходы и штрафы за нарушения.Здесь людям угрожают принять безопасное поведение; момент невнимательности или невнимательности может иметь печальный исход.

Хотя эти две политики кажутся логически противоречащими друг другу, ни одна из них не может снизить уровень травматизма, потому что люди адаптируют свое поведение к изменениям условий окружающей среды. Как теория, так и данные показывают, что здоровье, зависящее от безопасности и образа жизни, вряд ли улучшится, если количество риска, на которое люди готовы пойти, не будет уменьшено.

Выбор знаменателя

При любом обсуждении предотвращения травм критерий успеха должен быть четко определен, иначе возникнет путаница. 1, 2 Чего мы хотим достичь: меньше аварий на единицу пройденного пути? За час нахождения в пробке? Или на душу населения в год?

Иногда выбор знаменателя очевиден. Мы хотим снизить количество самоубийств на душу населения, а не на пистолет или километр имеющейся веревки. Успех в обеспечении электробезопасности не измеряется уменьшением количества случаев поражения электрическим током на каждый потребляемый киловатт-час.

Что касается дорожного движения, хотим ли мы обеспечить большую мобильность на случай смерти или травмы, или мы хотим меньше случаев смерти или травм? То, что эти два показателя успеха не взаимозаменяемы, ясно демонстрируют данные из США.Между 1927 и 1987 годами уровень смертности на километр пути упал примерно в 9 раз, но уровень смертности на 100 000 жителей не показал четкой вековой тенденции - ни к росту, ни к снижению. Аналогичным образом, в период устойчивого экономического роста, с 1955 по 1972 год, в Онтарио наблюдалось значительное снижение уровня смертности в результате дорожно-транспортных происшествий на единицу пройденного расстояния, но рост на душу населения. 3 С точки зрения общественного здравоохранения коэффициент травматизма на душу населения является наиболее актуальным, поэтому здесь будет использоваться этот знаменатель.

Влияние делового цикла на травматизм

Уровень дорожно-транспортного травматизма сильно колеблется от одного периода к другому, и было установлено, что эти колебания идут рука об руку с деловым циклом: в годы высокой безработицы и низкого промышленного производства уровень смертности на душу населения низок. 4

Можно утверждать, что повышенный уровень смертности в результате дорожно-транспортных происшествий в периоды относительного экономического процветания связан с повышенной склонностью людей подвергать себя риску на дорогах.В эти периоды можно заработать больше денег за счет большей и быстрой мобильности, в то время как затраты на бензин и ремонт автомобилей по сравнению с необязательным доходом снижаются. В странах с депрессивной экономикой уровень смертности на дорогах снижается, потому что количество и риск вождения падают по противоположным причинам.

Допустимый уровень риска травм

Помимо макроэкономических влияний, существуют другие факторы, которые влияют на уровень принятого риска; они бывают культурного, социального или психологического характера.В целом можно сказать, что степень риска, на который люди готовы (фактически предпочитают) пойти, зависит от четырех факторов полезности и будет больше в той степени, в которой факторы 1 и 4 выше, а факторы 2 и 3 ниже. :

  1. Ожидаемые преимущества альтернативных вариантов рискованного поведения (примеры: выигрыш времени за счет ускорения, борьба со скукой, повышение мобильности).

  2. Ожидаемые затраты на альтернативные варианты рискованного поведения (примеры: штрафы за превышение скорости, ремонт автомобилей, страховые надбавки).

  3. Ожидаемые выгоды от альтернатив безопасного поведения (примеры: страховые скидки на безаварийные периоды, повышение репутации ответственности).

  4. Ожидаемые затраты на альтернативы безопасного поведения (примеры: использование неудобного ремня безопасности, признание сверстниками трусом, потеря времени).

Уровень риска, при котором ожидается максимизация чистой выгоды, называется целевым уровнем риска в знак признания осознания того, что люди не пытаются минимизировать риск (который был бы равен нулю при нулевой мобильности), а вместо этого пытались оптимизировать его. 3 Теория гомеостаза риска утверждает, что люди в любой момент времени сравнивают величину риска, которую они воспринимают, со своим целевым уровнем риска и корректируют свое поведение, пытаясь устранить любые несоответствия между ними. Каждое действие сопряжено с определенным уровнем вероятности травм, так что сумма всех действий, предпринятых людьми за один год, объясняет уровень несчастных случаев за этот год. Этот показатель, в свою очередь, влияет на уровень риска, который воспринимают люди, и, следовательно, на их последующие решения и так далее.

Этот гомеостатический механизм изображен на рис. 1 и представляет собой случай круговой причинно-следственной связи: изменение степени осторожности, проявляемой в поведении, вызывает изменение частоты травм, в то время как изменение частоты травм также приводит к изменению поведения. Это явление похоже на термостат: этот прибор управляет работой блока нагрева / охлаждения, который регулирует температуру, а тот, в свою очередь, управляет действиями термостата. Температура в помещении будет колебаться, но при усреднении по времени температура останется стабильной, если термостат не будет установлен на новый целевой (заданный) уровень.

Рисунок 1

Гомеостатический механизм.

Точно так же целевой уровень риска рассматривается как управляющая переменная в динамике причинно-следственной связи уровня травматизма. Отсюда следует, что основная стратегия предотвращения травм должна заключаться в снижении уровня риска, на который люди готовы пойти.

Из-за природы замкнутого контура процесса управления все другие переменные, такие как различия в навыках или условиях окружающей среды, могут вызывать только незначительные и / или краткосрочные колебания, и они часто уменьшаются или практически устраняются посредством упреждающей адаптации («прямая связь» контроль"). 5

Свидетельства гомеостаза риска

Осенью 1967 года Швеция перешла с левого на правостороннее движение. За этим последовало заметное снижение смертности на дорогах. Примерно через полтора года количество несчастных случаев вернулось к тенденции до перехода. С точки зрения рис. 1, произошел внезапный всплеск в поле b в результате вступления в силу переключения. Воспринимаемый риск (вставка b) внезапно оказался значительно выше целевого уровня риска (вставка a).Участники дорожного движения скорректировали свое поведение, выбрав гораздо более разумные варианты поведения (вставка d). В результате снизилось количество смертельных травм (вставка e). Однако через некоторое время (е) люди обнаружили - через средства массовой информации, а также на собственном опыте - что дороги не так опасны, как они думали. Уровень воспринимаемого риска снизился и реже превышал целевой уровень риска. Следовательно, участники дорожного движения выбрали менее осторожные альтернативы поведения, и уровень смертельных травм снова вырос. 3

Многие другие находки можно объяснить теорией гомеостаза риска. На участках дорог с низким уровнем дорожно-транспортных происшествий на километр пути водители движутся быстрее. Обязательное пристегивание ремней безопасности снижает вероятность смерти или травмы в случае аварии, но не снижает уровень смертности на душу населения. 3 Аналогичным образом, «... автомобили с подушкой безопасности, как правило, управляются более агрессивно, и эта агрессивность, по-видимому, компенсирует действие подушки безопасности на водителя и увеличивает риск смерти для окружающих». 6 Автомобили, оборудованные антиблокировочной тормозной системой, двигаются быстрее, осторожнее и ближе к впереди идущему автомобилю, тормозятся более резко и имеют не меньшую аварийность на час воздействия, чем автомобили без этих устройств. 3, 7, 8 Аналогичным образом, с лучшим дорожным освещением автомобилисты ездят быстрее и уделяют меньше внимания. 9

Обучение водителей или обязательный курс вождения по скользкой дороге не снижает риск аварии. 3, 10 Такая подготовка действительно улучшает навыки, но, по-видимому, еще больше повышает уверенность, в результате чего выпускники, получившие образование в области водителей, показывают более высокий уровень дорожно-транспортных происшествий на душу населения.

Внедрение флаконов с лекарствами, недоступными для детей, не привело к ограничению числа случаев случайного отравления. Фактически они стали более частыми, по-видимому, из-за того, что родители стали менее осторожными при обращении с «более безопасными» бутылками и их хранении. 10 Недавнее шведское исследование показало, что чем больше детей прошли обучение правилам дорожного движения в детских садах и начальных школах, тем выше уровень их дорожно-транспортного травматизма. Это было связано с большей независимостью и мобильностью, в том числе с использованием велосипеда, которые были разрешены более подготовленным детям. 12

Поощрения за безопасность

С другой стороны, было показано, что системы стимулирования безаварийной работы являются очень мощным методом снижения уровня травматизма. Стимулы, то есть будущие вознаграждения, зависящие от выполнения будущего условия, увеличивают воспринимаемые преимущества альтернатив безопасного поведения (фактор полезности 3 выше). Было проведено множество исследований эффективности схем стимулирования как в промышленных условиях, так и в условиях дорожного движения, и были выявлены их наиболее продуктивные особенности.Наблюдается снижение уровня травматизма от 10 до 90%. Единственным нежелательным побочным эффектом, отмеченным до сих пор, является занижение информации о несчастных случаях, но это явление ограничивается относительно небольшими травмами и материальным ущербом. Среди их положительных побочных эффектов - более благоприятный социальный климат. 3

Замечательная эффективность программ мотивации, возможно, объясняется тем фактом, что они повышают воспринимаемую людьми ценность будущего. Перспектива удовлетворения в будущем заставляет людей смотреть в будущее с позитивным ожиданием.Таким образом, они будут иметь большее желание быть живыми и здоровыми, когда наступит это будущее (фактор полезности 3 выше), и будут более склонны принимать меры для защиты своего здоровья и безопасности. И действительно, накапливаются доказательства того, что люди, для которых характерна высокая оценка будущего по сравнению с настоящим, демонстрируют меньше небезопасного поведения и нездорового образа жизни. 13 В недавнем канадском исследовании подростков позднего и раннего возраста была обнаружена значительная связь между безопасным вождением, регулярным использованием ремней безопасности и умеренным потреблением алкоголя, с одной стороны, и высокой оценкой будущего, с другой. 14

Заключение

Теория гомеостаза риска (также известная как «компенсация риска») была в первую очередь разработана и подтверждена в области безопасности дорожного движения. Однако некоторые подтверждающие данные получены из совершенно разных областей поведения, включая курение и поселение на подверженных наводнениям территориях. Это неудивительно, потому что механизмы, участвующие в гомеостазе риска, вероятно, универсальны. Более того, стратегия предотвращения несчастных случаев, вытекающая из теории гомеостаза риска, оказалась эффективной во многих областях.Стимулы для обеспечения безопасности и здоровья можно рассматривать как один из примеров более широкого класса (не технологических, а) «ожиданий» вмешательств, которые предлагают людям более позитивные ожидания относительно своего будущего, чем это имеет место в настоящее время, и, таким образом, побуждают их быть более осторожными в жизни и жизни. конечность.

Каталожные номера

  1. Wilde GJS. О выборе знаменателя для расчета аварийности. В кн .: Ягар С, под ред. Оценка транспортных рисков .Ватерлоо, Онтарио: University of Waterloo Press, 1994: 139–54.

  2. Wilde GJS. Теория гомеостаза риска и дорожно-транспортные происшествия: предположения, выводы и обсуждение разногласий в недавних реакциях. Эргономика 1988; 31: 441–68.

  3. Wilde GJS. Целевой риск: устранение опасности смерти, болезней и повреждений при принятии повседневных решений. Торонто: Публикации PDE, 1994.

  4. Wilde GJS, Simonet SL. Экономические колебания и уровень дорожно-транспортных происшествий в Швейцарии: долгосрочная перспектива . Берн: Швейцарский совет по предотвращению несчастных случаев, 1996.

  5. Wilde GJS. Теория гомеостаза риска: значение для безопасности и здоровья. Анализ рисков 1982; 2: 209–25.

  6. Петерсон С., Хоффер Дж., Миллнер Э. Водители автомобилей с подушками безопасности более агрессивны? Проверка гипотезы компенсирующего поведения.Журнал права и экономики, 1995; 38: 251–64.

  7. Fosser S, Sageber F, Sætermo AF. Поведенческая адаптация к антиблокировочной системе тормозов - водители сохраняют меньшую дистанцию. Nordic Road and Transport Research 1996; 8: 21–2.

  8. Грант Б.А., Смайли А. Реакция водителя на антиблокировочную тормозную систему: демонстрация поведенческой адаптации. Труды Канадской многопрофильной конференции по безопасности дорожного движения VIII. Университет Саскатуна, Саскачеван, Канада, 14–16 июня 1993 г.

  9. Björnskau T, Fosser S. Дорожное освещение повышает безопасность, но автомобилисты ездят немного быстрее и уделяют меньше внимания. Nordic Road and Transport Research 1996; 8:20.

  10. Christensen P, Glad A. Обязательный курс вождения по скользкой дороге не снижает риск аварии. Nordic Road and Transport Research 1996; 8: 22–3.

  11. Viscusi WK. Убаюкивающий эффект: воздействие защищенной от детей упаковки на прием аспирина и анальгетиков. Обзор американской экономики 1984 г .; 74: 324–7.

  12. Johansson BS. Trafiktränade barn löper större olycksrisk. Väg-och Transportforskningsinstitutet Aktuellt 1997; 4 (июнь): 9.

  13. Бьоргвинссон Т., Wilde GJS. Рискованные привычки в отношении здоровья и безопасности, связанные с осознанием ценности будущего.Наука о безопасности 1996; 22: 27–33.

  14. Björgvinsson T. Привычки в отношении здоровья и безопасности как функция воспринимаемой ценности будущего. [Докторская диссертация.] Кингстон, Онтарио: Департамент психологии Королевского университета, 1998.

