Фенотип антигенов эритроцитов и индекс сенсибилизации у доноров компонентов крови и пациентов г. Астаны
Ж.К. Буркитбаев, Р.Б. Меирбекова, Е.Н. Курганская, Л.Л. Карп, Р.З. Магзумова
Научно-производственный центр трансфузиологии, г. Астана, Казахстан
Трансфузиология №2, 2013
Резюме
В результате проведенного исследования установлено большое разнообразие фенотипов в системе Резус, а также достаточно высокая степень сенсибилизации у реципиентов и высокий индекс сенсибилизации населения города Астаны.
Ключевые слова: антигенный состав эритроцитов.
Введение
Исследование распространенности у доноров основных клинически значимых антигенов эритроцитов, определение индекса аллоиммунизации является непременным условием адекватной профилактики посттрансфузионных реакций и осложнений гемолитического типа. Определение группы крови, резус-принадлежности и типирование антигенов эритроцитов имеет большое значение при проведении гемотрансфузий для подбора совместимых пар донор-реципиент и профилактики наиболее опасных для жизни реципиентов посттрансфузионных осложнений гемолитического типа [1–16].
Цель и задачи исследования
Целью работы явилось изучение частоты встречаемости антигенов эритроцитов и определение уровня сенсибилизации населения г. Астаны.
Материал и методы исследования
Материалом исследования служили 119882 образцов крови доноров и 6313 реципиентов за период 2010–2012 гг. Возраст доноров колебался от 18 до 60 лет.
Средний возраст доноров составил 43,4±5,1 года. Возраст больных колебался от 0 до 77 лет. Средний возраст больных составил 37,9±9,5 года. Среди доноров было 64736 мужчин (54,0%) и 55146 – женщин (46,0%). Среди реципиентов мужчины составили 66,9%, женщины – 33,1%. Контингент обследованных пациентов: реципиенты, в анамнезе которых многократные трансфузии; беременные, входившие в группу риска по аллоиммунизации; дети с гемолитической болезнью новорожденных. Все образцы крови доноров исследовались на групповую принадлежность по системе АВО перекрестным методом с использованием моноклональных антител, стандартных эритроцитов, а также методом микроколоночной агглютинации с использованием кассет ORTHO BioVue. Образцы крови реципиентов исследовались на групповую принадлежность по системе АВО с применением гелевой методики Scangel. А нтиген D с истемы Р езус выявляли с помощью Цоликлона АнтиD Супер (ООО «Гематолог», Москва) и с применением метода микроколоночной агглютинации с использованием кассет ORTHO BioVue, дополнительно все RH(D)-отрицательные доноры (3464 из 119 тысяч) исследовались на наличие вариантных и слабых форм антигена D с помощью моноклональных антител анти-Rh2(D)/ RhW1 в реакции Кумбса с применением гелевой методики Scangel (Карты Scangel Кумбс анти-IgG, C3d), «BioRad Laboratories», США).
Результаты и обсуждения
Нами было проанализировано распределение групп крови системы АВО у доноров и реципиентов (таблица 1).
Полученные данные свидетельствуют о том, что распределение групп крови по системе АВО у доноров и пациентов сходны. Преобладающими являются O и А группы крови. Выявленная нами частота встречаемости антигена А2 в группе крови А и АВ составляет для доноров 0,32%, а для пациентов 3,2%. Выявленное нами соотношение Rh(D)-положительных и Rh(D)-отрицательных лиц среди пациентов составило 94,39 и 5,6% соответственно. Для доноров это соотношение составило 92,43% Rh(D)-положительных и 7,57% Rh(D)-отрицательных (табл. 2).
Полученные нами данные выявили значительно больший процент антигена D вариантного у пациентов. Возможно, это является результатом ослабления антигена D при заболеваниях. Изучение антигенного состава эритроцитов кадровых доноров и пациентов показало, что наиболее распространенным фенотипом среди Rh(D)-положительных лиц является фенотип CCDee-, далее следуют фенотипы CcDee-, CcDEe- и ccDEe- (табл.
Наибольшую опасность представляют в трансфузионном отношении гомозиготные сочетания антигенов системы Резус (СС, сc, ЕЕ и ее), которые встречаются у 86% резус-положительных (D+). Всем донорам и реципиентам независимо от групповой и резус- принадлежности предварительно проводился скрининг на наличие антиэритроцитарных антител. При оценке антиэритроцитарных антител у 13,3% пациентов обнаружены иммунные антитела различной специфичности. В связи с тем, что среди контингента обследованных в лаборатории лиц превалировали беременные, входившие в группу риска по аллоиммунизации, а также больные получившие многократные трансфузии, – индекс сенсибилизации у пациентов оказался высоким. Антитела к антигенам эритроцито системы Резус появляются в организме в результате трансфузий эритроцитов доноров, содержащих антигены, отсутствующие у реципиента, а также при иммунизации матери эритроцитами плода. Частота встречаемости аллоантител к антигенам эритроцитов системы Резус различна и определяется иммуногенностью антигена и частотой встречаемости в популяции.
Проблема гемолитической болезни новорожденных (ГБН) для города Астана актуальна. Наиболее часто ГБН развивается вследствие конфликта по антигенам системы Резус и АВ0 (табл. 5).
Группы и резусы — Краевая станция переливания крови
Главная страница / Донорство / О крови / Группы и резусы
Под группами крови понимают различные сочетания антигенов эритроцитов (агглютиногенов). Антигены групп крови расположены на внешней поверхности мембраны эритроцитов и являются генетическими признаками, наследуемыемыми от родителей и не изменяющимися в течение жизни (могут изменяться только при патологических состояниях).
На сегодняшний день известно около 270 антигенов эритроцитов, которые образуют 26 систем антигенов группы крови. Важное значение имеют наиболее иммуногенные (иммуногенность — способность вызывать осложнения после переливания компонентов крови) антигены, в первую очередь систем АВО, Rh (резус), Кеll и др.
Фенотип антигенов эритроцитов человека включает в себя набор антигенов разных систем групп крови, расположенных на поверхности эритроцитов. Этот набор для каждого человека индивидуален. Поэтому при переливании крови и эритроцитарной массы необходимо учитывать совместимость не только по эритроцитарным антигенам систем АВО и Резус, но и по антигенам других систем.
