3.2.2. Сенсибилизирующие средства \ КонсультантПлюс
3.2.2. Сенсибилизирующие средства
Сенсибилизирующие средства в терапии алкогольной зависимости до настоящего времени остаются препаратами выбора на этапе формирования ремиссии. Сенсибилизирующая терапия была внедрена в медицинскую практику в середине XX столетия с целью профилактики возобновления употребления алкоголя зависимыми больными. Суть сенсибилизирующей терапии основана на применении средств, резко повышающих чувствительность организма к спиртным напиткам. К ним относятся дисульфирам, цианамид, метронидазол и некоторые другие лекарственные средства (ЛС). Все они в той или иной мере создают физическую непереносимость алкоголя, связанную с нарушением его метаболизма и с появлением в крови токсичных продуктов его неполного распада, образующих «химическое препятствие» («метаболическую блокаду») дальнейшему потреблению спиртного. В тех случаях, когда больной имеет внутреннюю установку на трезвость и внешний социальный контроль, при отсутствии противопоказаний, сенсибилизирующие ЛС оказывают существенную помощь для становления и поддержания ремиссии.
— Рекомендуется назначение дисульфирама [43, 44, 45, 46, 48, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62].
Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1).
Комментарии: Дисульфирам используется в мировой клинической практике уже более 60 лет [44 — 62]. Этот факт, хоть и опосредованно, но свидетельствует о том, что эффективность сенсибилизирующей терапии сложно подвергнуть каким-либо сомнениям. Воздержание от приема алкоголя является наиболее строгим критерием эффективности, однако и сокращение употребления алкоголя может также привести к снижению болезненности, связанной со злоупотреблением алкоголя.
Дисульфирам превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту, блокирующую ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в биотрансформации этанола [49]. К этим ферментам относится альдегиддегидрогеназа (АЛДГ), которая способствует превращению токсичного ацетальдегида в нетоксичные углекислый газ и воду. Поэтому при применении дисульфирама употребление этанола становится физически невозможным из-за возникновения крайне неприятных, угрожающих здоровью состояний, связанных с накоплением ацетальдегида.
Таким образом, образуется «химическая защита», противодействующая дальнейшему приему спиртного. Через 5 — 10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) дисульфирама [50]. Описаны случаи передозировки дисульфирама, проявляющейся делирием с выраженными галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. После исчезновения симптомов больные, как правило, чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя. Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя.
Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. Существуют данные, что для развития дисульфирам-алкогольной реакции достаточно 5 г алкоголя [51]. После приема дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6 — 14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул АЛДГ.
Дисульфирам назначается только после купирования алкогольного абстинентного синдрома, то есть необходимо проведение дезинтоксикационных мероприятий. Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя. Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы. После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата.
Каждые 3 — 6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам [49].
Результаты крупных многоцентровых и рандомизированных контролируемых исследований указали на ограниченную «полезность» дисульфирама, связанную с несоблюдением комплайенса больными. И только осуществление контроля за приемом препарата и психотерапевтическое воздействие позволяют в значительной степени повысить эффективность терапии [45, 52, 53, 54]. С целью улучшить соблюдение режима терапии (комплайенса) была разработана форма имплант дисульфирама. Однако имплантаты не привели к желаемым результатам во многом из-за неспособности поддерживать адекватную постоянную дозировку дисульфирама в организме [54, 55, 56, 57].
— Рекомендуется назначение цианамида в качестве альтернативы терапии дисульфирамом [63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71].
Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2).
Комментарии: Цианамид также относится к ЛС, механизм действия которых связан с блокадой АЛДГ. По данным сравнительных исследований, цианамид имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с дисульфирамом.
Цианамид назначают в дозе от 12 до 24 капель (36 — 75 мг) в день. Цианамид более специфический препарат по механизму действия, так как влияет только на ацетальдегиддегидрогеназу (дисульфирам, помимо этого механизма, еще блокирует — ). Курс лечения длительный — 3 — 6 месяцев и более.
— Рекомендуется назначение метронидазола в качестве альтернативы терапии дисульфирамом [1, 7, 8, 9, 10, 72, 73].
Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4).
Комментарии: Метронидазол, также используемый в качестве средства «сенсибилизации» к алкоголю, менее токсичен, чем дисульфирам, и потому не требует особых предосторожностей. Его назначают по 0,75 г 3 раза в день в течение 2 — 3 недель.
1.4 Сенсибилизирующее действие \ КонсультантПлюс
│ 1.
4│Сенсибилизирующее │по показателям и критериям│отсутствие │
│ │действие │п. п. 1.4.1 — 1.4.6 │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.4.1│Провокационная │количество положительных │0 │
│ │внутрикожная проба │реакций в виде гиперемии │ │
│ │ │при внутрикожном введении │ │
│ │ │разрешающей дозы водной │ │
│ │ │вытяжки │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.4.2│Конъюнктивальный тест │количество положительных │0 │
│ │ │реакций в виде гиперемии │ │
│ │ │при нанесении разрешающей │ │
│ │ │дозы водной вытяжки на │ │
│ │ │конъюнктиву │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.
4.3│Реакция специфической │показатель РСАЛ — │от 1,0 до 1,5 │
│ │агломерации лейкоцитов │отношение процентов │ │
│ │(РСАЛ) │агломерированных │ │
│ │ │лейкоцитов с антигеном и │ │
│ │ │без него в пробах крови │ │
│ │ │животных подопытной группы│ │
│ │ │к контрольной, кратность │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.4.4│Реакция специфического │показатель РСЛЛ — │не более 10 │
│ │лизиса лейкоцитов (РСЛЛ) │процентное отношение │ │
│ │ │разницы абсолютного │ │
│ │ │количества лейкоцитов в │ │
│ │ │пробах крови без антигена │ │
│ │ │и с антигеном к │ │
│ │ │абсолютному их количеству │ │
│ │ │в пробах крови без │ │
│ │ │антигена, % │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.
4.5│Лейкоцитарная формула, │количество эозинофилов на │не более 5 │
│ │количество эозинофилов │100 клеток, шт. │ │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
│1.4.6│Реакция дегрануляции │показатель реакции РДТК, │не более 1,31 │
│ │тучных клеток (РДТК) │относительные единицы │(отрицатель- │
│ │ │ │ный) │
├─────┼─────────────────────────┼──────────────────────────┼──────────────┤
Химические вещества, вызывающие аллергию на кожу — ECHA
Что такое химические вещества, вызывающие аллергию на кожу, и почему они содержатся в продуктах?
Вещества могут быть классифицированы как кожные сенсибилизаторы, если экспериментальные тесты или данные на людях свидетельствуют о том, что вещество может вызывать сенсибилизацию при контакте с кожей.
Согласно информации, содержащейся в Реестре классификации и маркировки, на рынке ЕС имеется более 14 000 веществ с некоторыми признаками чувствительности кожи.
К ним относятся, например, соединения хрома VI, никеля и кобальта, формальдегид.
Эти химические вещества имеют множество назначений и могут быть обнаружены в продуктах по разным причинам. Они могут выполнять определенную функцию, например красители, содержащиеся в текстиле или в потребительских чистящих средствах. Другие химические вещества могут непреднамеренно присутствовать только в низких концентрациях, потому что они являются примесями сырья или используются в производственном процессе.
Какие проблемы?
Развитие кожной сенсибилизации начинается, когда аллергенное вещество активирует иммунную систему. Первый контакт с аллергенным веществом обычно не вызывает видимых симптомов. Однако повторное воздействие одного и того же вещества может привести к тому, что аллергия проявится после того, как человек вступит в контакт с этим веществом, что называется аллергическим контактным дерматитом.
Таким образом, если сенсибилизация кожи повторяется с течением времени, это влияет на здоровье, которое может привести к пожизненной чувствительности к определенному аллергену, и люди с повышенной чувствительностью должны избегать воздействия аллергена на всю оставшуюся жизнь, если они хотят избежать симптомы.
Кожная сенсибилизация необратима и неизлечима, но симптомы могут уменьшиться, если избежать воздействия. Более того, контакт с подобными веществами позже может вызвать аллергические реакции, даже если это вещество не было тем, что вызвало первоначальную аллергическую реакцию — это известно как перекрестная реактивность.