Регулирование гомеостаза калия | Американское общество нефрологов

Abstract

Калий - самый распространенный катион во внутриклеточной жидкости, и поддержание правильного распределения калия через клеточную мембрану имеет решающее значение для нормального функционирования клеток.Долгосрочное поддержание гомеостаза калия достигается за счет изменения почечной экскреции калия в ответ на изменение потребления. Понимание механизма и регулирующих влияний, управляющих внутренним распределением и почечным клиренсом калия при нормальных обстоятельствах, может обеспечить основу для подхода к расстройствам калия, обычно встречающимся в клинической практике. В этой статье рассматриваются ключевые аспекты нормальной регуляции метаболизма калия, и она предназначена для использования в качестве легко доступного обзора для хорошо информированного клинициста, а также в качестве ресурса для обучения стажеров и студентов-медиков.

Введение

Калий играет ключевую роль в поддержании функции клеток. Почти все клетки обладают Na + -K + -ATPase, которая перекачивает Na + из клетки и K + в клетку и приводит к градиенту K + через клеточную мембрану (K + in > K + out ), который частично отвечает за поддержание разности потенциалов на мембране. Эта разность потенциалов имеет решающее значение для функции клеток, особенно в возбудимых тканях, таких как нервы и мышцы.В организме выработаны многочисленные механизмы защиты сыворотки K + . Эти механизмы служат для поддержания правильного распределения K + в организме, а также для регулирования общего содержания K + в организме.

Внутренний баланс K

+

Почки в первую очередь отвечают за поддержание общего содержания K + в организме путем согласования потребления K + с выделением K + . Регулировка почечной экскреции K + происходит в течение нескольких часов; следовательно, изменения во внеклеточной концентрации K + первоначально буферизируются движением K + в скелетную мышцу или из нее.Регулирование распределения K + между внутриклеточным и внеклеточным пространством называется внутренним балансом K + . Наиболее важными факторами, регулирующими это движение в нормальных условиях, являются инсулин и катехоламины (1).

После еды постпрандиальное высвобождение инсулина не только регулирует концентрацию глюкозы в сыворотке, но и перемещает диетические K + в клетки до тех пор, пока почки не выведут нагрузку K + , восстанавливая гомеостаз K + .Эти эффекты опосредованы связыванием инсулина с рецепторами клеточной поверхности, что стимулирует захват глюкозы в тканях, чувствительных к инсулину, за счет встраивания белка-переносчика глюкозы GLUT4 (2,3). Повышение активности Na + -K + -АТФазы опосредует захват K + (рис. 1). У пациентов с метаболическим синдромом или ХБП поглощение глюкозы, опосредованное инсулином, нарушено, но клеточное поглощение K + остается нормальным (4,5), демонстрируя дифференциальную регуляцию опосредованного инсулином поглощения глюкозы и поглощения K + .

Рисунок 1.

Клеточная модель иллюстрирует β 2 -адренергические и инсулино-опосредованные регуляторные пути для поглощения K + . β 2 -Адренергический агент и инсулин оба приводят к захвату K + , стимулируя активность насоса Na + -K + -АТФазы в основном в скелетных мышцах, но они делают это через разные сигнальные пути. β 2 -Адренергическая стимуляция приводит к увеличению активности насоса через путь, зависимый от цАМФ и протеинкиназы A (PKA).Связывание инсулина с его рецептором приводит к фосфорилированию субстратного белка рецептора инсулина (IRS-1), который, в свою очередь, связывается с фосфатидилинозитид-3-киназой (PI3-K). Взаимодействие IRS-1 – PI3-K приводит к активации 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1). Стимулирующий эффект инсулина на поглощение глюкозы и поглощение K + в этой точке расходятся. Akt-зависимый путь отвечает за встраивание в мембрану переносчика глюкозы GLUT4, тогда как активация атипичной протеинкиназы C (aPKC) приводит к встраиванию в мембрану насоса Na + -K + -ATPase (см.3).

Катехоламины регулируют внутреннее распределение K + с нарушением α -адренергических рецепторов и β -адренергических рецепторов, способствующих проникновению в клетки K + . β 2 -индуцированная рецептором стимуляция захвата K + опосредуется активацией насоса Na + -K + -ATPase. Эти эффекты играют роль в регулировании клеточного высвобождения K + во время упражнений (6).

В нормальных условиях упражнения связаны с перемещением внутриклеточного K + в интерстициальное пространство скелетных мышц.Увеличение интерстициального K + может достигать 10–12 мМ при тяжелых физических нагрузках. Накопление K + является фактором, ограничивающим возбудимость и сократительную силу мышц, что является причиной развития утомляемости (7,8). Кроме того, увеличение интерстициального K + играет роль в быстром расширении сосудов, что позволяет увеличить кровоток в тренирующих мышцах (9). Во время упражнений высвобождение катехоламинов посредством стимуляции β 2 ограничивает рост внеклеточной концентрации K + , который в противном случае происходит в результате нормального высвобождения K + сокращающимися мышцами.Хотя механизм, вероятно, будет многофакторным, полное истощение K + в организме может притупить накопление K + в интерстициальном пространстве, ограничивая приток крови к скелетным мышцам и объясняя связь гипокалиемии с рабдомиолизом.

Изменения тонуса плазмы и кислотно-щелочные нарушения также влияют на внутренний баланс K + . Гипергликемия приводит к перемещению воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Это движение воды способствует оттоку K + из ячейки в процессе увлечения растворителем.Кроме того, сокращение клеток вызывает повышение внутриклеточной концентрации K + , создавая более благоприятный градиент концентрации для оттока K + . Минеральный ацидоз, но не органический ацидоз, может быть причиной клеточного сдвига в K + . Как недавно было рассмотрено, общий эффект ацидемии, вызывающий потерю K + из клеток, связан не с прямым обменом K + -H + , а, скорее, с очевидной связью, возникающей в результате эффектов ацидоза. на транспортерах, которые обычно регулируют pH клеток в скелетных мышцах (10) (рис. 2).

Рисунок 2.

Влияние метаболического ацидоза на внутренний K + баланс скелетных мышц . (A) При метаболическом ацидозе, вызванном неорганическими анионами (минеральный ацидоз), снижение внеклеточного pH снижает скорость обмена Na + -H + (NHE1) и подавляет скорость поступления Na + -3HCO 3 котранспорт (NBCe1 и NBCe2). Результирующее падение внутриклеточного Na + будет снижать активность Na + -K + -ATPase, вызывая чистую потерю клеточного K + .Кроме того, падение внеклеточной концентрации HCO 3 увеличит движение внутрь Cl - за счет обмена Cl-HCO -, дополнительно увеличивая отток K + за счет котранспорта K + -Cl -. (B) Потеря K + из клетки намного меньше по величине при метаболическом ацидозе, вызванном органическим ацидозом. В этом случае существует сильный поток внутрь органического аниона и H + через переносчик монокарбоксилата (MCT; MCT1 и MCT4).Накопление кислоты приводит к большему падению внутриклеточного pH, тем самым стимулируя движение внутрь Na + посредством обмена Na + -H + и совместного транспорта Na + -3HCO 3 . Накопление внутриклеточного Na + поддерживает активность Na + -K + -АТФазы, тем самым сводя к минимуму любые изменения во внеклеточной концентрации K + .

Внутриклеточный K + служит резервуаром для ограничения падения внеклеточных концентраций K + , происходящего при патологических условиях, когда происходит потеря K + из организма.Эффективность этого эффекта показали призывники, проходящие летнюю подготовку (11). Эти субъекты смогли поддерживать почти нормальную концентрацию K + в сыворотке, несмотря на ежедневную потерю K + пота> 40 ммоль и общий дефицит K + за 11 дней на уровне примерно 400 ммоль.

Исследования на крысах с использованием метода зажима K + позволили понять роль скелетных мышц в регулировании внеклеточной концентрации K + (12).При использовании этого метода инсулин вводится с постоянной скоростью, и одновременно вводится K + со скоростью, предназначенной для предотвращения любого падения концентрации K + в плазме. Предполагается, что вводимое количество K + равно количеству K + , попадающему во внутриклеточное пространство скелетных мышц.

У крыс, лишенных K + в течение 10 дней, концентрация K + в плазме снизилась с 4,2 до 2,9 ммоль / л. Инсулино-опосредованное исчезновение K + снизилось более чем на 90% по сравнению с контрольными значениями.Это снижение поглощения K + сопровождалось снижением на> 50% как активности, так и экспрессии мышечной Na + -K + -АТФазы, что позволяет предположить, что снижение активности помпы может объяснить снижение эффекта инсулина. Это снижение поглощения мышцами K + в условиях истощения K + может ограничивать чрезмерное падение внеклеточной концентрации K + , которое происходит в условиях стимуляции инсулином. Одновременно снижение экспрессии и активности помпы способствует способности скелетных мышц буферизовать снижение внеклеточных концентраций K + , отдавая некоторые компоненты своих внутриклеточных запасов.

Между скелетной и сердечной мышцами существуют различия в реакции на хроническое истощение запасов K + . Хотя скелетная мышца легко отдает K + , чтобы минимизировать падение концентрации K + в плазме, содержание K + в сердечной ткани остается относительно хорошо сохраненным. В отличие от снижения активности и экспрессии Na + -K + -АТФазы в скелетных мышцах, размер пула сердечной Na + -K + -АТФазы увеличивается у животных с дефицитом K + .Это различие объясняет большую способность к клиренсу K + после острого введения внутривенного KCl крысам, получавшим диету без K + в течение 2 недель, по сравнению с контрольными группами с полным содержанием K + (13, 14). Сердечная мышца накапливает значительное количество K + при острой нагрузке. При выражении на основе веса сердечная емкость для поглощения K + сравнима с емкостью скелетных мышц в условиях истощения K + и может фактически превышать емкость скелетных мышц в контрольных условиях.

Почечная обработка калия

Калий свободно фильтруется клубочками. Основная часть отфильтрованного K + реабсорбируется в проксимальном канальце и петле Генле, так что менее 10% отфильтрованной нагрузки достигает дистального нефрона. В проксимальном канальце абсорбция K + в основном пассивна и пропорциональна Na + и воде (рис. 3). Реабсорбция K + в толстой восходящей конечности Генле происходит как через трансклеточные, так и через парацеллюлярные пути.Трансклеточный компонент опосредуется транспортом K + на апикальной мембране Na + -K + -2Cl - котранспортером (рис. 4). Секреция K + начинается в раннем дистальном извитом канальце и постепенно увеличивается вдоль дистального нефрона в кортикальный собирательный проток (рис. 5). Большая часть мочевого K + может быть объяснена электрогенной секрецией K + , опосредованной основными клетками в начальном собирательном канале и кортикальном собирательном канале (рис. 6).Электронейтральный механизм котранспорта K + и Cl - также присутствует на апикальной поверхности дистального нефрона (15). В условиях истощения K + происходит реабсорбция K + в собирательном канале. Этот процесс опосредуется активацией апикально расположенной H + -K + -АТФазы на α -интеркалированных клетках (16) (рис. 7).

Рис. 3.

Модель клетки для транспорта K + в проксимальном канальце .Реабсорбция K + в проксимальном канальце в основном происходит через параклеточный путь. Активная реабсорбция Na + вызывает реабсорбцию чистой жидкости через проксимальный каналец, что, в свою очередь, вызывает реабсорбцию K + через механизм увлечения растворителем. По мере того как жидкость течет по проксимальному канальцу, напряжение в просвете смещается от слегка отрицательного до слегка положительного. Сдвиг трансэпителиального напряжения обеспечивает дополнительную движущую силу, способствующую диффузии K + через межклеточный путь с низким сопротивлением.Экспериментальные исследования предполагают, что может быть небольшой компонент трансцеллюлярного транспорта K + ; однако значение этого пути неизвестно. Поглощение K + через насос Na + -K + -ATPase может выходить из базолатеральной мембраны через проводящий путь или связываться с Cl -. Апикально расположенный канал K + функционирует для стабилизации отрицательного потенциала клетки, особенно в условиях совместного переноса глюкозы и аминокислот с Na + , который имеет деполяризующий эффект на напряжение клетки.

Рис. 4.

Модель ячейки для транспорта K + в толстой восходящей ветви Генле . Реабсорбция K + происходит как с помощью параклеточного, так и трансцеллюлярного механизмов. Базолатеральный насос Na + -K + -ATPase поддерживает низкий уровень внутриклеточного Na + , обеспечивая тем самым благоприятный градиент для управления апикально расположенным котранспортером Na + -K + -2Cl - (пример вторичного активного транспорта).Апикально расположенный почечный наружный медуллярный канал K + (ROMK) обеспечивает путь для рециркуляции K + из клетки в просвет и обеспечивает адекватное поступление K + для поддержания Na + -K + -2Cl - cotransport. Это движение через ROMK создает положительное для просвета напряжение, обеспечивая движущую силу для пассивной реабсорбции K + через параклеточный путь. Часть K + , попадающая в клетку через котранспортер, покидает клетку через базолатеральную мембрану, обеспечивая трансцеллюлярную реабсорбцию K + .K + может выходить из клетки по токопроводящему пути или путем совместного переноса с Cl - . ClC-Kb является основным путем оттока Cl - через базолатеральную мембрану.

Рис. 5.