Группа крови системы АВО:
Группа крови системы АВО состоит из двух групповых антигенов – А и В и двух соответствующих антител в плазме — анти-А и анти-В (. Различные сочетания этих антигенов и антител образуют четыре группы крови. Уникальность системы АВО состоит в том, что в плазме у людей имеются естественные антитела к отсутствующему на эритроцитах антигену.
Следует отметить, что существуют различные виды (слабые варианты) как антигена А (в большей степени), так и антигена В. Наиболее часто встречаются виды антигена А – А1 и А2.
Антигены групп крови не являются изолированными от условий окружающей среды и могут изменяться. Изменение антигенов эритроцитов системы АВО (ослабление или утрата) наблюдается при инфекционных процессах вирусной или бактериальной природы, а также у больных онкологическими заболеваниями и лейкозами. Отмечено, что выраженность антигенов А и В на эритроцитах зависит от применения гормональных средств, а также может изменяться при беременности.
Группа крови системы Резус:
Антигены системы резус встречаются со следующей частотой: Д – 85 %; С – 70 %; с – 80 %; Е – 30 %; е – 97,5 %. Антигены системы резус обладают способностью вызывать образование иммунных антител. Наиболее активным в этом отношении является антиген Д, который и подразумевается под термином «резус – фактор».
Именно по наличию или отсутствию антигена Д все люди делятся на резус – положительных и резус – отрицательных..
Доноры, на эритроцитах которых отсутствует антиген Д, но присутствует один из антигенов С или Е, считаются резус – положительными.
В системе резус встречаются случаи отсутствия на эритроцитах какого-либо из антигенов и очень редко – полное отсутствие всех антигенов системы резус (фенотип Rh – ноль).
Риск несовместимости
Вопросы совместимости в отношении групп крови системы АВО решаются различно в зависимости от того, какие компоненты крови предполагается переливать. Кроме групп крови системы АВО, при переливании крови должен учитываться фенотип, т.
е. наличие антигенов системы Резус. Это особенно важно для лиц, не имеющих антигена D (резус – отрицательных).
Из-за сложной структуры антигенов системы резус существует возможность возникновения трудностей при определении резус – принадлежности крови человека. Не правильное определение резус – принадлежности может привести к развитию осложнения после переливания компонентов крови, несовместимых по антигенам резус.
Особенно подвержены риску женщины с отрицательным резус-фактором. Как и все группы крови, Rh-фактор передается по наследству. Если у жены резус-фактор отрицательный, а у мужа — положительный, то у их ребенка он может быть положительным. Поскольку клетки крови слишком велики, чтобы перейти от плода к матери в период беременности, резус-положительные клетки ребенка не имеют возможности заставить мать выработать антитела. Поэтому, если матери никогда раньше не переливалась резус-положительная кровь, то проблем не будет. Однако при родах у матери возникает кровотечение через плаценту, и клетки ребенка могут попасть в материнские вены.
Тогда она выработает против них антитела и приобретет иммунитет к фактору D. Чтобы это не произошло, женщинам с отрицательным резус-фактором вводят после первых родов антитела к фактору D, благодаря чему их организм не вырабатывает собственных антител.
Система антигенов МNS:
Открыта в 1927 году, в настоящее время насчитывает 38 антигенов. Наибольшее клиническое значение имеют антигены N и S..
Система антигенов Р:
Р антиген является антигеном высокой встречаемости- 80 %. Описано только два случая отсроченных осложнений после переливания крови, несовместимой по данному антигену.
Система антигенов Лютеран:
Насчитывает 20 антигенов, наиболее изучены имеющие клиническое значение антигены Lua и Lub , так как они могут явиться причиной посттрансфузионной реакции и гемолитической болезни новорожденных (в легкой форме).
Система антигенов Kell:
Антиген К был открыт в 1946 году, частота встречаемости 7 – 9 %.
В настоящее время насчитывается 24 антигена системы Kell , наибольшее клиническое значение имеет антиген К из-за высокой иммуногенности.
Система антигенов Льюис:
Включает 3 антигена Lеa , Lеb и Lеаb. Льюис антитела не вызывают развитие гемолитической болезни новорожденных и редко являются причиной посттрансфузионной реакции. В последние годы установлено, что антиген Льюис участвует в воспалительном процессе. Лица с фенотипом Lea-b- имеют дефект противоинфекционной резистентности, а так же обладают повышенным риском к возникновению ишемической болезни сердца (ИБС). У мужчин с фенотипом Lea-b- зарегистрировано повышение индекса массы тела, увеличение частоты заболеваемости сахарным диабетом.
Система антигенов Даффи:
К настоящему моменту насчитывают 6 антигенов. Клиническое значение в развитии гемолитической болезни новорожденных и посттрансфузионных осложнений гемолитического типа имеют антигены Fya+ и Fyb- .
Система антигенов Кидд:
Включает 3 антигена, антитела к антигенам этой системы имеют клиническое значение, вызывают посттрансфузионные осложнения немедленного или отсроченного типа.
методов
метод НАЗАД Антропологические типы, представленные на этом сайте, получены в результате качественного анализа множества различных антропологических исследований, в основном написанных в 20-м веке, в основном на немецком, английском, французском, итальянском, русском, шведском, венгерском или польском языках. Классические антропологические типологии в одних случаях были похожи друг на друга, а в других сильно отличались друг от друга. Для получения типов, изображенных на этом сайте, сравнивались типовые описания разных авторов, и в случае сходства несколько типов объединялись в один, а в случае различия сохранялись исходные типы. Чтобы понять, почему был выбран именно этот подход, какие существуют альтернативы, как классические исследования 20-го века определили их типы и как они соотносятся с современными, часто филогенетическими исследованиями 21-го века, здесь дается методологический обзор. В большинстве случаев на этом сайте приоритет отдается интегральному подходу. Поскольку колонизация и глобализация быстро изменили антропологический состав многих регионов мира, все карты и описания относятся к 1500 году , до того, как эти процессы начались в больших масштабах. Иллюстрировать нынешнее современное состояние разнообразия было бы противоречиво, поскольку в настоящее время любой тип может появиться в любой точке мира. Кроме того, многие смешанные группы еще не стабилизированы, т.е. члены одной семьи могут сильно различаться. Стабилизация обычно занимает несколько столетий. Далее рассматривается, откуда берутся определения антропологических типов, являются ли они четкими биологическими подразделениями или же они «падают с неба» и являются совершенно случайными, рукотворными, даже политическими определениями. В конце концов, решается вопрос: «Почему важны фенотипы?». Вся информация является результатом частного хобби-проекта и не основана на финансировании каких-либо исследований. |
Хотя сайт старается быть максимально точным, некоторые результаты носят спекулятивный характер и могут содержать ошибки. Если вы найдете ошибки, пожалуйста, свяжитесь со мной.1.) Численный подход
Численный подход анализирует комбинации антропометрических признаков на индивидуальном уровне (в отличие от популяционного подхода). Эта методология также является основой интегрального подхода и популяционного подхода и была частью анализа для большинства антропологов. Однако, в отличие от, например, интегральный подход, численный подход только использует метрики для определения типа. Это имеет то преимущество, что никакие «человеческие предубеждения» не изменяют результаты, например. субъективное впечатление, которое некоторые фенотипы производят на человека-наблюдателя. Кроме того, анализ данных может выявить взаимосвязи, которые иначе невозможно наблюдать. Таким образом, числовые типы являются исключительно статистическим результатом. Базовая схема классификации европейских типов основана на числовом подходе:Таблица 1: Пример для европейских типов на основе числового подхода по сочетанию трех антропометрических признаков (Лебцельтер, 1929):
Головной указатель не менее 81 считается короткоголовым, поэтому любой высокий светловолосый человек с головным указателем 80,9 будет классифицирован как нордид с использованием этого подхода, основанного на трех признаках.  С индексом 81 он был бы Норидом, если не учитывать другие антропометрические особенности.