Трудно избежать воздействия сенсибилизирующих кожу веществ, таких как те, которые содержатся в текстильных и кожаных изделиях. Это может быть особенно проблематично, если сенсибилизированные люди не знают, на какой аллерген они реагируют.
Что делает ЕС?
ECHA и государства-члены определяют кожные сенсибилизаторы на основе регистрационных данных, собранных в промышленности в соответствии с REACH. Эти данные вместе с информацией из нескольких других источников проверяются, и при выявлении нового потенциально опасного вещества могут быть приняты соответствующие нормативные меры по управлению рисками.
Например, если известно, что вещества вызывают кожную аллергию, ЕС может решить, что они должны подлежать согласованной классификации и маркировке или что их использование должно быть ограничено для защиты граждан.
Регламент по классификации, маркировке и упаковке (CLP)
Существует немногим более 1000 химических веществ, которые имеют согласованную классификацию в качестве кожных сенсибилизаторов в соответствии с Регламентом CLP. Компании, которые поставляют на рынок ЕС какое-либо вещество с согласованной классификацией, должны классифицировать и маркировать это вещество, а также любые смеси, содержащие это вещество, таким же образом, чтобы обеспечить высокий уровень защиты людей.
Согласованная классификация влечет за собой юридические требования, такие как маркировка для информирования пользователей веществ и смесей об их безопасном использовании. Однако требование к маркировке не распространяется на такие товары, как одежда, постельное белье или обувь.
Гармонизированная классификация может помочь определить, какие другие меры управления рисками следует применять. Например, он может стать основой для определения того, какие вещества должны подпадать под потенциальное ограничение.
Ограничения REACH
Использование некоторых кожных сенсибилизаторов уже ограничено REACH.
Хром VI, который использовался в кожаных изделиях, таких как обувь, перчатки и сумки, был ограничен с мая 2015 года. Было подсчитано, что это ограничение может предотвратить 11 000 новых случаев кожной аллергии каждый год после его введения, при этом экономя более € 350 миллионов в уменьшенном отпуске по болезни и медицинских расходах. Использование хрома VI также ограничено в цементе и цементосодержащих смесях, которые не могут содержать более 2 мг/кг вещества. Это сделано для того, чтобы защитить рабочих от воздействия нездоровых уровней хрома.
Никель долгое время был основной причиной кожной аллергии в Европе. С 2005 г. применение его в изделиях, которые находятся в длительном контакте с кожей, например, в серьгах, ожерельях, наручных часах и молниях в одежде, ограничено. широко используется в пакетиках, сопровождающих потребительские товары, такие как обувь и диваны, с 2012 г.
запрещен в ЕС.
сенсибилизирующие кожу вещества, используемые в красках для татуировок и перманентном макияже. 68 % людей с татуировками сообщают о проблемах с кожей, а 6 % сообщают о стойких кожных симптомах. В конце 2020 года Европейская комиссия приняла ограничение, и оно начало применяться в ЕС/ЕАЭС после 4 января 2022 года. Это ограничение направлено на то, чтобы сделать татуировки и перманентный макияж более безопасными.
Кроме того, французские и шведские власти предложили широкое ограничение на химические вещества, вызывающие аллергию на кожу, в изделиях из текстиля, кожи, искусственной кожи, шкур и меха. В случае принятия Европейской комиссией это предложение ограничит использование более 1000 химикатов, вызывающих аллергию на кожу (все вещества, имеющие согласованную классификацию, а также некоторые «дисперсные» красители, которые считаются обладающими свойствами, вызывающими аллергию на кожу) в одежде, обуви и других изделиях, соприкасаться с кожей, например, с постельным бельем или мягкой мебелью.
В результате многие новые аллергии будут предотвращены, а также облегчены симптомы многих из тех, кто уже сенсибилизирован. Это может сэкономить европейскому обществу не менее 708 миллионов евро в год за счет снижения затрат на здравоохранение, снижения производительности и благосостояния. Научные комитеты ECHA высказали свое мнение по этому предложению и поддержали ограничение. Ожидается, что Европейская комиссия вместе с государствами-членами ЕС примет решение по этому предложению в 2022 или 2023 году.