Модель клетки для транспорта K + в дистальном извитом канальце (DCT) . В ранней стадии DCT поглощение Na + в просвете опосредуется апикально расположенным тиазид-чувствительным котранспортером Na + -Cl - .Переносчик получает энергию от базолатеральной Na + -K + -АТФазы, которая поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию Na + , обеспечивая тем самым благоприятный градиент для входа Na + в клетку посредством вторичного активного транспорта. Котранспортер в изобилии экспрессируется в DCT1, но постепенно снижается в DCT2. ROMK экспрессируется через DCT и в кортикальный собирательный проток. Экспрессия эпителиального канала Na + (ENaC), который опосредует чувствительное к амилориду всасывание Na + , начинается в DCT2 и интенсивно экспрессируется в нижележащих соединительных канальцах и кортикальном собирательном канале.DCT2 является началом чувствительного к альдостерону дистального нефрона (ASDN), что определяется наличием как минералокортикоидного рецептора, так и фермента 11 β -гидроксистероиддегидрогеназы II. Этот фермент поддерживает рецептор минералокортикоидов свободным, чтобы связывать альдостерон только путем метаболизма кортизола до кортизона, последний из которых не имеет сродства к рецептору. Электрогенно-опосредованный транспорт K + начинается в DCT2 с комбинированным присутствием ROMK, ENaC и чувствительности к альдостерону.Электронейтральный K + -Cl - cotransport присутствует в DCT и сборном канале. Условия, вызывающие низкую концентрацию Cl - в просвете, увеличивают секрецию K + по этому механизму, который происходит при доставке плохо реабсорбируемых анионов, таких как сульфат, фосфат или бикарбонат.

Рис. 6.

Клетка, которая отвечает за секрецию K + в начальном собирательном канале и кортикальном собирательном канале, является основной клеткой .Эта клетка обладает базолатеральной Na + -K + -АТФазой, которая отвечает за активный транспорт K + из крови в клетку. Результирующая высокая концентрация K + в клетках обеспечивает благоприятный градиент диффузии для перемещения K + из клетки в просвет. Помимо установления высокой внутриклеточной концентрации K + , активность этого насоса снижает внутриклеточную концентрацию Na + , тем самым поддерживая благоприятный градиент диффузии для перемещения Na + из просвета в клетку.Оба движения Na + и K + через апикальную мембрану происходят через четко определенные каналы Na + и K + .

Рисунок 7.

Реабсорбция HCO 3 в дистальном нефроне опосредуется апикальной секрецией H + интеркалированной α -клеткой . Два транспортера секретируют H + , вакуолярную H + -АТФазу и H + -K + -АТФазу.H + -K + -ATPase использует энергию, полученную в результате гидролиза АТФ, для секреции H + в просвет и реабсорбции K + электронейтральным образом. Активность H + -K + -АТФазы увеличивается при истощении K + и, таким образом, обеспечивает механизм, с помощью которого истощение K + усиливает секрецию как собирательного протока H + , так и секрецию K + . абсорбция.

В большинстве гомеостатических условий доставка K + в дистальный нефрон остается небольшой и довольно постоянной.Напротив, скорость секреции K + дистальным нефроном варьирует и регулируется в соответствии с физиологическими потребностями. Клеточные детерминанты секреции K + в основной клетке включают внутриклеточную концентрацию K + , просветную концентрацию K + , разность потенциалов (напряжений) на просветной мембране и проницаемость просветной мембраны для K + . Условия, которые увеличивают концентрацию клеточного K + , уменьшают концентрацию K + в просвете или делают просвет более электроотрицательным, увеличивают скорость секреции K + .Условия, которые увеличивают проницаемость просветной мембраны для K + , увеличивают скорость секреции K + . Двумя основными детерминантами секреции K + являются минералокортикоидная активность и дистальная доставка Na + и воды.

Альдостерон является основным минералокортикоидом у человека и влияет на несколько клеточных детерминант, описанных выше, что приводит к стимуляции секреции K + . Во-первых, альдостерон увеличивает внутриклеточную концентрацию K + , стимулируя активность Na + -K + -АТФазы в базолатеральной мембране.Во-вторых, альдостерон стимулирует реабсорбцию Na + через просветную мембрану, что увеличивает электроотрицательность просвета, тем самым увеличивая электрический градиент, способствующий секреции K + . Наконец, альдостерон оказывает прямое воздействие на просветную мембрану, увеличивая проницаемость для K + (17).

Второй основной детерминант, влияющий на секрецию K + , - это скорость дистальной доставки Na + и воды. Повышенная дистальная доставка Na + стимулирует дистальную абсорбцию Na + , что делает просвет просвета более отрицательным и, таким образом, увеличивает секрецию K + .Повышенная скорость потока также увеличивает секрецию K + . Когда K + секретируется в собирательный проток, концентрация K + в просвете повышается, что снижает градиент диффузии и замедляет дополнительную секрецию K + . При более высоких скоростях потока в просвете такое же количество секреции K + будет разбавлено большим объемом, так что повышение концентрации K + в просвете будет меньше. Таким образом, увеличение дистальной доставки Na + и воды стимулирует секрецию K + , снижая концентрацию K + в просвете и делая потенциал просвета более отрицательным.

Две популяции каналов K + были идентифицированы в клетках кортикального собирательного протока. Почечный наружный медуллярный канал K + (ROMK) считается основным K + -секреторным путем. Этот канал характеризуется низкой проводимостью и высокой вероятностью открытия в физиологических условиях. Канал maxi-K + (также известный как канал K + [BK] с большой проводимостью) характеризуется большой одноканальной проводимостью и покоем в базовом состоянии и активацией в условиях повышенного потока (18).В дополнение к увеличенной доставке Na + и разбавлению просветной концентрации K + , рекрутирование каналов maxi-K + вносит вклад в зависящую от потока повышенную секрецию K + . Почечные каналы K + являются предметом обширных обзоров (19–21).

Эффект увеличения канальцевого кровотока для активации каналов maxi-K + может быть опосредован изменениями внутриклеточной концентрации Ca 2+ (22). Канал активирован Ca 2+ , и резкое увеличение потока увеличивает внутриклеточные концентрации Ca 2+ в основной клетке.Было высказано предположение, что центральная ресничка (структура, присутствующая в основных клетках) может способствовать передаче сигналов повышенного потока в повышенную внутриклеточную концентрацию Ca 2+ . В культивируемых клетках изгиб первичных ресничек приводит к временному увеличению внутриклеточного Ca 2+ , эффект блокируется антителами к полицистину 2 (23). Хотя он присутствует почти во всех сегментах нефрона, канал maxi-K был идентифицирован как медиатор индуцированной потоком секреции K + в дистальном отделе нефрона и кортикальном собирательном канале (24).

Развитие гипокалиемии при синдроме Барттера II типа иллюстрирует важность каналов maxi-K + в почечной экскреции K + (25). Пациенты с синдромом Барттера II типа имеют мутацию потери функции в ROMK, проявляющуюся клиническими особенностями заболевания в перинатальном периоде. ROMK обеспечивает путь рециркуляции K + через апикальную мембрану в толстой восходящей конечности Генле. Эта рециркуляция создает положительный для просвета потенциал, который управляет параклеточной реабсорбцией Ca 2+ и Mg 2+ и обеспечивает просвет K + на Na + -K + -2Cl - котранспортер ( Рисунок 4).

Мутации в ROMK снижают реабсорбцию NaCl и жидкости в толстой конечности, имитируя петлевой диуретический эффект, вызывающий истощение объема. Несмотря на увеличение дистальной доставки Na + , истощение K + не наблюдается постоянно, потому что ROMK также является основным секреторным путем K + для регулируемой экскреции K + в собирательном канале. Фактически, в перинатальном периоде у младенцев с этой формой синдрома Барттера часто наблюдается преходящая гиперкалиемия, связанная с потерей функции ROMK в собирательном канале.Однако со временем у этих пациентов развивается гипокалиемия в результате усиленной секреции K + , опосредованной потоком, через каналы maxi-K + . Исследования на модели синдрома Барттера типа II на мышах с дефицитом ROMK согласуются с этим механизмом (26). Преходящая гиперкалиемия, наблюдаемая в перинатальном периоде, вероятно, связана с тем фактом, что каналы ROMK в ходе развития функционально экспрессируются раньше, чем каналы maxi-K + .

В связи с этим растущие младенцы и дети находятся в состоянии положительного баланса K + , который коррелирует с ростом и увеличением количества клеток.На ранних этапах развития способность дистального нефрона секретировать K + ограничена из-за нехватки как апикально расположенных каналов ROMK, так и maxi-K + каналов. Увеличение секреторной способности K + с созреванием первоначально является результатом повышенной экспрессии ROMK. Несколькими неделями позже развивается экспрессия канала maxi-K + , позволяющая происходить опосредованной потоком секреции K + (см. Ссылку 27). Ограничение дистальной секреции K + является канально-специфическим, потому что электрохимический градиент, благоприятствующий секреции K + , как определяется активностью Na + -K + -АТФазы и реабсорбцией Na + , составляет не ограничивая.Кроме того, увеличение скорости потока сопровождается соответствующим увеличением реабсорбции Na + и внутриклеточной концентрации Ca 2+ в дистальном отделе нефрона, несмотря на отсутствие стимулирующего эффекта на секрецию K + (28). Активность H + - K + -АТФазы, которая связывает реабсорбцию K + с секрецией H + в интеркалированных клетках, одинакова у новорожденных и взрослых. Реабсорбция K + через этот насос в сочетании со сниженной экспрессией секреторных каналов K + помогает поддерживать состояние положительного баланса K + во время соматического роста после рождения.Эти особенности дистального управления K + развивающейся почкой являются вероятным объяснением высокой частоты неолигурической гиперкалиемии у недоношенных детей (29).

Другим физиологическим состоянием, характеризующимся периодом положительного баланса K + , является беременность, при которой сохраняется примерно 300 мэкв K + (30). Высокий уровень циркулирующего прогестерона может играть роль в этой адаптации за счет стимулирующего воздействия на транспорт K + и H + с помощью H + -K + α 2 изоформа -АТФазы в дистальном отделе нефрона. (31).

В дополнение к стимуляции каналов maxi-K + было показано, что усиленный канальцевый ток стимулирует абсорбцию Na + через эпителиальный канал Na + (ENaC) в собирательном канале. Это увеличение абсорбции происходит не только из-за повышенной доставки Na + , но также, по-видимому, является результатом механочувствительных свойств, присущих каналу. Увеличенный поток создает напряжение сдвига, которое активирует ENaC, увеличивая вероятность открытия канала (32,33).

Была выдвинута гипотеза, что биомеханическая регуляция транспорта Na + и K + в почечных канальцах в дистальном нефроне могла развиться как ответ на защиту от внезапного увеличения внеклеточной концентрации K + , которое происходит в ответ на прием внутрь. K + -богатых рационов, типичных для ранних позвоночных (22). Согласно этой гипотезе, увеличение СКФ после приема пищи, богатой белком, приведет к увеличению дистального кровотока, активируя ENaC, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca 2+ и активируя каналы maxi-K + .Эти события могут усилить секрецию K + , тем самым обеспечивая буфер для защиты от развития гиперкалиемии.

У пациентов с ХБП потеря массы нефронов уравновешивается адаптивным увеличением секреторной скорости K + в оставшихся нефронах, так что гомеостаз K + обычно хорошо сохраняется до тех пор, пока СКФ не упадет ниже 15-20 мл / мл. мин (34). Считается, что природа адаптивного процесса аналогична адаптивному процессу, который происходит в ответ на высокое потребление K + с пищей у нормальных субъектов (35).Хроническая нагрузка K + у животных увеличивает секреторную способность дистального нефрона, и, следовательно, почечная экскреция K + значительно увеличивается для любого заданного уровня K + в плазме. Повышенная секреция K + в этих условиях происходит в связи со структурными изменениями, характеризующимися клеточной гипертрофией, повышенной плотностью митохондрий и пролиферацией базолатеральной мембраны в клетках дистального отдела нефрона и основных клетках собирательного канала.Повышенные сывороточные K + и минералокортикоиды независимо инициируют процесс амплификации, который сопровождается увеличением активности Na + -K + -АТФазы.

Aldosterone Paradox

В условиях истощения объема активация ренин-ангиотензиновой системы приводит к увеличению высвобождения альдостерона. Повышение уровня циркулирующего альдостерона стимулирует удержание в почках Na + , способствуя восстановлению объема внеклеточной жидкости, но не оказывает заметного влияния на почечную секрецию K + .В условиях гиперкалиемии высвобождение альдостерона опосредуется прямым действием K + на клетки клубочковой зоны. Последующее увеличение циркулирующего альдостерона стимулирует почечную секрецию K + , восстанавливая концентрацию сывороточного K + до нормального уровня, но делает это без сопутствующей задержки Na + в почках.

Способность альдостерона сигнализировать почкам о стимулировании удержания соли без секреции K + при истощении объема и стимулировать секрецию K + без удержания соли при гиперкалиемии была названа парадоксом альдостерона (36).Частично эту способность можно объяснить взаимной взаимосвязью между скоростью потока мочи и дистальной доставкой Na + с уровнями циркулирующего альдостерона. В условиях истощения объема проксимальное поглощение соли и воды увеличивается, что приводит к снижению дистальной доставки Na + и воды. Хотя уровни альдостерона увеличиваются, почечная экскреция K + остается довольно постоянной, поскольку стимулирующий эффект повышенного альдостерона уравновешивается сниженной доставкой фильтрата к дистальному нефрону.В условиях увеличенного объема внеклеточной жидкости дистальная доставка фильтрата увеличивается в результате снижения реабсорбции жидкости в проксимальных канальцах. И снова почечная экскреция K + остается относительно постоянной в этих условиях, потому что уровни циркулирующего альдостерона подавлены. Только при патофизиологических условиях повышенный уровень Na + в дистальных отделах и доставка воды сочетаются с повышенным уровнем альдостерона. Почечная атрофия K + будет происходить в этом случае (37) (Рисунок 8).