Численный подход был популярен, например, в польской и югославской школах антропологии, которые часто использовали более трех метрик, но все же лишь ограниченное число. Численными методами иногда выявлялись лаппоидные или южномонголоидные типы среди коренных американцев или австралоидные и эскимоидные типы в Африке, хотя эти люди имеют мало родства с коренными американцами и африканцами соответственно.
Это обнажает слабое место использования исключительно численного подхода: если принимать во внимание лишь несколько антропометрических признаков, огромные различия в других признаках не будут учитываться и, следовательно, игнорироваться. Таким образом, числовой антрополог сильно зависит от своих данных и их качества. Кроме того, с каждым метрическим признаком количество комбинаций быстро возрастает до огромных чисел (см. рис. 1). Таким образом, необходимо выбрать относительно небольшое количество признаков. Однако рассмотрение только 5, 10 или даже 50 антропометрических признаков будет недостаточным для описания такого сложного организма, как человек, они могут отразить лишь небольшую часть фенотипа. Кроме того, погрешность измерения или разные способы измерения (например, существует несколько методов получения носового индекса) или метрические признаки, измененные окружающей средой, легко могут повлиять на классификацию. Человеческая предвзятость также легко вносится при выборе данных, полученных для анализа.
Таким образом, разумные результаты при численном подходе достигаются только при высоком качестве данных. Сегодня, например, можно выполнить 3D-сканирование тела и получить тысячи антропометрических признаков и добавить генетическую информацию. Это было невозможно для классических антропологов, и у них не было подходящих компьютеров для обработки таких больших объемов данных. В любом случае, несмотря на недостатки численного подхода, рассмотрение антропометрических признаков полезно при любом типологическом подходе, следует проявлять осторожность только в том случае, если не учитывается никакая другая информация. Рисунок 1: Количество возможных комбинаций типов дает определенное количество антропометрических признаков, которые имеют два или три проявления признака: |
2.) Интегральный подход
| Интегральный подход является предпочтительным для типов, представленных на этом сайте. Только в том случае, если у антропологов, использующих интегральный подход, было мало информации о конкретном месте в мире, для региона включались типы других подходов. Такие подходы были распространены в немецкой, итальянской и французской антропологических школах. Интегральный подход родственен численному подходу, точнее, строится на нем. Он также использует статистические комбинации антропометрических признаков (см. таблицу 1), но не полностью полагается на них. Вместо этого он добавляет большое количество дополнительной качественной информации. Это включает в себя качественную оценку физических признаков и того, как они выглядят для глаза человека-наблюдателя, особенно особенностей мягких тканей человека, которые трудно измерить. Рисунок 2: Динарид или Нордид? (сравните с таблицей 1) Для любого определенного набора идеальных типов (типология) люди будут группироваться в три категории: 1.) Типичные представители идеального типа, проявляющие ~80-100% определенных признаков. 2.) «Смешанные» особи, которые соответствуют (линейной) комбинации двух или более типов. 3.) Лица, которые не могут быть охвачены типологией. Чтобы найти набор типов, интегральный антрополог, например, может попытаться максимизировать количество людей в группе 1 и минимизировать количество людей в группе 3. В идеале определенный тип должен доминировать в определенных популяциях, социальных группах или семьях. и быть характерным для них. Интегральный подход сталкивается с рядом проблем. Большой объем информации, которую необходимо рассмотреть, может быть слишком сложным, чтобы найти набор возможных типов, который лучше всего описывает человеческое разнообразие. В целом интегральный подход является очень мощным инструментом для демонстрации разнообразия. Поэтому он был выбран для этого сайта. В отличие от некоторых классических антропологов, которые продвигали свои выводы как определенные по разным причинам, здесь они рассматриваются просто как фенотипическая модель. |
Интегральный подход также учитывает исторические факты, т.е. о старых миграциях, семейной истории человека и окружающей среде, в которой живет человек, потому что они могут изменить фенотипы. Это также имеет значение, если тип сохраняется в семьях, социальных группах или популяциях, например. семейный или деревенский. Только после учета всей возможной информации производится классификация.
При учете такого большого количества информации интегральный подход сталкивается с той же проблемой, что и численный подход, поскольку количество возможных комбинаций быстро увеличивается с каждым рассматриваемым признаком (см. рис. 1). Однако у интегрального подхода есть обходной путь, поскольку он ослабляет критерии сортировки. т.е. он определяет набор «идеальных» типов, но допускает отклонение небольшого числа признаков (например, двух или трех). Пример показан ниже на рисунке 2. Высокий брахицефальный темноволосый человек может быть норд(о)идом 9.0199 1 при интегральном подходе, даже если два антропометрических признака отклоняются, если остальные десятки признаков (и, например, семейный анамнез) являются типично нордическими.
Такой человек будет классифицирован как динарид при строгом числовом подходе, основанном на таблице 1, в которой используются три черты. На рисунке ясно видны значительные различия между Nordoid и Dinarid, хотя они были бы одинаковыми в приведенном выше примере численного подхода. Это связано с тем, что трех признаков обычно слишком мало, чтобы зафиксировать человеческий фенотип.