Кожная сенсибилизация
Кожная сенсибилизация является нормативной конечной точкой, направленной на идентификацию химических веществ, способных вызывать аллергическую реакцию у восприимчивых лиц.
После многократного воздействия сенсибилизирующего агента может возникнуть неблагоприятное воздействие на здоровье в виде аллергического контактного дерматита (ACD).
Таким образом, развитие АКД характеризуется двумя отдельными фазами:
а) индукция специализированной иммунологической памяти после первоначального контакта с аллергеном, называемая сенсибилизацией, и
b) возникновение клинической аллергической реакции после последующего контакта с аллергеном.
Оценка потенциала кожной сенсибилизации представляет собой важный компонент оценки безопасности веществ, актуальный в контексте нескольких правил ЕС, направленных на защиту здоровья человека и окружающей среды. До недавнего времени оценка кожной сенсибилизации основывалась на тестах на животных (см. Нормативная приемлемость и законодательство).
Ключевые биологические процессы, лежащие в основе процесса сенсибилизации кожи, хорошо известны и обобщены в отчете ОЭСР «Путь неблагоприятного исхода (АОП) сенсибилизации кожи, инициированной ковалентным связыванием с белками». Эти ключевые события включают в себя:
- КЕ1 — ковалентное связывание химического вещества с белками кожи (гаптенация)
- КЕ2 — высвобождение провоспалительных цитокинов и индукция цитозащитных путей в кератиноцитах
- КЕ3 — созревание и мобилизация дендритных клеток ( DC), иммунокомпетентные клетки кожи
- KE4 — презентация антигена наивным Т-клеткам и пролиферация Т-клеток памяти.
В 2013 году EURL ECVAM взяла на себя прямое обязательство инвестировать в официальную оценку методов сенсибилизации кожи без использования животных (Casati et al., 2013) и взять на себя ведущую роль на международном уровне в разработке руководства по отчетности. определенных подходов (Руководящие документы ОЭСР 255, 256), т. е. подходов, основанных на использовании различных типов данных, включая данные in silico, in chemico и in vitro.
[свернуто] Нормативно принятые тесты на животных, которые являются частью Регламента Совета № 440/2008, включают:
- Анализ местных лимфатических узлов, LLA (OECD TG 429) и его нерадиоактивные модификации, LLNA-DA (OECD TG 442A) и LLNA-BrdU Elisa (OECD TG 442B)
- Максимальный тест на гвинейских свинках, GPMT, by Magnusson & Kligman (OECD TG 406)
- Buehler окклюзионный пластырь на морской свинке (OECD TG 406)[/ коллапс]
EURL Утвержденные методы испытаний ECVAM
[свернуто]Сегодня ОЭСР приняла ряд методов без использования животных, направленных на каждый конкретный ключевой механизм фазы индукции кожной сенсибилизации, и их можно использовать для оценки опасности кожной сенсибилизации и для информирования о подкатегориях эффективности (т.
е. Система классификации и маркировки категорий активности 1A и 1B) при использовании в сочетании с другой соответствующей информацией.
| ОЭСР TG 442C | Прямой анализ реактивности пептидов (DPRA) | KE1: связывание с белками |
| OECD TG 442D | ARE-Nrf2 Luciferase Test Method: KeratinoSens | KE2: активация кератиноцитов |
| OECD TG 442E | 1) человек Тест активации клеточной линии (h-CLAT) 2) Тест активации клеточной линии U937 (U-SENS) 3) Анализ репортерного гена интерлейкина-8 (анализ IL-8 Luc) | KE3: активация дендритных клеток |
[/collapse]
Методы испытаний проходят валидацию EURL ECVAM
[свернуто] Другие методы проходят формальную валидацию и/или оценку, например, LuSens, аналогичный методу KeratinoSens, прошел экспертную оценку EURL Научно-консультативный комитет ECVAM (ESAC) в 2016 г.