Рисунок 8.

В нормальных условиях доставка Na + к дистальному отделу нефрона обратно пропорциональна уровню сывороточного альдостерона . По этой причине почечная экскреция K + не зависит от изменений объема внеклеточной жидкости. Гипокалиемия, вызванная почечным истощением K + , может быть объяснена патофизиологическими изменениями, которые приводят к сочетанию повышенной дистальной доставки Na + и эффектов альдостерона или альдостероноподобных эффектов.При приближении к гипокалиемии, вызванной почечным истощением K + , необходимо определить, является ли первичное нарушение повышением активности минералокортикоидов или увеличением дистальной доставки Na + . EABV - эффективный объем артериальной крови.

Почечная секреция K + также остается стабильной при изменениях скорости потока, вызванных колебаниями циркулирующего вазопрессина. В связи с этим вазопрессин оказывает стимулирующее действие на почечную секрецию K + (38,39).Это калийуретическое свойство может служить противодействием тенденции к удержанию K + в условиях антидиуреза, когда в противном случае могло бы произойти падение в дистальных канальцах секреции K + , зависящее от низкой скорости потока. Напротив, подавление эндогенного вазопрессина приводит к снижению активности дистального K + -секреторного механизма, тем самым ограничивая чрезмерные потери калия в условиях полной гидратации и водного диуреза.

Хотя обратная взаимосвязь между уровнями альдостерона и дистальной доставкой соли и воды служит для сохранения почечной экскреции K + независимо от состояния объема, недавние обзоры предложили более сложный механизм, основанный на отсутствии лизина [K] 4 (WNK4 ) протеинкиназа в дистальном отделе нефрона (40,41).WNK4 является одним из четырех членов семейства серин-треониновых киназ, каждая из которых кодируется другим геном и характеризуется атипичным размещением каталитического остатка лизина, который присутствует в большинстве других протеинкиназ. Инактивирующие мутации в WNK4 приводят к развитию псевдогипоальдостеронизма II типа (PHAII; синдром Гордона). Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется гипертонией и гиперкалиемией (42). Уровень циркулирующего альдостерона низкий, несмотря на наличие гиперкалиемии.Тиазидные диуретики особенно эффективны при лечении гипертонии и гиперкалиемии (43).

WNK4 дикого типа снижает поверхностную экспрессию тиазид-чувствительного котранспортера Na + -Cl - , а также стимулирует клатрин-зависимый эндоцитоз ROMK в собирательном канале (44,45). Инактивирующая мутация WNK4, ответственного за PHAII, приводит к увеличению активности котранспортера и дополнительно стимулирует эндоцитоз ROMK. Чистый эффект заключается в увеличении реабсорбции NaCl в сочетании с уменьшением секреции K + .Мутированный WNK4 также увеличивает проницаемость для параклеточного Cl - , вызванную повышенным фосфорилированием клаудинов, белков плотных контактов, участвующих в регуляции межклеточного транспорта ионов (46). Помимо увеличения удерживания Na + , это изменение проницаемости дополнительно ухудшает секрецию K + , потому что отрицательное напряжение в просвете, которое обычно служит движущей силой для секреции K + , рассеивается.

Поскольку развитие гипертонии и гиперкалиемии в результате PHAII-мутированного белка WNK4 можно рассматривать как преувеличенную реакцию на уменьшение объема внеклеточной жидкости (удержание соли без увеличения секреции K + ), было предложено, что дикий тип WNK4 может действовать как молекулярный переключатель, определяющий баланс между почечной реабсорбцией NaCl и секрецией K + (45,47).В условиях истощения объема переключение будет изменено способом, напоминающим мутант PHAII, так что реабсорбция NaCl увеличивается, но секреция K + дополнительно ингибируется. Однако, когда повышенная концентрация K + в сыворотке происходит в отсутствие уменьшения объема, изменения WNK4 приводят к максимальной почечной секреции K + без удержания Na + .

Ангиотензин II (AII) стал важным модулятором этого переключателя.В условиях истощения объема повышаются уровни AII и альдостерона (рис. 9). Помимо эффектов, ведущих к усилению реабсорбции NaCl в проксимальном канальце, AII активирует котранспортер Na + -Cl - зависимым от WNK4 образом, и он в основном располагается в начальной части дистального извитого канальца (DCT ; DCT1) (48,49). AII также активирует ENaC, который находится в чувствительном к альдостерону дистальном нефроне (ASDN), состоящем из второго сегмента DCT (DCT2), соединительного канальца и собирательного канала (50).Активация ENaC с помощью AII дополняет активацию альдостерона (51). Таким образом, AII и альдостерон действуют согласованно, чтобы стимулировать удержание Na + . В то же время AII ингибирует ROMK с помощью как WNK4-зависимых, так и независимых механизмов (52,53). Этот ингибирующий эффект на ROMK вместе со снижением доставки Na + в собирательный проток, вызванный стимуляцией AII реабсорбции Na + в проксимальном нефроне, и DCT1 позволяет одновременно сохранять Na + без потери K + .

Рисунок 9.

Парадокс альдостерона относится к способности почки стимулировать удержание NaCl с минимальной секрецией K + в условиях истощения объема и максимизировать секрецию K + секрецию без Na + удержание при гиперкалиемии . При истощении объема (левая панель) повышенные уровни циркулирующего ангиотензина II (AII) стимулируют котранспортер Na + -Cl - на ранней стадии DCT.В ASDN AII вместе с альдостероном стимулируют ENaC. В этом последнем сегменте AII оказывает ингибирующее действие на ROMK, тем самым обеспечивая механизм максимального сохранения соли и минимизации почечной секреции K + . Когда гиперкалиемия или повышенное потребление K + с пищей происходит с нормоволемией (правая панель), низкие уровни циркулирующего AII или прямые эффекты K + приводят к ингибированию котранспортной активности Na + -Cl - наряду с повышенной активностью. РОМК.В результате доставка Na + в ENaC оптимизирована для связанной электрогенной секреции K + через ROMK. Как обсуждается в тексте, в отсутствие лизина [K] 4 (WNK4) белки интегрально участвуют в сигналах, вызывающих парадокс. Следует подчеркнуть, что белки WNK являются частью сложной сигнальной сети, которая еще полностью не выяснена. Заинтересованный читатель может ознакомиться с несколькими недавними обзорами и достижениями по этой теме (48,51,91–93).

Гиперкалиемия, или увеличение потребления K + с пищей, может увеличить почечную секрецию K + независимо от изменения активности минералокортикоидов и без сохранения объема.Этот эффект был показан на крысах Wistar, получавших диету с очень низким содержанием NaCl и K + в течение нескольких дней и получавшую фармакологическую дозу дезоксикортикостерона для обеспечения постоянного и неизменного эффекта минералокортикоидов (54,55). После введения KCl в брюшную полость были отмечены две отдельные фазы. В первые 2 часа наблюдалось значительное увеличение скорости почечной экскреции K + , что в значительной степени было вызвано увеличением концентрации K + в кортикальном собирательном канале.Во время этой ранней фазы поток через собирающий канал увеличился лишь незначительно, предполагая, что изменения в концентрации K + в значительной степени были вызваны увеличением секреторной способности K + собирательного канала. Этот эффект согласуется с известными эффектами диетической добавки K + для увеличения плотности каналов как ROMK, так и maxi-K + (56).

В последующие 4 часа почечная экскреция K + оставалась высокой, но во время этой второй фазы калиурез в основном объяснялся повышенным потоком через собирательный проток.Повышенный кровоток был приписан ингибирующему эффекту увеличения интерстициальной концентрации K + на реабсорбцию NaCl в восходящей восходящей конечности Генле, эффект, подтвержденный исследованиями микроперфузии в прошлом (57,58). По-видимому, важна синхронизация двух фаз, потому что более высокие потоки будут наиболее эффективны в продвижении калиуреза только после установления повышенной плотности каналов. Хотя более ранние исследования согласуются с уменьшением всасывания Na + в толстой конечности и проксимальном нефроне после увеличения потребления K + , ингибирующим эффектам в этих сегментах с высокой емкостью не хватает точности и времени, необходимых для обеспечения доставки Na + ниже по потоку. подходит для максимальной стимуляции секреции K + и в то же время не является чрезмерным, предрасполагающим к истощению объема, особенно в условиях диеты с низким содержанием Na + (57–59).

Характер DCT с низкой пропускной способностью и его расположение непосредственно выше по потоку от ASDN делают этот сегмент более вероятным местом для изменений в диетическом потреблении K + для модуляции транспорта Na + и обеспечения доставки Na + ниже по потоку. - это именно то количество, которое необходимо для поддержания гомеостаза K + , не вызывая нежелательных эффектов на объем. В связи с этим повышенное потребление K + с пищей приводит к ингибирующему эффекту на транспорт Na + в этом сегменте и происходит за счет воздействия на WNK1, другого члена семейства киназ WNK (60,61).WNK1 повсеместно экспрессируется по всему телу в множественных сплайсированных формах. Напротив, более короткий транскрипт WNK1, лишенный аминоконцевых 1–437 аминокислот длинного транскрипта, высоко экспрессируется в почках, но не в других тканях, и его называют почко-специфическим WNK1 (KS-WNK1). KS-WNK1 ограничен DCT и частью соединительного протока и функционирует как физиологический антагонист действия длинного WNK1. Изменения соотношения KS-WNK1 и длинного WNK1 в ответ на диетический K + вносят вклад в физиологическую регуляцию почечной экскреции K + (62–65).

В нормальных условиях длинный WNK1 предотвращает способность WNK4 ингибировать активность котранспортера Na + -Cl - в DCT. Таким образом, повышенная активность длинного WNK1 приводит к чистому увеличению реабсорбции NaCl. Диетическая загрузка K + увеличивает количество KS-WNK1. Повышенный KS-WNK1 противодействует ингибирующему эффекту длинного WNK1 на WNK4. Конечный эффект заключается в ингибировании котранспорта Na + -Cl - в DCT и увеличении доставки Na + в более дистальные части канальца.Кроме того, увеличенный KS-WNK1 противодействует эффекту длинного WNK1 для стимуляции эндоцитоза ROMK. Кроме того, KS-WNK1 оказывает стимулирующее действие на ENaC. Таким образом, увеличение KS-WNK1 в ответ на диетическую загрузку K + способствует секреции K + за счет комбинированных эффектов повышенной доставки Na + за счет подавления котранспорта Na + -Cl - в DCT, повышенная электрогенная реабсорбция Na + через ENaC и большее количество ROMK.

Повышенные уровни альдостерона в ответ на диету с высоким содержанием K + приводят к эффектам, которые дополняют эффекты KS-WNK1 (66,67). Сывороточная и глюкокортикоид-зависимая протеинкиназа (SGK1) является непосредственной транскрипционной мишенью связывания альдостерона с рецептором минералокортикоидов. Активация SGK1 приводит к фосфорилированию WNK4, что приводит к потере способности WNK4 ингибировать ROMK и ENaC (66,68). Активация SGK1, индуцированная альдостероном, также приводит к увеличению экспрессии и активности ENaC, вызывая фосфорилирование убиквитин протеинлигазы Nedd4–2.Фосфорилированный Nedd4–2 приводит к меньшему извлечению ENaC из апикальной мембраны (69). Следует подчеркнуть, что отсутствие AII является критическим фактором в способности высокого потребления K + вызывать изменения, необходимые для облегчения секреции K + без чрезмерной реабсорбции Na + .

Роль в гипертонии

Изменения в KS-WNK1 и длинном WNK1, которые происходят в ответ на потребление K + с пищей, влияют на почечную обработку Na + таким образом, что это может иметь значение для наблюдаемой взаимосвязи между диетическими K + потребление и гипертония.Эпидемиологические исследования установили, что потребление K + обратно пропорционально распространенности гипертонии (70). Кроме того, добавка K + и предотвращение гипокалиемии снижает АД у пациентов с гипертонией. Напротив, АД повышается у пациентов с гипертонией, находящихся на диете с низким содержанием K + . Это повышение АД связано с повышенной почечной реабсорбцией Na + (71).

Дефицит K + увеличивает отношение длинных WNK1 к KS-WNK1. Длинный WNK1 связан с повышенным извлечением ROMK, таким образом обеспечивая соответствующий ответ для ограничения секреции K + .Однако длинный WNK1 также приводит к стимулирующему эффекту на активность ENaC, а также к высвобождению ингибирующего эффекта WNK4 на реабсорбцию Na + , опосредованную котранспортером NaCl в DCT (72,73). Эти эффекты предполагают, что снижение секреции K + в условиях дефицита K + будет происходить за счет увеличения удерживания Na + .

Почечная консервация K + и Na + в условиях дефицита K + может считаться эволюционной адаптацией, поскольку диетический дефицит K + и Na + , вероятно, имел место вместе у ранних людей (74) .Однако такой эффект потенциально пагубен в наших нынешних условиях, потому что в ходе эволюции наблюдалось значительное увеличение соотношения потребления Na + с пищей по сравнению с K + . Эффекты повышенного отношения WNK1 к KS-WNK1 в почках в условиях современной диеты с высоким содержанием Na + / низким содержанием K + могут быть центральными в патогенезе чувствительной к соли гипертензии (75).