Некоторые могут возразить, что человек в середине рисунка 2 приближается к тому, что многие авторы называют альпинидами, но в интегральном подходе альпиниды определяются как невысокие и коренастые, с более круглым лбом и более слабым подбородком, меньшим черепом, более короткими ногами, более широким носом и т. д. Некоторые можно считать смешанным. Пример иллюстрирует, как разные типологические подходы могут приводить к разным результатам в их классификации из-за различий в методологии. Кроме того, для интегральных антропологов мягкие ткани обычно играли относительно большую роль (например, при дифференциации средиземноморцев от ориенталидов).
В целом число теоретически возможных определений типов, которые могут быть включены в типологию, равно 9.0008 почти бесконечное , хотя лишь немногие из потенциальных типологий действительно хорошо отражают человеческое разнообразие. Могут существовать аналогичные типологии аналогичного значения, которые также описывают разнообразие. Таким образом, определения типов интегральных подходов иногда различаются, особенно в деталях. Таким образом, любая типология больше похожа на модель, которая существует в большинстве наук в качестве полезных инструментов — как упрощение реальности, которое никогда не может охватить каждую деталь реального мира. Кроме того, впечатление, которое человек может произвести на человека-наблюдателя для качественной оценки, может быть предвзятым, поскольку такая оценка зависит от навыков, личности, мотивации и опыта наблюдателя. Другая проблема заключается в том, что исторические данные и антропометрические измерения могут содержать ошибки. В настоящее время можно было бы частично заменить информацию из исторических документов и сказок (например, о старых миграциях) генетической информацией и иметь больше и более качественные антропометрические данные.
Такая генетически расширенная интегральная типология может быть разработана путем максимизации группы 1 и минимизации группы 3 после сбора данных. В качестве альтернативы количество переменных может быть уменьшено с помощью анализа основных компонентов и аналогичных методов. Поскольку у классических антропологов такой информации не было, вполне возможно, что некоторые из их типов устарели бы при современном подходе.3.) Население
Проблемы неоднозначности других типологических подходов можно преодолеть с помощью популяционного подхода. Этот подход был особенно распространен во второй половине 20-го века и обычно использовался русской антропологической школой, а также некоторыми французскими, немецкими и другими исследователями. Вместо того, чтобы рассматривать отдельных лиц, популяционный подход рассматривает средние показатели комплексов населения или языковых групп. Эти группы могут содержать широкий спектр фенотипов. Явным преимуществом популяционного подхода является то, что популяции или языковые группы часто могут быть четко определены, следовательно, существует уникальное, четкое решение. Кроме того, его применимость очень высока. Может быть включено множество различных метрик, и для результирующей системы типов не существует ограничений, как в двух подходах, показанных выше. Теоретически каждый популяционный комплекс хорошо узнаваем даже при оценке 1000 антропометрических признаков. Первые компьютеры 20-го века могли обрабатывать усредненные показатели населения гораздо проще, чем отдельные наборы данных. Таким образом, он добавил много новых выводов в исследование. Образовавшиеся комплексы населения, т.е. Балтийский, Западно-Балтийский и т. д. обычно не идентичны типам других подходов, хотя могут быть и схожими. Обычно внутри каждого популяционного комплекса выделяют несколько типов. На рис. 3 приведен пример. В верхнем ряду показаны локальные разновидности, выделенные с помощью интегрального подхода, во втором ряду приведены примеры популяционных комплексов, которые эти типы могли образовать.Рисунок 3: Соотношение популяционных комплексов и антропологических типов интегрального подхода: Рисунок 3 также показывает один недостаток популяционного подхода: все три изображенных комплекса выглядят одинаково. Это связано с тем, что по мере агрегирования разнообразия фенотипов внутри популяции может быть потеряно много информации. Популяции могут быть разнообразными, социальные группы или группы предков внутри популяции могут существенно различаться, и это не всегда известно исследователю. Определенная социальная группа может быть больше похожа на жителей другого региона, чем на сожительствующие социальные группы. Если взять только среднее значение и дисперсию нескольких показателей по популяциям, возможно, будет отброшено большое количество информации, доступной только на индивидуальном уровне. Рис. 4: Плотность распределения вероятностей оценочного роста мужчин для места проживания нордидов и лаппидов в Северной Скандинавии: |
В качестве примера на рисунке 4 показана оценочная функция плотности вероятности одного антропометрического признака, мужского роста, для места в Северной Скандинавии, населенного нордскими и саамскими людьми. Нордиды в среднем значительно выше саамов. Таким образом, функция имеет два пика. Подобные явления обнаруживаются во многих местах мира и во многих различных антропометрических характеристиках. Эта информация не может быть получена комплексом населения, если различные группы внутри населения не разделены. Это особенно невыгодно в очень разных странах, таких как Индия, где кастовая система порождала большое разнообразие образов.