Энтеросолюбильный датчик K

+

Имеются данные, подтверждающие существование энтеральных датчиков растворенных веществ, способных реагировать на пищевые Na + , K + и фосфат, которые сигнализируют почкам о быстром изменении экскреции или реабсорбции ионов. (76–78).У экспериментальных животных и с использованием протоколов для поддержания идентичной концентрации K + в плазме калийуретический ответ на нагрузку K + выше при приеме в пищу по сравнению с внутривенным вливанием (79). Эти исследования показывают, что потребление K + с пищей через внутренний механизм восприятия может сигнализировать об увеличении почечной экскреции K + независимо от изменений концентрации K + в плазме или альдостерона (см. Ссылку 80).

Хотя точный механизм передачи сигналов неизвестен, недавние исследования показывают, что почечный ответ может быть вызван быстрым и почти полным дефосфорилированием котранспортера Na + -Cl - в DCT, вызывая снижение активности переносчика и , таким образом, улучшая доставку Na + в ASDN (81,82).В этих исследованиях доставка в желудок K + приводила к дефосфорилированию котранспортера в течение нескольких минут независимо от альдостерона и на основании исследований in vitro , независимо от изменений во внеклеточной концентрации K + . Связанное во времени увеличение почечной экскреции K + является результатом более благоприятной электрохимической движущей силы, вызванной нисходящим сдвигом реабсорбции Na + от DCT к ENaC в ASDN, а также увеличением канала maxi-K + K + секреция, вызванная усилением кровотока.Этот быстрый натрийуретический ответ на увеличение потребления K + с пищей согласуется с эффектом снижения АД рационов, богатых K + , обсуждавшимся ранее.

Циркадный ритм секреции K

+

В течение 24-часового периода экскреция K + с мочой изменяется в зависимости от изменений активности и колебаний потребления K + , вызванных интервалом между приемами пищи. Однако даже когда потребление и активность K + равномерно распределены в течение 24-часового периода, остается циркадный ритм, в соответствии с которым экскреция K + ниже ночью и в ранние утренние часы, а затем увеличивается днем ​​(83 –86).Этот циркадный паттерн является результатом изменений внутриканальцевой концентрации K + в собирательном канале, в отличие от изменений скорости потока мочи (87).

В дистальном нефроне мышей циркадный ритм существует для транскриптов генов, которые кодируют белки, участвующие в секреции K + (88). Экспрессия гена ROMK выше в периоды активности, тогда как экспрессия H + -K + -ATPase выше во время покоя, что соответствует периодам, когда почечная экскреция K + больше и меньше, соответственно (89 ).Изменения уровня альдостерона в плазме могут играть определенную роль, поскольку в надпочечниках описан циркадный ритм синтеза и секреции глюкокортикоидов. Кроме того, экспрессия часовых генов в клетках дистального нефрона предполагает, что функция водителя ритма, регулирующая транспорт K + , может быть внутренним компонентом почек, способным работать независимо от внешнего воздействия.

Клиническое значение этой ритмичности в K + и других секрециях электролитов неизвестно.Данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции циркадных ритмов может способствовать отсутствию ночного снижения АД с возможным развитием стойкой гипертензии, а также ускорением ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний (85, 90).

  • Авторские права © 2015 Американского общества нефрологии

Гомеостаз и мотивация в борьбе за контроль над приемом пищи

Введение

С 1980 года во всем мире наблюдается избыточная масса тела (индекс массы тела ≥ 25) и ожирение (масса тела индекс ≥ 30) увеличился более чем вдвое, затронув мужчин, женщин и детей как в развитых, так и в развивающихся странах (Всемирная организация здравоохранения, 2016).Увеличение индекса массы тела представляет собой главный фактор риска многих неинфекционных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, некоторые формы рака и болезнь Альцгеймера (Fadel et al., 2013; O'Neill and O'Driscoll, 2015; Arnold et al. др., 2016). Расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия, хотя и относительно редки среди населения в целом, связаны с повышенным риском смертности (Papadopoulos et al., 2009; Smink et al., 2012). Множество экологических и генетических факторов влияют на распространенность ожирения и расстройств пищевого поведения (Bakalar et al., 2015; Hruby et al., 2016), однако частым симптомом является измененное потребление пищи (Американская психиатрическая ассоциация, 2015; Всемирная организация здравоохранения, 2016). Таким образом, понимание механизмов, которые опосредуют регулирование приема пищи, вероятно, поможет в определении новых вариантов лечения расстройств пищевого поведения и ожирения.

Прием пищи определяется богатым взаимодействием циркулирующих сигналов энергетического гомеостаза с мозговыми цепями, кодирующими разнообразный поведенческий репертуар, необходимый для приобретения и потребления пищи (Berthoud, 2004; Kelley et al., 2005; Фултон, 2010; Нараянан и др., 2010; Стернсон, 2013). Например, полученные из жировой ткани гормоны инсулин и лептин действуют на мозговые цепи, подавляя питание и способствуя расходу энергии в ответ на избыток энергии (Chen et al., 1975; Woods et al., 1979; Halaas et al., 1995; Pelleymounter et al., 1995; Chua et al., 1996; Obici et al., 2002). Кратковременные гомеостатические сигналы, такие как грелин и холецистокинин, вырабатываются в желудочно-кишечном тракте и служат для стимулирования или подавления кормления соответственно (Antin et al., 1975; Чёп и др., 2000; Наказато и др., 2001). Новые данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих сигналов также могут подаваться централизованно (Csajbók and Tamás, 2016). Однако бывают случаи, когда сигналы энергетического гомеостаза можно игнорировать. Например, если вы выбираете десерт после приема пищи, восстанавливающей энергию, или когда пищевые стимулы провоцируют кормление, даже когда вы насытились (Weingarten, 1983). Напротив, при анорексии люди могут отказаться от еды даже несмотря на серьезный дефицит энергии (Berthoud, 2004; Kaye et al., 2013). Эти примеры так называемого «негомеостатического» кормления, когда возникает несоответствие между мотивацией к еде и потребностью в энергии, имеют несколько эволюционных преимуществ, но недавно получили признание как определяющая черта расстройств пищевого поведения и ожирения (Zheng et al., 2009 ; Berridge et al., 2010; Петрович, 2013; Brown et al., 2015a). Чисто гедонистическое кормление - это один из компонентов негомеостатического кормления, который был рассмотрен (Berridge, 2009) и не будет предметом внимания в этом обзоре.

Где в мозгу происходит битва между мотивацией и периферическими сигналами энергетического гомеостаза? Проекции дофамина (DA) из вентральной тегментальной области (VTA) в медиальную префронтальную кору, миндалину, гиппокамп и прилежащее ядро ​​(NAc), а связи между этими нервными узлами образуют мезокортиколимбическую систему (MCL; рис.1). Эта система играет решающую роль в формировании мотивированного поведения, включая кормление (Kelley et al., 2005; Wise, 2006; Castro et al., 2015). Кроме того, ядра гипоталамуса и таламуса участвуют в возбуждении, потреблении и голоде; паравентрикулярное таламическое (PVT) ядро, латеральный гипоталамус (LH) и вентромедиальный гипоталамус, соответственно, тесно взаимодействуют с нервными узлами MCL (рис. 1). В следующем обзоре мы рассматриваем перспективу нейронных цепей и обсуждаем, как взаимодействуют определенные типы клеток в MCL, ядрах гипоталамуса и таламуса, и на них могут влиять сигналы энергетического гомеостаза, чтобы контролировать мотивированное пищевое поведение.Мы подчеркиваем, как потеря контроля над активностью контура MCL циркулирующими сигналами об энергетическом гомеостазе может способствовать негомеостатическому потреблению пищи, и как воздействие высококалорийной и вкусной пищи может вызывать стойкие изменения в активности MCL, что может иметь значение для понимания нейронных основ приема пищи. расстройства и ожирение.

Рисунок 1.

Основные нейронные узлы, контролирующие прием пищи. Основные нервные узлы, участвующие в контроле потребления пищи, показаны в мозге грызунов вместе с их классически приписываемыми функциями (Anand and Brobeck, 1951; Kelley et al., 2005; Пальмитер, 2007; Берридж и др., 2010; Петрович, 2013). Для простоты на иллюстрации не показаны все взаимосвязи и исключены некоторые дополнительные области, включая компоненты MCL (например, гиппокамп, базолатеральную миндалину, вентральную паллидум) и пути вывода. ARC, дугообразное ядро; ПФК, префронтальная кора; SNc, nigra pars compacta. Изображение адаптировано с разрешения Франклина и Паксиноса (2008).

VTA

Расположенная рядом с основанием среднего мозга, VTA является источником DA нейронов MCL, которые составляют ∼70% всех нейронов VTA, помимо ГАМК (∼30%) и глутамата (∼2%). –3%) нейронов (Nair-Roberts et al., 2008; Ungless and Grace, 2012) (рис.2). Нейроны VTA DA реагируют на сигналы, предсказывающие вознаграждение (Schultz et al., 1997), и участвуют в качестве ключевого субстрата в стимулирующих, подкрепляющих и мотивационных аспектах приема пищи (Salamone et al., 2003; Wise, 2006; Fields et al. al., 2007; Palmiter, 2007; Narayanan et al., 2010).

Рисунок 2.

Множественные взаимодействия между контурами гомеостаза и мотивации. Микросхема основных нервных узлов, участвующих в контроле за приемом пищи (показана на рис.1) показаны в мозге грызунов вместе с известной модуляцией определенных типов клеток сигналами энергетического гомеостаза. Чтобы подчеркнуть прямую и косвенную модуляцию MCL циркулирующими сигналами энергетического гомеостаза, показаны только выходы из каждой области в другие ключевые узлы в MCL. Для простоты показаны не все известные типы ячеек, соединения и выходы. ARC, дугообразное ядро; BLA, базолатеральная миндалина; CART, транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином; ХИН - холинергический интернейрон; ГИН, ГАМКергический интернейрон; Глу, глутамат; HIP, гиппокамп; MCH, меланин-концентрирующий гормон; NPY, нейропептид Y; ПФК, префронтальная кора; ВП, брюшной паллидум.Изображения адаптированы с разрешения Франклина и Паксиноса (2008).

Прямой контроль VTA с помощью сигналов энергетического гомеостаза

Учитывая важность нейронов VTA DA в питании (Salamone et al., 2003; Wise, 2006; Fields et al., 2007; Palmiter, 2007; Narayanan et al., 2010), особый интерес представляет то, что они подвергаются прямой модуляции циркулирующими сигналами энергетического гомеостаза (Palmiter, 2008; van Zessen et al., 2012). Например, лептин подавляет активность нейронов DA и снижает потребление пищи и трудный поиск пищи (Hommel et al., 2006; Domingos et al., 2011), в то время как грелин увеличивает активность нейронов VTA DA и способствует приему пищи, поиску пищи, требующему усилий, и способствует употреблению вкусной пищи по сравнению с обычным питанием (Naleid et al., 2005; Abizaid et al., 2006; Zigman et al. ., 2006; Egecioglu et al., 2010; King et al., 2011; Skibicka et al., 2011). Глюкагоноподобный пептид-1, подавляющий аппетит (GLP-1), также действует в VTA, снижая потребление диеты с высоким содержанием жиров, вероятно, за счет снижения возбуждающего импульса на нейроны VTA DA, проецирующиеся в NAc (Wang et al., 2015b).

Другим важным регулятором активности VTA является инсулин, рецепторы которого обогащены на нейронах DA (Figlewicz et al., 2003). При введении непосредственно в VTA, инсулин снижает активность предвкушения еды и снижает предпочтение контекста, ранее связанного с вкусной едой, не влияя при этом на попытки получить пищу (Labouèbe et al., 2013). Синаптический механизм этого эффекта включает опосредованную эндоканнабиноидами LTD возбуждающую передачу на нейроны VTA DA (Labouèbe et al., 2013). Повышение уровня эндогенного инсулина с помощью подслащенной пищи с высоким содержанием жиров впоследствии блокирует индуцированную инсулином LTD на нейроны VTA DA, что свидетельствует об этом механизме, происходящем в физиологически релевантной ситуации (Labouèbe et al., 2013), хотя точное соотношение между центральным и периферическим инсулин все еще плохо изучен. В совокупности эти данные предполагают, что инсулин служит для регулирования энергетического гомеостаза частично за счет ограничения мотивационного импульса контекстных сигналов, связанных с пищей, за счет снижения возбуждающего импульса на нейроны VTA DA.

Передача сигналов VTA также участвует в феномене прайминга пищи; при этом кратковременное употребление вкусной пищи определяет будущий подход к питанию и потребление, которое сохраняется в течение нескольких дней после первоначального воздействия (Liu et al., 2016). Этот эффект опосредуется быстрым увеличением синаптической плотности и возбуждающей синаптической передачей на нейроны VTA DA, которая сохраняется в течение как минимум 7 дней (Liu et al., 2016). Подавление возбуждающей передачи на нейроны VTA DA с помощью инсулина может обратить вспять поведенческие эффекты прайминга вкусной пищи, тогда как ингибирование передачи сигналов инсулина сразу после приема вкусной пищи позволяет последующее поведение приближения к пище (Liu et al., 2016). Эти результаты показывают, что даже кратковременное употребление вкусной пищи может стимулировать пищевое поведение в будущем за счет «перепрограммирования» нейронов VTA DA. Интересно, что интраназальный инсулин, как было показано, действует на ЦНС, подавляя потребление пищи и обращая внимание на пищевые сигналы (Kullmann et al., 2013). Таким образом, в будущих исследованиях следует выяснить, может ли интраназальный инсулин также быть эффективным для уменьшения праймирования пищи или вызванного пищей переедания.

Наконец, патологическое значение влияния инсулина на передачу сигналов нейронов VTA DA было исследовано с использованием линии мышей с гиперинсулинемией, предрасположенной к ожирению (Liu et al., 2013). У этой мыши индуцированная инсулином LTD на нейроны VTA DA нарушается, вероятно, из-за снижения эффективности VTA рецептора инсулина, потому что другие формы возбуждающей LTD в VTA не затрагиваются (Liu et al., 2013). Из этого следует, что в состоянии гиперинсулинемии инсулин может быть не в состоянии подавлять информацию, передаваемую в VTA, относительно сигналов, связанных с пищей, что может способствовать дальнейшему поиску пищи даже в состоянии избытка энергии, что приводит к увеличению веса и ожирению.

Проекции LH-VTA, связывающие гомеостаз с мотивацией

Помимо прямой модуляции нейронов VTA DA, входы в VTA из областей мозга, которые отслеживают метаболические потребности, обеспечивают дополнительные, непрямые пути для преобразования этих потребностей в поведенческий выход.В этом отношении ярким примером является LH (рис. 2), который проходит по длине гипоталамуса латеральнее свода (Hahn and Swanson, 2010) и обеспечивает основную прямую иннервацию VTA, как определено электрофизиологией (Bielajew and Shizgal, 1986; Gratton and Wise, 1988), отслеживание вирусов (Watabe-Uchida et al., 2012) и оптогенетическая фотометка (Nieh et al., 2015). Первоначальные исследования ЛГ показали, что поражения приводят к фатальной анорексии, тогда как электрическая стимуляция запускает интенсивное кормление, что привело к описанию ЛГ как «центра питания» (Anand and Brobeck, 1951; Delgado and Anand, 1953).Однако это первоначальное описание было чрезмерным упрощением (King, 2006), поскольку десятилетия дополнительных исследований показали, что ЛГ способствует не только кормлению, но и энергетическому балансу, возбуждению, вознаграждению и мотивированному поведению (для обзора см. Bonnavion et al. др., 2016). Недавние исследования показывают, что проекция от LH к VTA (LH-VTA) играет главную роль в этих функциях.

Проекция LH-VTA неоднородна и состоит из нейронов, выделяющих глутамат или ГАМК (Nieh et al., 2015, 2016), а также нейропептиды, включая орексин / гипокретин (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2006, 2008) и нейротензин (Leinninger et al., 2011; Kempadoo et al., 2013; Opland et al., 2013) (рис.2). Было показано, что оптогенетическая стимуляция основной проекции LH-VTA поддерживает внутричерепную самостимуляцию (Kempadoo et al., 2013) и усиливает компульсивный поиск сахарозы (Nieh et al., 2015). Действительно, Nieh et al. (2015) обнаружили, что мыши были более склонны переносить удары ногами, чтобы получить сахарное вознаграждение, когда стимулировалась проекция LH-VTA.В этом исследовании мультиединичных записей in vivo, показали, что проекция LH-VTA специфически кодирует условный ответ (то есть действие получения сахарозного вознаграждения только после того, как была изучена пара CS-US) (Nieh et al., 2015) .

При массовой оптогенетической стимуляции проекций LH-VTA Kempadoo et al. (2013) продемонстрировали, что способность этого пути поддерживать ICSS требует активации рецептора нейротензина-1 и NMDAR в VTA. Однако Nieh et al. (2016) позже обнаружили, что оптогенетическая стимуляция изолированной проекции глутамата LH-VTA не поддерживала ICSS и вместо этого приводила к отвращению при анализе в задаче предпочтения места в реальном времени.Вместо этого было предложено, чтобы проекция LH-VTA GABA обеспечивала эффекты поощрения и питания, наблюдаемые при стимуляции объемных проекций LH-VTA (Nieh et al., 2015, 2016; Barbano et al., 2016), действуя для растормаживания VTA. DA нейроны и увеличивают высвобождение DA в NAc посредством ингибирования локальных нейронов VTA GABA (Nieh et al., 2016). Более того, было обнаружено, что оптогенетическое ингибирование проекции LH-VTA GABA снижает кормление у голодных животных, демонстрируя необходимость, помимо достаточности, этой проекции для стимулирования пищевого поведения (Nieh et al., 2016).

В зависимости от окружающей среды или контекста проекция LH-VTA GABA фактически способна поддерживать множество мотивированных форм поведения. В присутствии пищи стимуляция этой проекции вызывает кормление (Nieh et al., 2015), но в присутствии социального сигнала или нового объекта стимуляция вызывает взаимодействие или исследование, соответственно (Nieh et al., 2016). Это говорит о том, что стимуляция проекции LH-VTA GABA может служить для повышения мотивации животного к удовлетворению потребности, и предпринимаемые действия будут различаться в зависимости от состояния животного.Таким образом, что касается кормления, проекция LH-VTA GABA, вероятно, модулирует поведенческую активацию, необходимую для того, чтобы заставить животное есть, в то время как обработка сигналов, которые требуют кормления, обрабатываются выше по потоку, а моторные действия кормления обрабатываются ниже по потоку (Nieh et al. , 2016).

В дополнение к входам LH GABA или глутамата, нейроны VTA DA также подвержены модуляции нейропептидами, производными LH. Следует отметить гипокретин / орексиновые (Hcrt / Ox) нейроны, которые обнаруживаются только в латеральном, перифорникальном и дорсомедиальном гипоталамусе (Harris and Aston-Jones, 2006).Передача сигналов LH Hcrt / Ox связана с повышенным потреблением пищи (Sakurai et al., 1998), обусловленным чрезмерным поиском пищи (Barson et al., 2013). Нейроны Hcrt / Ox чувствительны к метаболическому статусу и активируются во время дефицита энергии (Cai et al., 1999, 2001). В частности, грелин напрямую активирует нейроны Hcrt / Ox (Sheng et al., 2014), тогда как лептин косвенно их ингибирует. Это ингибирование возникает из-за нейротензина и / или нейронов ГАМК, экспрессирующих пресинаптический рецептор лептина (Leinninger et al., 2011; Sheng et al., 2014). Чистый эффект передачи сигналов Hcrt / Ox в VTA состоит в том, чтобы способствовать активности DA нейронов путем усиления возбуждения и подавления ингибирования этих нейронов (Borgland et al., 2006; Baimel et al., 2015). Блокада рецепторов орексина-1 VTA вынуждает крыс переключаться с тяжелых гранул с высоким содержанием жира на обычную пищу с низким уровнем усилий (Thompson and Borgland, 2011). Таким образом, способствуя высвобождению DA, проекция LH-VTA Hcrt / Ox позволяет передавать метаболическую информацию для стимулирования мотивированного поведения, необходимого для получения значительного вознаграждения (Harris and Aston-Jones, 2006; Harris et al., 2007; Кейсон и Астон-Джонс, 2013 г.).

Нейроны Hcrt / Ox также принадлежат к глюкозо-ингибируемому подтипу глюкозочувствительных нейронов (Burdakov et al., 2005). Sheng et al. (2014) обнаружили, что и голодание, и грелин усиливают активацию нейронов Hcrt / Ox при низком уровне глюкозы, тогда как лептин делает наоборот. Одна возможность состоит в том, что функция чувствительности к глюкозе нейронов Hcrt / Ox может быть важной для связывания метаболической потребности с мотивированным поведением, необходимым для получения пищи, посредством изменений передачи сигналов нейрона VTA DA.Используя горизонтальный острый срез головного мозга, содержащий как ЛГ, так и ВТА, Sheng et al. (2014) обнаружили, что снижение концентрации глюкозы увеличивает глутаматергические EPSC на нейроны VTA DA. Более того, этот эффект блокировался антагонистом рецептора орексина-1. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что активация нейронов Hcrt / Ox низким уровнем глюкозы может усиливать пищевое поведение, особенно в голодном состоянии, посредством последующих воздействий на нейроны VTA DA. Такое усиление пищевого поведения, основанного на вознаграждении, нейронами, ингибирующими глюкозу LH Hcrt / Ox, может способствовать трудностям в поддержании потери веса после диеты.

Большой прогресс был достигнут в анализе схемы LH-VTA, но остаются важные проблемы. Во-первых, субпопуляции клеток, высвобождающих нейропептид ЛГ, также обладают способностью к синтезу и / или высвобождению ГАМК и / или глутамата (Meister, 2007; Schöne, Burdakov, 2012; Jego et al., 2013; Chee et al., 2015). Критически важно понять, представляет ли кореаза пептидов LH с разными нейротрансмиттерами из одного и того же аксона физиологически важную функцию в синапсах LH-VTA.Во-вторых, ЛГ также может контролировать VTA косвенно через глутаматергические проекции на боковую габенулу, стимуляция которой подавляет потребление пищи (Stamatakis et al., 2016). Неизвестно, как информация передается между этими косвенными и прямыми прогнозами LH-VTA. В-третьих, нейроны LH-ГАМК демонстрируют неоднородность в своих нейронных ответах во время поиска и потребления пищи (Jennings et al., 2015). Неизвестно, выделяется ли такая неоднородность среди различных проекций этих нейронов, включая те, которые иннервируют VTA.Наконец, LH также содержит отдельную, не экспрессирующую Hcrt / Ox популяцию нейронов ГАМК (Karnani et al., 2013; Jennings et al., 2015; O'Connor et al., 2015), некоторые из которых ингибируют глюкозу. (Karnani et al., 2013). Также были описаны другие популяции нейропептидов ЛГ, включая нейропептид Y, тиреотропин-рилизинг-гормон, энцефалин и популяции нейронов, экспрессирующих урокортин-3 (Marston et al., 2011; Bonnavion et al., 2016), и нейроны нейронов, активирующих меланин-концентрирующий гормон. (Qu et al., 1996; de Lecea et al., 1998; Бурдаков и др., 2005). Очевидно, что нейроны ЛГ столь же разнообразны, как и их функции, и будет важно проанализировать, как работает эта сложная микросхема, чтобы определить выход ЛГ как в здоровом, так и в болезненном состоянии.

полосатое тело

Основной мишенью DA нейронов среднего мозга является полосатое тело, которое в целом разделено на дорсальное полосатое тело (DS) и вентральную (ядро и оболочка NAc) области. По всему полосатому телу большинство (90–95%) нейронов представляют собой тормозящие шиповатые нейроны среднего размера (MSN), которые делятся примерно на две равные популяции в зависимости от их проекций и / или экспрессии DA D1R или D2R рецепторов (рис.2) (Beckstead, Cruz, 1986; Gerfen et al., 1990; Meredith et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2010; Kupchik et al., 2015). Локальные интернейроны составляют оставшуюся фракцию клеток и включают большие холинергические интернейроны и интернейроны GABA, которые играют ключевую роль в координации активности полосатого тела (Tepper and Bolam, 2004; Gittis and Kreitzer, 2012).

Дорсальный и вентральный стриатум имеют разные входы, выходы и роли в поведении (Sesack, Grace, 2010; Kupchik et al., 2015; Yager et al., 2015). Короче говоря, DS интегрирует DA-сигналы, исходящие от компактной части черной субстанции с входом глутамата из сенсомоторных областей коры и таламуса, и отправляет тормозные проекции через D1R-MSN в выходные ядра базальных ганглиев (EPN и SNr) или через D2R-MSN. к бледному шару, образуя «прямой» и «непрямой» пути, соответственно (Gerfen et al., 1990). Эти пути играют решающую роль в двунаправленной регуляции моторного поведения (Kravitz et al., 2010; Cui et al., 2013), но также и в обучении с подкреплением и наказании (Balleine, 2005; Kravitz et al., 2012).

Accumbens интегрирует сигналы VTA DA с входами глутамата из гиппокампа, миндалины, префронтальной коры и ядра PVT. NAc также является мишенью многих прямых и косвенных воздействий из гипоталамических областей (Opland et al., 2010). Ряд пептидов и гормонов, включая GLP-1, лептин, инсулин, эндогенные опиоиды и грелин, также могут изменять активность и функцию NAc (Perry et al., 2010; Castro and Berridge, 2014; Stouffer et al., 2015; Dailey et al., 2016; Hayes, Schmidt, 2016).В отличие от DS, паттерн проекции NAc MSN четко не разделяется в соответствии с экспрессией рецептора DA. И D1R-, и D2R-MSN иннервируют вентральный паллидум (Kupchik et al., 2015), тогда как D1R-MSN формируют основную проекцию от accumbens к LH (O'Connor et al., 2015) и VTA (Bocklisch et al., 2013). Функцию accumbens, пожалуй, лучше всего описать как «лимбико-моторный интерфейс» (Mogenson et al., 1980), играющий решающую роль в условной мотивации, гедонистической оценке и действующий как «сенсорный дозорный», позволяющий гибко контролировать потребление. через его нисходящие проекции на премоторные эффекторные области (Taha and Fields, 2005; Baldo and Kelley, 2007; Berridge et al., 2010; О'Коннор и др., 2015).