Однако популяционный подход остается наиболее надежным в практическом смысле.4.) Раса как социальный конструкт
Другой подход, очень распространенный сегодня, состоит в том, чтобы определить антропологические группы или «расы» как социальную конструкцию. Это имеет мало общего с тремя подходами, проиллюстрированными выше, и еще меньше с филогенетическими отношениями. Критерии классификации различаются от страны к стране и меняются со временем. Человек, считающийся «черным» в Соединенных Штатах, может не рассматриваться как черный в других частях мира, человек может считаться «белым» в Уганде или даже в Австралии. В подходе социальных конструктов классификация людей часто связана с историей страны. Типичными примерами являются «правила одной капли». Например. если американец имеет 1/8 африканского происхождения, он будет классифицирован как афроамериканец, даже если фенотипически и генетически он может быть в основном европейцем. И наоборот, человек с 1/8 европейского происхождения не будет считаться в этой системе «белым» или «европейцем». Большую роль играет и то, как человек себя ведет, где он вырос и как себя идентифицирует. У некоторых людей может быть происхождение, при котором они могут выбирать свою «расу», а у людей с другим происхождением — нет. Этот подход также применялся к коренным американцам в США, коренным австралийцам или даже айнам в Японии. Другой характеристикой подхода социальных конструктов является чрезмерный акцент на единственной антропометрической характеристике, часто на цвете кожи. Например. Суданиды. Эфиопидов, индо-меланидов, негритидов и австралидов можно охарактеризовать просто как «черных», хотя они сильно различаются генетически, исторически и даже антропометрически. У них просто есть хотя бы одна общая антропометрическая черта. Эквивалентным было бы объединение всех широколицых людей в одну «расу» (чего никогда не делалось). В некоторых случаях политические идеологии играют большую роль в подходе социальных конструктов, несколько десятилетий назад аналогичные методы в антисемитских странах Европы использовались для идентификации евреев. Подход социальных конструктов не используется на этом сайте, потому что он не может описать биологическое разнообразие человека научным способом. |
5.) Филогенетический подход
Очень мощным научным подходом к изучению человеческого разнообразия является филогенетический подход. Вместо рассмотрения фенотипических и антропометрических признаков он изучает генетический состав людей, часто на основе данных молекулярного секвенирования. Термин «филогенетика» происходит от греческих терминов «фил» и «филон», обозначающих «племя», «клан», «расу». С развитием генетических методов в конце 20-го и начале 21-го века этот подход стал распространенным методом исследования биологического разнообразия человека, хотя 100 лет назад уже существовали филогенетические деревья, которые имели сходство с современными деревьями. Как правило, разнообразие генетических признаков оценивается, а затем с помощью статистического анализа объединяется в основные компоненты или аналогичные факторы. Филогенетический подход лучше всего подходит для изучения древних миграций, времени расхождения человеческих популяций и степени их смешения. Однако он сталкивается с теми же статистическими проблемами, что и численный подход, когда речь идет о сопоставимости и качестве данных. В большинстве случаев собранная генетическая информация будет описывать только часть всего биологического организма, данные могут содержать ошибки, а методы измерения не всегда сопоставимы. Это может привести к необъективным результатам, поскольку сложный организм не рассматривается полностью, а многие ненаблюдаемые характеристики и гены игнорируются. Кроме того, применяемые статистические методы имеют ограничения и особые требования к данным, которые не всегда могут быть удовлетворены. Другая слабость заключается в том, что филогенетический подход не учитывает фенотипические различия (см. ниже). Однако, несмотря на эти недостатки, возможность использования филогенетического подхода для изучения древних миграций человека остается большой. На рис. 5 показано сильно упрощенное филогенетическое древо современного человека. |
Филогенетическое древо показывает общего предка Homo sapiens и неандертальцев, живших около полумиллиона лет назад в Африке. Неандертальцы, покинувшие Африку за несколько сотен тысяч лет до Homo sapiens, приспособились к прохладному климату ледникового периода Европы и Азии, развив коренастое тело, очень большие носы и более светлую кожу. Homo sapiens начал расходиться на современные разновидности около 150 000 лет до н. э. в Африке. Ранние Homo sapiens, вероятно, жили в сухом тропическом климате Африки (во время ледникового периода тропики были менее влажными, чем сегодня). Таким образом, носы, вероятно, были лишь умеренно широкими (см. взаимосвязь между шириной носа и влажностью), а кожа, вероятно, была (темно) коричневой. Койсан отделился первым от всех остальных людей. Общий предок всех некойсанских групп развил разные разновидности: протосуданиды, протонилотиды и протоэтиопиды. Последняя группа начала мигрировать из Африки около 60 000 лет назад и смешалась с неандертальцами и, возможно, другими людьми, такими как денисовцы. Когда люди мигрировали на север, их кожа стала светлее, часто достигая светлого или среднего коричневого тона. Фенотипы быстро начали меняться в новых условиях из-за адаптивного давления, естественного отбора и культурных изменений, которые привнесли новые условия. Северо-восточные азиаты приспособились к континентальному климату с ледяными зимами, европейцы к земледельческой жизни в облачном умеренном климате. Обе адаптации привели от скромной к сильной депигментации, более узким носам и более коротким конечностям. Некоторые группы мигрировали через Южную Азию в Австралию и Меланезию (например, предки букаидов). Хотя букаиды генетически ближе к европейцам и выходцам из Восточной Азии, они выглядят относительно похожими на бантуидов и многих других африканцев к югу от Сахары из-за их адаптации к аналогичному влажному и тропическому климату. Рисунок 5 показывает, что при относительно постоянных условиях в доисторической Африке фенотипы менялись с умеренной скоростью, в то время как они быстро менялись в различных новых условиях за пределами Африки.По крайней мере два разных процесса определяют человеческое разнообразие: генетическая дивергенция и фенотипическая дивергенция. Основной движущей силой генетической дивергенции являются стохастические генетические мутации, которые происходят с течением времени, в то время как основной движущей силой фенотипической дивергенции является адаптивное давление в новых условиях, культуре и возникающих в результате процессах естественного отбора. Разделенные популяции при сходных обстоятельствах долгое время будут оставаться похожими из-за одинакового адаптивного давления и, возможно, даже конвергентной эволюции. Для различий между людьми важны оба процесса. Это показано ниже. |
Почему важны фенотипы?
В предыдущем разделе было показано, что филогенетический подход очень полезен для изучения человеческих миграций и генетической дивергенции. Однако различия у людей обусловлены не только генетической дивергенцией, но и фенотипической дивергенцией, вызванной адаптивным давлением. В ходе эволюции новый вид может быть создан любым из этих процессов, в большинстве случаев комбинацией обоих. Если не будет фенотипической дивергенции, а будет длительный процесс генетической дивергенции, в разных популяциях будет развиваться слишком много генетических различий, чтобы продолжать производить жизнеспособное потомство и развиваться в новые виды. Если не будет генетической дивергенции, а будет сильный естественный отбор и адаптивное давление на одну или обе популяции, их анатомия станет настолько другой, что они также перестанут скрещиваться. До видообразования обычно развиваются разные подвиды или «расы». Не существует единого определения, с какого момента разные фенотипы и/или генотипы могут рассматриваться как разные подвиды. Это иллюстрируется «серой зоной» на рис. 6, которая изображает два процесса (гораздо более подробное описание фенотипической и генетической дивергенции в эволюции см. , например, Winker, 2009).). Рисунок 6: Фенотипическая и генетическая дивергенция: Рисунок 7: Фенотипическая и генетическая дивергенция для выбранных пар типов из рисунка 5: Таким образом, фенотипические, а также генетические различия объясняют разнообразие людей. Человеческое разнообразие может иметь значение для здоровья, питания, общества, спорта и навыков. Текущее исследование добавляет много информации о генетических различиях, но мало о фенотипических различиях. Однако на протяжении большей части палеолита, когда основные современные ветви Homo sapiens расходились, люди были тесно связаны с климатом и природой, в которых они жили, их фенотипы были зеркалом окружающей их среды. Таким образом, Humanphenotypes пытается закрыть этот пробел, предоставляя типологическую модель, которая обобщает доступную информацию о фенотипических различиях между людьми. Данные и типы в основном изучались в течение 20 века. 1 «Нордоид» означает «Нордид в более широком смысле» / «слегка модифицированный Нордид», Нордиформ означает не связанный с Нордидом и не являющийся его частью, но демонстрирующий сходные фенотипические черты |
рис. 5), но все же оба типа похожи друг на друга. Это связано с тем, что оба живут в относительно похожем климате, и адаптивные нагрузки были одинаковыми. Таким образом, хотя генетические различия между букаидами и бантуидами больше, фенотипическая разница невелика.
Предсказание генов по фенотипам с использованием терминов онтологии фенотипов человека (HPO)
Adam MP (ed).1993 GeneReviews. Вашингтонский университет, Сиэтл. (2020) ) AMELIE ускоряет менделевскую диагностику, сопоставляя фенотип и генотип пациента с первичной литературой. Sci Transl Med 20 мая; 12 (544): eaau9113
Кларк М.М., Старк З., Фарнез Л., Тан Т.И., Уайт С.М., Диммок Д., Кингсмор С.Ф. (2018) Метаанализ диагностической и клинической полезности секвенирования генома и всего экзома и хромосомного микрочипа у детей с подозрением на генетику болезни. NPJ Genom Med 3:16. https://doi.org/10.1038/s41525-018-0053-8
Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Дилен П.
, Ван Дам С., Херкерт Дж. К., Карьялайнен Дж. М., Брюгге Х., Эбботт К. М., ван Димен К. С., Ван дер Звааг П. А., Геркес Э. Х., Зонневельд-Хейссун Э., Бур-Бергсма Дж. Дж., Фолкертсма П., Джиллетт Т. , ван дер Вельде К.Дж., Каннинга Р., ван ден Аккер П.С., Ян С.З., Хорнтье Э.Т., Те Рийдт В.П., Вос Ю.Дж., Йонгблед Д.Д.Х., ван Равенсвай-Артс CMA, Синке Р., Сиккема-Раддац Б., Керстьенс-Фредериксе В.С., Свертц Массачусетс, Франке Л. (2019) Улучшение диагностических результатов секвенирования экзом за счет прогнозирования ассоциаций ген-фенотип с использованием крупномасштабного анализа экспрессии генов. Нац. коммуна 10(1):2837. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10649-4Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Дайссерот К.А., Биргмайер Дж., Бодл Э.Е., Колер Дж.Н., Маталон Д.Р., Назаренко Ю., Дженетти К.А., Браунштейн К.А., Шмитц-Абе К., Шоч К., Коуп Х., Сигнер Р., Network UD, Мартинес-Агосто Дж.А., Шаши В.
, Беггс А.Х., Уилер М.Т., Бернстайн Дж.А., Беджерано Г. (2019) ClinPhen извлекает и расставляет приоритеты по фенотипам пациентов непосредственно из медицинских карт, чтобы ускорить диагностику генетических заболеваний. Genet Med 21(7):1585–1593Статья пабмед Google ученый
Hamosh A, Sobreira N, Hoover-Fong J, Sutton VR, Boehm C, Schiettecatte F, Valle D (2013) PhenoDB: новый веб-инструмент для сбора, хранения и анализа фенотипических признаков. Hum Mutat 34(4):566–571
Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Джагадиш К.А., Биргмайер Дж., Гутуру Х., Дайссерот К.А., Венгер А.М., Бернстайн Дж.А., Беджерано Г. (2019) Phrank измеряет сходство наборов фенотипов, чтобы значительно улучшить менделевскую приоритизацию диагностических заболеваний. Genet Med 21(2):464–470
Статья КАС пабмед Google ученый
Javed A, Agrawal S, Ng PC (2014) Phen-Gen: сочетание фенотипа и генотипа для анализа редких заболеваний.
Нат Методы 11(9):935–937. https://doi.org/10.1038/nmeth.3046Статья КАС пабмед Google ученый
Кернохан К.Д., Хартли Т., Алирезайе Н., Care4Rare Canada Consortium, Робинсон П.Н., Даймент Д.А., Бойкотт К.М. (2018) Оценка методов фильтрации экзома для анализа клинически значимых генов. Хум Мутат 39 (2): 197–201. https://doi.org/10.1002/humu.23374
Статья КАС пабмед Google ученый
Köhler S (2018) Vom Symptom zum Syndrom mit moderner Softwareunterstützung [От симптома к синдрому с использованием поддержки современного программного обеспечения]. Терапевт (Берл) 59(8):766–775
Статья Google ученый
Келер С., Шульц М. Х., Кравиц П., Бауэр С., Долькен С., Отт К. Э., Мундлос С., Хорн Д., Мундлос С., Робинсон П. Н. (2009) Клиническая диагностика в генетике человека с поиском семантического сходства в онтологиях.
Am J Hum Genet 85 (4): 457–464. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.09.003Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Келер С., Доелкен С.К., Мунгалл С.Дж., Бауэр С., Ферт Х.В., Байль-Форестье И., Блэк Г.К., Браун Д.Л., Брудно М., Кэмпбелл Дж. (2014) Проект онтологии фенотипа человека: связывание молекулярной биологии и болезней через данные фенотипа. Nucleic Acids Res 42:D966–D974
Артикул пабмед Google ученый
Кёлер С., Василевский Н.А., Энгельстад М., Фостер Э., Макмерри Дж., Айме С., Байнам Г., Белло С.М., Буркуль С.Ф., Бойкот К.М., Брудно М., Буске О.Дж., Чиннери П.Ф., Чиприани В., Коннелл Л.Е., Докинз Х.Дж., Демар Л.Е., Деверо А.Д., де Врис Б.Б., Ферт Х.В., Фресон К., Грин Д., Хамош А., Хелбиг И., Хум С., Ян Дж.А., Джеймс Р., Краузе Р., Лауледеркинд С.Дж., Лохмюллер Х., Лион Г.Дж., Огишима С. , Олри А., Оувеханд В.Х., Понтикос Н.