Учитывая мощную регуляцию DA нейронов среднего мозга с помощью циркулирующих сигналов энергетического гомеостаза (см. VTA), важно кратко рассмотреть роль передачи сигналов DS и NAc DA в пищевом поведении и то, как нарушение функции полосатого тела может иметь отношение к питанию. расстройства и ожирение (Tomasi and Volkow, 2013; см. также Kenny et al., 2013).

DA дорсального стриатума и пищевое поведение

Первоначальные доказательства, подтверждающие критическую роль передачи сигналов DS DA в кормлении, были получены от мышей с обедненным DA, которые не едят и будут голодать без вмешательства (Szczypka et al., 2001). Избирательного восстановления DA в DS, но не NAc, достаточно, чтобы позволить этим животным есть и выжить (Szczypka et al., 2001; Sotak et al., 2005; Hnasko et al., 2006). Нарушение питания у мышей с обедненным DA отражает не дефицит способности есть как таковой или восприятие сигналов энергетического гомеостаза, а скорее неспособность инициировать пищевое поведение (Cannon and Palmiter, 2003; Palmiter, 2008). Таким образом, передача сигналов DS DA может служить разрешающим сигналом «инициирования действия», позволяющим животным направлять свое внимание на извлечение и потребление питательной пищи в ответ на метаболические потребности (Palmiter, 2008).

NAc DA и поведение при кормлении

NAc DA регулирует кормление способом, отличным от DS. В NAc пищевые поощрения и подсказки для прогнозирования питания повышают местные уровни DA (Brown et al., 2011; Cone et al., 2015). Примечательно, что высвобождение DA, вызванное пищей, усиливается у животных, лишенных пищи (Avena et al., 2008), а высвобождение DA, вызванное пищевым сигналом, увеличивается у животных, которым вводили сигнал голода грелин (Cone et al., 2015). Удаление NAc-проецирующих DA нейронов или микроинъекции антагониста DAc-рецепторов внутри NAc нарушает связанные с усилием и упреждающие аспекты кормления, но оказывает лишь незначительное влияние на микроструктуру потребления пищи (Nowend et al., 2001; Salamone et al., 2001; Baldo et al., 2002; Бальдо и Келли, 2007). И наоборот, повышение уровня NAc DA с помощью микроинъекций амфетамина в прилежащее тело увеличивает интенсивность поиска пищи (Zhang et al., 2003). В совокупности передача сигналов NAc DA оказывается критически важной для усиления значимости пищевых стимулов с последующим увеличением усилий, направленных на получение пищи (Hanlon et al., 2004; Aitken et al., 2016). Регулирование NAc-проецирующих нейронов DA посредством циркулирующих сигналов энергетического гомеостаза, таким образом, позволило бы выделить стимулы, связанные с едой, и последующее стремление к пище, требующей усилий, тесно связано с потребностями внутренней энергии.

Типы полосатых клеток, контролирующие пищевое поведение

Глобальные функции DS и NAc в пищевом поведении были хорошо изучены, но то, как эти функции кодируются конкретными типами полосатых клеток и как на такие клетки могут влиять циркулирующие сигналы энергетического гомеостаза, остается только начинаю понимать. Одно недавнее интригующее открытие заключается в том, что активация рецепторов инсулина на холинергических интернейронах полосатого тела увеличивает локальное высвобождение DA как в DS, так и в NAc и усиливает предпочтительное поведение сахарозы (Stouffer et al., 2015). Примечательно, что этот эффект усиливается у животных, ограниченных в пище, и притупляется у крыс, питающихся ожирением (Stouffer et al., 2015). Кроме того, инсулин усиливает как возбуждающую передачу на нейроны NAc, так и инициируемый сигналом поиск пищи (C.R.F., неопубликованные наблюдения). Однако неизвестно, как эффекты инсулина в NAc взаимодействуют с индуцированной инсулином LTD в VTA, и остаются вопросы относительно того, как местные эффекты инсулина связаны с периферическими сигналами инсулина. Тем не менее, вместе эти данные подтверждают идею о том, что инсулин обычно служит для повышения активности и мотивации полосатого тела.

Что касается основного типа клеток полосатого тела, было обнаружено, что MSN, оптогенетическая стимуляция DS D1R-MSN увеличивает потребление некалорийного подсластителя (сукралозы) и устраняет отвращение к фальсифицированному горькому раствору (Tellez et al., 2016) . Та же манипуляция с NAc D1R- или D2R-MSN также увеличила потребление подсластителя, но не уменьшила отвращение к горькому раствору (Tellez et al., 2016). Эти данные, вместе с результатами измерений in vivo DA и исследований клеточной абляции, предполагают, что уровни DA в DS и NAc, действующие через D1R-MSN, сигнализируют о питательных и вкусовых качествах сахара, соответственно, и что выход DS может служат для установления приоритета стремления к энергии над качеством вкуса (Tellez et al., 2016; де Араужо, 2016). Удивительно, но записей in vivo NAc D1R-MSN показали, что активность этих нейронов снижается во время потребления вкусной пищи и, в соответствии с этим наблюдением, неконтролируемое оптогенетическое ингибирование NAc D1R-MSNs при длительном приеме пищи (O'Connor et al., 2015). Более того, случайная и неконтролируемая оптогенетическая стимуляция проекций D1R-MSN на ЛГ ингибировала прием аппетитной пищи даже у мышей, лишенных пищи, что позволяет предположить, что путь NAc D1R-MSN к ЛГ может служить для преодоления немедленной метаболической потребности и обеспечения быстрого контроля потребления в организме. реакция на изменение внешних раздражителей (O'Connor et al., 2015). Противоречивые результаты этих двух исследований могут отражать дальнейшую сегрегацию функции NAc D1R-MSN в соответствии с направлением проекции на вентральный бледный (Tellez et al., 2016) или LH (O'Connor et al., 2015). Действительно, стимуляция динофинергических клеток (т.е. преимущественно D1R-MSN) в дорсальной или вентральной оболочке NAc вызывает усиление или отвращение, соответственно (Al-Hasani et al., 2015), хотя проекционные мишени этих функционально противоположных популяций неизвестны. .Несомненно, дальнейшее понимание структуры полосатого тела, как на уровне отдельных входов в полосатое тело, так и на уровне его выходных путей, значительно улучшит наше общее понимание интеграции регуляции питания гомеостатической и мотивационной системами.

Измененная функция полосатого тела и ожирение

Исследования нейровизуализации человека предоставили важную информацию о контроле потребления пищи полосатым DA и его дисрегуляции при ожирении (см. Обзор Small, 2009; Stice et al., 2013). Центральное наблюдение заключается в том, что по сравнению с контрольной группой с нормальным весом у людей с избыточным весом и ожирением наблюдается снижение доступности D2R в полосатом теле (Wang et al., 2001; Stice et al., 2008b; Kenny et al., 2013), а у людей с аллелем Taq1A A1 , который связан со сниженной экспрессией D2R, с большей вероятностью будут иметь ожирение (Stice et al., 2008b). У людей с ожирением и избыточным весом также наблюдается повышенная активация полосатого тела в ответ на подсказки, предсказывающие питание (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Demos et al., 2012), но снижается активация полосатого тела после приема вкусной пищи (Stice et al., 2008a, b; Babbs et al., 2013). Важно отметить, что эти наблюдения реактивности полосатого тела, которые могут отражать сигналы ошибки прогнозирования вознаграждения (Kroemer and Small, 2016), также позволяют прогнозировать увеличение веса в будущем, указывая на то, что активность полосатой сети тесно связана с развитием ожирения (Stice et al., 2010, 2015; Демос и др., 2012).

Роль передачи сигналов DA в полосатом теле при ожирении была дополнительно изучена в исследованиях на грызунах.Было обнаружено, что в спинном полосатом теле длительный доступ к высококалорийной диете в стиле «кафетерий» снижает (Johnson and Kenny, 2010) или увеличивает экспрессию D2R (Valenza et al., 2015), тогда как крысы Zuker с генетическим ожирением демонстрируют снижение DS D2R. уровней (Thanos et al., 2008). Интересно, что крысы с расширенным доступом к диете в стиле кафетерия становятся устойчивыми к наказанию, связанному с кормлением, и демонстрируют дефицит функции вознаграждения мозга, что измеряется повышенными порогами вознаграждения при стимуляции мозга (Johnson and Kenny, 2010).Кроме того, вирусно-опосредованный нокдаун DS D2R имитирует эффекты диеты в кафетерии на самостимуляцию и сопротивление наказанию, но не на ожирение, что предполагает функциональную связь на уровне DS D2R между сниженной функцией вознаграждения мозга и компульсивным потреблением пищи (Johnson and Кенни, 2010).

В NAc исследование эффектов ожирения показало, что как тип потребляемых питательных веществ, так и физиологические изменения, сопровождающие ожирение, могут изменять функцию этой структуры.Например, хроническое чрезмерное потребление насыщенных, но не мононенасыщенных пищевых липидов ослабляет передачу сигналов NAc DA в отсутствие ожирения (Hryhorczuk et al., 2016), а потребление триглицеридов резко снижает поведение, связанное с поиском пищи (Cansell et al., 2014). Диета и ожирение также вызывают изменения в экспрессии и передаче рецепторов NAc DA, которые различаются между восприимчивыми и устойчивыми к ожирению популяциями (Geiger et al., 2009; Robinson et al., 2015; Valenza et al., 2015; Vollbrecht et al., 2016).Эти данные подтверждают идею о том, что индивидуальная предрасположенность к ожирению влияет как на нервные, так и на поведенческие наблюдения, которые способствуют увеличению веса (Stice et al., 2008b; Felsted et al., 2010; Albuquerque et al., 2015). Помимо изменений в передаче сигналов NAc DA, ожирение, вызванное диетой, нарушает последующую глутаматергическую пластичность NAc, особенно у чувствительных к ожирению крыс (Brown et al., 2015b). Потребление сахара также усиливает передачу возбуждения, опосредованную рецепторами AMPA, на нейроны NAc (Tukey et al., 2013; Counotte et al., 2014), тогда как потребление «нездоровой» диеты увеличивает передачу, опосредованную кальций-проницаемыми AMPAR в NAc (Oginsky et al., 2016). В этих исследованиях изменения функции NAc, вызванные диетой, происходили в отсутствие ожирения, что позволяет предположить, что эти изменения могут приводить к чрезмерному потреблению, что способствует последующему увеличению веса. Повышение содержания кальций-проницаемых AMPAR в NAc, вызванное диетой, особенно интересно, потому что эти рецепторы опосредуют усиление тяги к лекарствам, вызываемой сигналом (Loweth et al., 2014; Люшер, 2016; Terrier et al., 2016; Wolf, 2016), а мотивация к пище, вызванная сигналом, усиливается у тучных и предрасположенных к ожирению крыс и людей (Small, 2009; Stice et al., 2013; Brown et al., 2015b; Robinson et al., 2015).

В совокупности результаты исследований на людях и грызунах привели некоторых к предложению модели, в которой переедание может происходить для компенсации ранее существовавшей гипоактивности полосатого тела и дефицита вознаграждения, что может дополнительно ослабить отзывчивость этого контура в процессе прямой связи (Stice et al., 2010; О'Коннор и Кенни, 2016). Однако сниженная экспрессия D2R в полосатом теле наблюдается у грызунов, питающихся нездоровой пищей, независимо от того, развивается ли у них ожирение или нет (Robinson et al., 2015), что позволяет предположить, что такая адаптация к полосатому телу не может полностью объяснить неадаптивный набор веса (Kroemer and Small, 2016). Более скупое объяснение, появляющееся в литературе, состоит в том, что индивидуальная восприимчивость взаимодействует с типами потребляемой пищи, чтобы изменить стриатальную функцию и стимулировать поведение поиска пищи, вызванное сигналом (Stice et al., 2008b, 2009; Stoeckel et al., 2008; Felsted et al., 2010; Альбукерке и др., 2015; Браун и др., 2015b; Робинсон и др., 2015). Затем эта цепь событий может усугубляться повышенным ожирением и метаболической дисфункцией, которые характерны для ожирения. В будущей работе будет критически важно выявить и отделить сигнальные пути, связывающие ожирение и потребление высококалорийной и вкусной пищи с измененным поведением поиска пищи и функцией полосатого тела (включая другие молекулярные изменения, не обсуждаемые здесь) (Alsiö et al., 2010; Балади и др., 2012; Робинсон и др., 2015; Валенца и др., 2015; Hryhorczuk et al., 2016) и понять, как такие изменения могут различаться у людей, предрасположенных к ожирению, и людей с резистентностью.

Проекции PVT-NAc, контролирующие мотивированное питание

Основное поступление глутамата в accumbens происходит из PVT, который недавно стал важной структурой в регуляции мотивированного питания (Рис. 2). Подобно другим ядрам таламуса, PVT демонстрирует высокую плотность глутаматергических нейронов (Watson, 2012) с субпопуляциями нейронов, классифицированными в соответствии с экспрессией кальцийсвязывающего белка или различными нейропептидами (Kirouac, 2015), но почти без клеток ГАМК (Watson, 2012).PVT получает значительный вклад от связанных с кормлением областей гипоталамуса, включая нейроны LH орексина, нейроны ARC, экспрессирующие агути-связанный пептид (AGRP), и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (Parsons et al., 2006; Lee et al., 2015) и из областей коры головного мозга, связанных с принятием решений (Kirouac, 2015). Посредством плотного пучка, состоящего в основном из глутаматергических волокон, PVT иннервирует оболочку NAc и другие узлы MCL, включая медиальную префронтальную кору, миндалину и ядро ​​ложа терминальной полоски (Parsons et al., 2006; Вертес и Гувер, 2008). Эти анатомические наблюдения привели к предположению, что PVT служит интегративным реле, передающим информацию о кормлении из гипоталамических областей в MCL (Kelley et al., 2005; Parsons et al., 2006; Martin-Fardon and Boutrel, 2012) и тем самым влияя на мотивацию к поиску вознаграждения (Matzeu et al., 2014; Kirouac, 2015). Недавние исследования начали добавлять функциональную поддержку этим идеям. Например, Haight et al. (2015) показали, что PVT влияет на мотивацию крыс реагировать на сигналы, предсказывающие пищу, в то время как оптогенетическая активация проекций AGRP на PVT или интра-PVT инфузия антагониста рецептора GABAa мусцимола достаточна для того, чтобы вызвать кормление у грызунов (Betley et al. al., 2013; Стратфорд и Виртсхафтер, 2013).