, Рат А., Шефер Ф., Скотт Р.Х., Сегал М., Сергуниотис П.И., Север Р., Смит К.Л., Штрауб В., Томпсон Р., Тернер С., Турро Э., Вельтман М.В., Вуллиами Т., Ю J, von Ziegenweidt J, Zankl A, Züchner S, Zemojtel T, Jacobsen JO, Groza T, Smedley D, Mungall CJ, Haendel M, Robinson PN (2017) Онтология фенотипа человека в 2017 г. Nucleic Acids Res 45 (D1): Д865–Д876Артикул пабмед Google ученый
Кёлер С., Кармоди Л., Василевски Н., Якобсен ДЖОБ, Данис Д., Гурдин Дж. П., Гаргано М., Харрис Н. Л., Матенцоглу Н., Макмерри Дж. А., Осуми-Сазерленд Д., Сиприани В., Балхофф Дж. П., Конлин Т., Блау Х. , Байнам Г., Палмер Р., Грациан Д., Докинз Х., Сегал М., Янсен А.С., Муаз А., Чанг В.Х., Бергерсон Дж., Лауледеркинд SJF, Юксель З., Белтран С., Фриман А.Ф., Сергуниотис П.И., Дуркин Д., Сторм А.Л., Ханауэр М., Брудно М., Белло С.М., Синкан М., Рагет К., Уиллер М.Т., Огема Р., Лурги Х., Делла Рокка М.Г., Томпсон Р., Кастелланос Ф., Прист Дж.
, Каннингем-Рандлс С., Хегде А., Ловеринг Р.С., Хайек С., Олри А., Нотаранджело Л., Симилюк М., Чжан Х.А., Гомес-Андрес Д., Лохмюллер Х., Дольфус Х., Розенцвейг С., Марваха С., Рат А., Салливан К., Смит С., Милнер Д.Д., Леру Д., Буркуль К.Ф., Клион А., Картер М.С., Гроза Т., Смедли Д., Хендель М.А., Мангалл С., Робинсон П.Н. (2019) Расширение базы знаний и ресурсов онтологии фенотипа человека (HPO). Рез. нуклеиновых кислот 47 (D1): D1018–D1027. https://doi.org/10.1093/nar/gky1105Статья КАС пабмед Google ученый
Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, Jang W, Rubinstein WS, Church DM, Maglott DR (2014) ClinVar: общедоступный архив взаимосвязей между вариациями последовательностей и фенотипом человека. Nucleic Acids Res 42 (выпуск базы данных): D980–5. https://doi.org/10.1093/nar/gkt1113
МакКьюсик В.А. (2007) Менделевское наследование у человека и его онлайн-версия. OMIM Am J Hum Genet 80 (4): 588–604.
https://doi.org/10.1086/514346Статья КАС пабмед Google ученый
Мендельсон Б.А., Белефорд Д.Т., Абу-Эль-Хайджа А., Алсалех Н.С., Рахбини З., Мартин П.М., Рего С., Хуанг А., Каподанно Г., Ши Дж.Т., Ван Зиффле Дж., Риш Н., Алкурая Ф.С., Славотинек А.М. (2020) Новый укороченный вариант белка 113A безымянного пальца (RNF113A) подтверждает связь этого гена с трихотиодистрофией, сцепленной с Х-хромосомой. Am J Med Genet A 182 (3): 513–520
Артикул КАС пабмед Google ученый
Пирсон Н.М., Столте С., Ши К., Берен Ф., Абул-Хусн Н.С., Бертье Г., Браун К., Диаз Г.А., Оджис Дж.А., Сакил С.А., Горовиц К.Р., Вассерштейн М., Гелб Б.Д., Кенни Э.Е., Ганьон С. , Джобанпутра В., Блум Т., Грелли Дж. М. (2021) GenomeDiver: платформа для медицинской геномной диагностики на основе фенотипа. Genet Med 23 (10): 1998–2002. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01219-5
Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Пенгелли Р.
Дж., Алом Т., Чжан З., Хант Д., Эннис С., Коллинз А. (2017) Оценка основанных на фенотипе подходов к генетической диагностике по экзомам в клинических условиях. Научный отчет 7 (1): 13509. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13841-yСтатья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Rath A, Olry A, Dhombres F, Brandt MM, Urbero B, Ayme S (2012) Представление редких заболеваний в информационных системах здравоохранения: подход Orphanet для обслуживания широкого круга конечных пользователей. Хум Мутат 33 (5): 803–808. https://doi.org/10.1002/humu.22078
Артикул пабмед Google ученый
Ричардс С., Азиз Н., Бэйл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж., Гроди В.В., Хегде М., Лайон Э., Спектор Э., Фелькердинг К., Рем Х.Л., Комитет по обеспечению качества лаборатории ACMG (2015) Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная согласованная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии.
Жене Мед 17(5):405–424Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Робинсон П.Н., Мундлос С. (2010) Онтология фенотипа человека. Клин Жене 77 (6): 525–534. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2010.01436.x
Статья КАС пабмед Google ученый
Робинсон П.Н., Раванмер В., Якобсен ДЖОБ, Данис Д., Чжан К.С., Кармоди Л.С., Гаргано М.А., Такстон К.Л., Biocuration Core UNC, Карлебах Г., Риз Дж., Холтгрю М., Кёлер С., Макмерри Д.А., Хендель М.А., Смедли Д. (2020) Интерпретируемая клиническая геномика с парадигмой отношения правдоподобия. Am J Hum Genet 107 (3): 403–417
Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Сифрим А., Попович Д., Транчевент Л.С., Ардеширдавани А., Сакаи Р., Конингс П., Вермиш Дж. Р., Аэртс Дж., Де Мур Б., Моро Й. (2013) eXtasy: приоритизация вариантов путем слияния геномных данных.
Nat Methods 10 (11): 1083–1084. https://doi.org/10.1038/nmeth.2656Статья КАС пабмед Google ученый
Синглтон М.В., Гутери С.Л., Фелькердинг К.В., Чен К., Кеннеди Б., Марграф Р.Л., Дурчи Дж., Эйлбек К., Риз М.Г., Джорд Л.Б., Хафф К.Д., Янделл М. (2014) Phevor объединяет несколько биомедицинских онтологий для точной идентификации Болезнетворные аллели у отдельных особей и малых нуклеарных семей. Am J Hum Genet 94 (4): 599–610. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.03.010
Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Смедли Д., Робинсон П.Н. (2015)Фенотип-ориентированные стратегии для приоритизации экзома генов менделевской болезни человека. Геном Мед 7(1):81. https://doi.org/10.1186/s13073-015-0199-2
Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый (2015) открытие гена болезни с помощью экзомайзера.
Нацпроток 10(12):2004–2015Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Сон Дж. Х., Се Г., Юань С., Эна Л., Ли З., Гольдштейн А., Хуан Л., Ван Л., Шен Ф., Лю Х., Мел К., Групман Э.Е., Мараса М., Кирилюк К., Гарави А.Г., Чанг WK, Hripsak G, Friedman C, Weng C, Wang K (2018) Глубокое фенотипирование в электронных медицинских картах облегчает генетическую диагностику с помощью клинических экзомов. Am J Hum Genet 103 (1): 58–73. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.05.010
Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Сривастава С., Лав-Николс Дж.А., Дайс К.А., Ледбеттер Д.Х., Мартин С.Л., Чанг В.К., Ферт Х.В., Фрейзер Т., Хансен Р.Л., Прок Л., Бруннер Х., Хоанг Н., Шерер С.В., Сахин М., Миллер Д.Т. (2019) Метаанализ и междисциплинарное согласованное заявление: секвенирование всего экзома является клиническим диагностическим тестом первого уровня для людей с нарушениями развития нервной системы.
Жене Мед 21(11):2413–2421Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Томпсон Р., Папаконстантиноуталис А., Бельтран С., Топф А., де Паула Э.Е., Полаварапу К., т. Хоэн ПАК, Миссье П., Лохмюллер Х (2019) Увеличение фенотипической аннотации улучшает диагностическую скорость секвенирования всего экзома при редком нервно-мышечном расстройстве . Hum Mutat 40(10):1797–1812
Статья КАС пабмед Google ученый
Трухильяно Д., Бертоли-Авелла А.М., Кумар Кандасвами К., Вайс М.Е., Кестер Дж., Марайс А., Пакния О., Шредер Р., Гарсия-Азнар Дж.М., Вербер М., Брандау О., Кальво Дель Кастильо М., Бальди К., Вессел К., Кишор С., Нахаванди Н., Эяид В., Аль-Рифаи М.Т., Аль-Румайян А., Аль-Твайджри В., Алотаим А., Альхашем А., Аль-Саннаа Н., Аль-Балви М., Альфадель М., Рольфс А., Абу Джамра R (2017) Клиническое секвенирование экзома: результаты 2819 образцов, отражающих 1000 семей.
Eur J Hum Genet 25(2):176–182Статья КАС пабмед Google ученый
Райт К.Ф., Макрэй Дж.Ф., Клейтон С., Галлоне Г., Эйткен С., Фитцджеральд Т.В., Джонс П., Пригмор Э., Раджан Д., Лорд Дж., Сифрим А., Келселл Р., Паркер М.Дж., Барретт Д.С., Херлс М.Э., ФитцПатрик DR, Firth HV (2018) Постановка новых генетических диагнозов на основе старых данных: итеративный повторный анализ и отчетность на основе полногеномных данных в 1133 семьях с нарушениями развития. Genet Med 20 (10): 1216–1223. https://doi.org/10.1038/gim.2017.246
Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Yang H, Robinson PN, Wang K (2015)Phenolyzer: определение приоритетов генов-кандидатов для болезней человека на основе фенотипа. Nat Methods 12(9):841–843. https://doi.org/10.1038/nmeth.3484
Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Земойтель Т.
, Ван Дам С., Херкерт Дж. К., Карьялайнен Дж. М., Брюгге Х., Эбботт К. М., ван Димен К. С., Ван дер Звааг П. А., Геркес Э. Х., Зонневельд-Хейссун Э., Бур-Бергсма Дж. Дж., Фолкертсма П., Джиллетт Т. , ван дер Вельде К.Дж., Каннинга Р., ван ден Аккер П.С., Ян С.З., Хорнтье Э.Т., Те Рийдт В.П., Вос Ю.Дж., Йонгблед Д.Д.Х., ван Равенсвай-Артс CMA, Синке Р., Сиккема-Раддац Б., Керстьенс-Фредериксе В.С., Свертц Массачусетс, Франке Л. (2019) Улучшение диагностических результатов секвенирования экзом за счет прогнозирования ассоциаций ген-фенотип с использованием крупномасштабного анализа экспрессии генов. Нац. коммуна 10(1):2837. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10649-4
, Беггс А.Х., Уилер М.Т., Бернстайн Дж.А., Беджерано Г. (2019) ClinPhen извлекает и расставляет приоритеты по фенотипам пациентов непосредственно из медицинских карт, чтобы ускорить диагностику генетических заболеваний. Genet Med 21(7):1585–1593
Нат Методы 11(9):935–937. https://doi.org/10.1038/nmeth.3046
Am J Hum Genet 85 (4): 457–464. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.09.003
, Рат А., Шефер Ф., Скотт Р.Х., Сегал М., Сергуниотис П.И., Север Р., Смит К.Л., Штрауб В., Томпсон Р., Тернер С., Турро Э., Вельтман М.В., Вуллиами Т., Ю J, von Ziegenweidt J, Zankl A, Züchner S, Zemojtel T, Jacobsen JO, Groza T, Smedley D, Mungall CJ, Haendel M, Robinson PN (2017) Онтология фенотипа человека в 2017 г. Nucleic Acids Res 45 (D1): Д865–Д876
, Каннингем-Рандлс С., Хегде А., Ловеринг Р.С., Хайек С., Олри А., Нотаранджело Л., Симилюк М., Чжан Х.А., Гомес-Андрес Д., Лохмюллер Х., Дольфус Х., Розенцвейг С., Марваха С., Рат А., Салливан К., Смит С., Милнер Д.Д., Леру Д., Буркуль К.Ф., Клион А., Картер М.С., Гроза Т., Смедли Д., Хендель М.А., Мангалл С., Робинсон П.Н. (2019) Расширение базы знаний и ресурсов онтологии фенотипа человека (HPO). Рез. нуклеиновых кислот 47 (D1): D1018–D1027. https://doi.org/10.1093/nar/gky1105
https://doi.org/10.1086/514346
Дж., Алом Т., Чжан З., Хант Д., Эннис С., Коллинз А. (2017) Оценка основанных на фенотипе подходов к генетической диагностике по экзомам в клинических условиях. Научный отчет 7 (1): 13509. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13841-y
Жене Мед 17(5):405–424
Nat Methods 10 (11): 1083–1084. https://doi.org/10.1038/nmeth.2656
Нацпроток 10(12):2004–2015
Жене Мед 21(11):2413–2421
Eur J Hum Genet 25(2):176–182