Мало что известно о том, как сигналы энергетического гомеостаза напрямую влияют на выход PVT, хотя рецепторы лептина и GLP-1 присутствуют в PVT (De Matteis and Cinti, 1998; Cork et al., 2015) и косвенной модуляции через LH и ARC. входы скорее всего. Однако PVT содержит нейроны, которые реагируют на нейроглюкопению, состояние, которое имитирует гипогликемию, о чем свидетельствует сильная активация нейронов, наблюдаемая при PVT после инъекции 2-дезоксиглюкозы крысам (Dodd et al., 2010). В соответствии с этим наблюдением Labouèbe et al. (2016) недавно идентифицировали популяцию глутаматных нейронов PVT, которые проецируются в MSN NAc и экспрессируют Glut2, переносчик глюкозы, участвующий в обнаружении глюкозы как в β-клетках поджелудочной железы, так и в ЦНС (Lamy et al., 2014; Tarussio et al., 2014). Эти PVT Glut2-положительные нейроны увеличивают частоту возбуждения, когда концентрация внеклеточной глюкозы падает ниже нормогликемических уровней, и мыши, лишенные Glut2 в нейронах PVT, прилагают больше усилий для получения сахарозы, но не сахарина, не содержащего калорий (Labouèbe et al., 2016). Оптогенетическая активация PVT Glut2-экспрессирующих выступов в оболочке NAc была использована для имитации гипогликемии и, таким образом, для проверки причинно-следственной связи между повышенной активностью нейронов PVT Glut2 и мотивацией к поиску сахарозы. Действительно, этой манипуляции было достаточно, чтобы усилить поиск сахарозы у мышей (Labouèbe et al., 2016). Вместе эти данные связывают регуляцию активности PVT за счет уровней циркулирующей глюкозы с контролем мотивированного и активного поиска пищи.

Регулирование мотивированного поиска сахарозы нейронами PVT Glut2, проецирующимися на NAc, может происходить посредством модуляции пресинаптических уровней DA в прилежащей области (Parsons et al., 2007). Однако функциональная связь между оккумбальным DA и PVT-зависимым мотивированным пищевым поведением еще предстоит четко продемонстрировать. Тем не менее, результаты, рассмотренные здесь, проводят интересные параллели со сходным фенотипом, наблюдаемым у людей, где вариант гена Glut2 (Thr110Ile) связан с более высоким потреблением сахара (Eny et al., 2008). Кроме того, сообщалось, что активация PVT обострялась у крыс с ожирением после голодания (Тимофеева и Ричард, 2001). Таким образом, дальнейшие исследования клеточных, синаптических и цепных механизмов, контролирующих активность PVT, могут дать новое ценное понимание расстройств пищевого поведения и ожирения.

Дугообразное (ARC) ядро ​​гипоталамуса

Ранние исследования поражений базомедиальной части гипоталамуса, которая включает ARC и вентромедиальные ядра гипоталамуса, привели к глубокой гиперфагии и ожирению и, таким образом, предоставили первые доказательства, связывающие функцию эти ядра для поддержания энергетического гомеостаза (Hetherington and Ranson, 1940). Механизмы, лежащие в основе функций базомедиальных ядер гипоталамуса, вызывающих чувство голода и насыщения, были предметом интенсивных исследований и рассмотрены ранее (Meister, 2007; Pandit et al., 2013; Стернсон, 2013; Webber et al., 2015; Sutton et al., 2016). Здесь мы сосредоточимся на недавних открытиях, которые пролили свет на мотивационные характеристики нейронов, встроенных в ARC (рис. 2).

нейронов AGRP и проопиомеланокортина (POMC) при мотивированном питании

ARC является домом для ~ 10 000 нейронов, которые коэкспрессируют AGRP с нейропептидом-Y и высвобождают ГАМК (Betley et al., 2013). Эти нейроны AGRP активируются грелином (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004; Yang et al., 2011) и ингибируется лептином (van den Top et al., 2004), инсулином (Schwartz et al., 1992; Könner et al., 2007) и глюкозой (Fioramonti et al., 2007). Оптогенетическая (Aponte et al., 2011) или хемогенетическая (Krashes et al., 2011) активация нейронов AGRP быстро вызывает ненасытное пищевое поведение в течение нескольких минут, а временное ингибирование этих нейронов снижает аппетит (Krashes et al., 2011; Betley et al. ., 2015). Более того, активация нейрона AGRP также увеличивает готовность работать за еду (Krashes et al., 2011; Атасой и др., 2012; Betley et al., 2015). Нейроны AGRP получают возбуждающий импульс от паравентрикулярного гипоталамуса (PVH) (Krashes et al., 2014) и моносинаптически ингибируют локальные нейроны POMC (Cowley et al., 2001; Atasoy et al., 2012), тогда как стимуляция проекций AGRP в переднюю часть BNST, PVH, PVT и LH способствуют потреблению пищи (Atasoy et al., 2012; Betley et al., 2013; Garfield et al., 2015).

Мотивированные процессы, связанные с нейронами AGRP, были исследованы с помощью возмущений активности конкретных типов клеток (Betley et al., 2015). Было показано, что активация нейрона AGRP передает отрицательный валентный сигнал, который влияет на обучение, так что мышей можно кондиционировать, чтобы избежать запаха или места, которые были связаны с оптогенетической активацией нейрона AGRP. Напротив, сигналы, связанные со снижением активности нейронов AGRP во время голода, вызванного депривацией, были предпочтительны. Это свойство отрицательной валентности повышенной активности нейронов AGRP согласуется с самоотчетами человека о неприятностях голода. Однако кажется парадоксальным, что популяция нейронов, которая жадно вызывает прием пищи, также приводит к поведению избегания.Для животного было бы этологически противоречивым избегать сигналов окружающей среды, предсказывающих пищу.

Чтобы решить эти проблемы, динамика эндогенной активности нейронов AGRP во время пищевого поведения отслеживалась с помощью объемной флуоресценции активности кальция в популяции (Chen et al., 2015), визуализации кальция с одноклеточным разрешением (Betley et al., 2015) и электрофизиологическая запись с фотометкой (Mandelblat-Cerf et al., 2015). Эти методы показали, что у мышей, лишенных пищи, нейроны AGRP снижали активность при предъявлении пищи в течение нескольких секунд, даже до того, как еда была съедена.В частности, исследование in vivo глубоких исследований кальция в головном мозге показало, что 96% нейронов AGRP быстро снижали активность при виде еды или прогнозирующего пищевого поведения слухового сигнала (Betley et al., 2015), тогда как in vivo обнаружили записей тетрода что около 60% нейронов AGRP снижают активность в начале приема пищи (Mandelblat-Cerf et al., 2015). Эти противоположные результаты, вероятно, отражают разную чувствительность двух используемых методов записи. Тем не менее, активность большинства нейронов AGRP низкая во время потребления пищи, что позволяет предположить, что нейроны AGRP участвуют в поиске пищи, но не в потреблении пищи.

Было показано, что быстрое ингибирование нейронов AGRP при подаче пищи связано с обучением. Нейтральные сигналы, которые изначально мало влияют на активность нейронов AGRP, быстро снижают активность нейронов AGRP после того, как они неоднократно ассоциировались с доставкой пищи (Betley et al., 2015). Однако потребление пищи необходимо для поддержания пониженной активности нейронов AGRP, что согласуется с гомеостатической ролью этих нейронов (Betley et al., 2015).

Вместе гомеостатические нейроны AGRP мотивируют поведение отрицательным валентным сигналом гомеостатической потребности, а также усиливают предпочтение внешних сигналов, которые приводят к длительному снижению их активности.Это может объяснить парадокс того, почему мыши едят в ответ на активацию нейрона AGRP с отрицательной валентностью. Прием пищи - это ранее изученное поведение, которое снижает активность нейронов AGRP с отрицательной валентностью, усиливает подход к сигналам, связанным с пищей, и, таким образом, становится надежно принятым в качестве реакции животного на повышенную активность этих нейронов. Возможно, самое близкое сходство с этим процессом для людей - это интенсивные и неприятные мотивационные свойства голода, который наблюдается даже в обществах, изобилующих пищей.Например, при диете для похудания негативные эмоциональные аспекты активности нейрона AGRP, вероятно, способствуют высокой частоте отказов от диеты.

В дополнение к нейронам AGRP, ARC также содержит нейроны, коэкспрессирующие POMC, и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином, высвобождает анорексигенный сигнал гормона, стимулирующего α-меланойкты (α-MSH). Эти нейроны POMC активируются лептином для уменьшения потребления пищи (Elias et al., 1999; Cowley et al., 2001; Vong et al., 2011) и ингибируются инсулином (Williams et al., 2010) и грелином (Chen et al., 2015). Как острая (Steculorum et al., 2016), так и хроническая (Zhan et al., 2013) хемогенетическая активация нейронов POMC подавляет питание и увеличение массы тела, тогда как хроническое хемогенетическое ингибирование этих нейронов увеличивает потребление пищи (Atasoy et al., 2012) . Помимо роли в потреблении пищи, записи активности кальция в населении в реальном времени показали, что нейроны POMC также активируются исключительно при предъявлении пищи; эффект, модулируемый как качеством пищи, так и состоянием метаболизма (Chen et al., 2015). Это открытие предполагает важную роль этих нейронов в сенсорном обнаружении и контроле аппетитного поведения, такого как поиск пищи. Нейроны POMC иннервируют соседние ядра гипоталамуса, включая LH (King and Hentges, 2011), PVH (Wang et al., 2015a) и ключевые нейронные узлы MCL, включая VTA и NAc (King and Hentges, 2011; Lim et al. , 2012). Примечательно, что α-MSH внутри VTA увеличивает уровни NAc DA (Lindblom et al., 2001), тогда как передача сигналов α-MSH в NAc участвует в аноректических эффектах хронического стресса (Lim et al., 2012). Таким образом, проекции нейронов POMC на MCL могут служить важным мостом, связывающим восприятие энергии с нейронными цепями, контролирующими мотивированное поведение.

Заключение

В заключение, наш обзор был сосредоточен на пищевом поведении, которое представляет собой всего лишь один элемент, участвующий в сложной регуляции энергетического гомеостаза и массы тела. Мы рассмотрели, как различные анатомические области участвуют в нескольких компонентах пищевого поведения, от генерирования обучающего сигнала с отрицательной валентностью до поддержки поиска, выбора, потребления и обучения после еды.Действительно, классические модели подчеркивают назначение определенных функций, связанных с кормлением, отдельным областям сетей мозга «вознаграждение» и «гомеостаз» (Berridge, 1996; Berthoud, 2004; Palmiter, 2007). Однако наш обзор также иллюстрирует огромную взаимосвязь между этими различными регионами и сетями и подчеркивает необходимость лучшего понимания того, как информация передается между ними, чтобы в конечном итоге определить потребление пищи. Эта непростая задача теперь может быть решена с появлением мультисайта для визуализации in vivo (Kim et al., 2016) и картирование активности всего мозга (Renier et al., 2016).

MCL давно признан ключевым субстратом в мотивированном питании и подвержен мощной модуляции циркулирующих сигналов энергетического гомеостаза, действующих непосредственно на локальные нейроны или косвенно через гипоталамические и таламические входы. Мы выделили исследования, в которых потребление жирной, сладкой, «нездоровой пищи» и ожирение могут вызывать длительные изменения в системе MCL и как регулирование активности MLC по-разному изменяется сигналами гомеостаза в нормальном состоянии и в состоянии ожирения.Таким образом, когда сигналы гомеостаза проигрывают битву за контроль нейронных цепей мотивации, несоответствующее, негомеостатическое питание может преобладать. Однако следует отметить, что во многих рассмотренных здесь исследованиях были выявлены нейронные цепи, участвующие в непосредственном контроле за приемом пищи, но во многих случаях неизвестно, может ли нарушенная функция этих цепей быть достаточной для долгосрочного изменения массы тела. имеет отношение к расстройствам питания и ожирению. Это представляет собой важное и захватывающее направление исследований, особенно по мере того, как основные типы клеток становятся все более четко определенными и доступными для записи и манипуляции.Важной задачей будет определение механизмов, которые предотвращают или обращают вспять неадекватное пищевое поведение, что, в свою очередь, может вдохновить на новые варианты лечения расстройств пищевого поведения и ожирения.

Для многих избыточный вес или ожирение являются следствием повышенного потребления легкодоступных, высококалорийных, жирных и сахаросодержащих продуктов вместе с повышенным уровнем физической активности (Всемирная организация здравоохранения, 2016).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *