Физиология боль: Боль: ноцицепция

Физиология боли

Физиология боли

В узком смысле слова боль – это неприятное ощущение, возникающее при действии сверхсильных раздражителей, вызывающих структурно-функциональные нарушения в организме. Отличия боли от других ощущений в том, что она не информирует мозг о качестве раздражителя, а указывает на то, что раздражитель является повреждающим. Другой особенностью болевой сенсорной системы является наиболее сложной и мощный ее эфферентный контроль.

Болевой анализатор запускает в ЦНС несколько программ ответа организма на боль. Следовательно, боль имеет несколько компонентов. Сенсорный компонент  боли характеризует ее как неприятное, тягостное ощущение; аффективный компонент – как сильную отрицательную эмоцию; мотивационный компонент – как отрицательную биологическую потребность, запускающую поведение организма, направленное на выздоровление. Моторный компонент боли представлен различными двигательными реакциями: от безусловных сгибательных рефлексов до двигательных программ антиболевого поведения.

Вегетативный компонент характеризует нарушение функций внутренних органов и обмена веществ при хронических болях. Когнитивный компонент связан с самооценкой боли, боль при этом выступает как страдание. При деятельности других систем эти компоненты слабо выражены.

Биологическая роль боли определяется несколькими факторами. Боль исполняет роль сигнала об угрозе или повреждении тканей организма и предупреждает их. Боль имеет познавательную функцию: человек через боль учится избегать возможных опасностей внешней среды. Эмоциональный компонент боли выполняет функцию подкрепления при образовании условных рефлексов. Боль является фактором мобилизации защитно-приспособительных реакций организма при повреждении его тканей и органов.

Выделяют два вида боли – соматическую и висцеральную. Соматическую боль подразделяют на поверхностную и глубокую Поверхностная боль может быть ранняя (быстрая, эпикрическая) и поздняя (медленная, протопатическая).

Существуют три теории боли.

1.   Теория интенсивности была предложена  Э.Дарвином и А.Гольдштейнером. По этой теории боль не является специфическим чувством и не имеет своих специальных рецепторов. Она возникает при действии сверхсильных раздражителей на рецепторы пяти известных органов чувств. В формировании боли участвуют конвергенция и суммация импульсов в спинном и головном мозге.

2.  Теория специфичности была сформулирована немецким физиологом М.Фреем. В соответствии с этой теорией боль является специфическим чувством, имеющим собственный рецепторный аппарат, афферентные волокна и структуры головного мозга, перерабатывающие болевую информацию. Эта теория в дальнейшем получила более полное экспериментальное и клиническое подтверждение.

3.  Современная теория боли базируется преимущественно на теории специфичности. Было доказано существование специфичных болевых рецепторов. Вместе с тем в современной теории боли использовано положение о роли центральной суммации и конвергенции в механизмах боли. Наиболее крупными достижениями современной теории боли является разработка механизмов центрального восприятия боли и запуска противоболевой системы организма.

Болевые рецепторы

Болевые рецепторы являются свободными окончаниями чувствительных миелиновых нервных волокон  Аδ и немиелиновых волокон С. Они найдены в коже, слизистых оболочках, надкостнице, зубах, мышцах, суставах, внутренних органах и их оболочках, сосудах. Их нет в нервной ткани головного и спинного мозга. Наибольшая их плотность имеется на границе дентина и эмали зуба.

Выделяют следующие основные типы болевых рецепторов:

1.  Механоноцицепторы и механотермические ноцицепторы Аδ-волокон реагируют на сильные механические и термические раздражители, проводят быструю механическую и термическую боль, быстро адаптируются; расположены преимущественно в коже, мышцах, суставах, надкостнице; их афферентные нейроны имеют малые рецептивные поля.

2.  Полисенсорные ноцицепторы С-волокон реагируют на механические, термические и химические  раздражители, проводят позднюю плохо локализованную боль, медленно адаптируются; их афферентные нейроны имеют большие рецептивные поля.

Болевые рецепторы возбуждаются тремя видами раздражителей:

1.  Механические раздражители, создающие давление более 40г/мм2 при сдавливании, растяжении, сгибании, скручивании.

2.  Термические раздражители могут быть тепловыми (> 450С) и холодовыми (< 150С).

3.  Химические раздражители, освобождающиеся из поврежденных клеток тканей, тучных клеток, тромбоцитов (К

+, Н+, серотонин, ацетилхолин, гистамин), плазмы крови (брадикинин, каллидин) и окончаний ноцицептивных нейронов (вещество Р). Одни из них возбуждают ноцицепторы (К+, серотонин, гистамин, брадикинин, АДФ), другие сенсибилизируют их.

Свойства болевых рецепторов: болевые рецепторы имеют высокий порог возбуждения, что обеспечивает их ответ только на чрезвычайные раздражители. Ноцицепторы С-афферентов плохо адаптируются к длительно действующим раздражителям. Возможно повышение чувствительности болевых рецепторов – снижение порога их раздражения при многократной или длительной стимуляции, что называется гипералгезией. При этом ноцицепторы способны отвечать на стимулы субпороговой величины, а также возбуждаться раздражителями других модальностей.

Проводящие пути болевой чувствительности

Нейроны, воспринимающие болевую импульсацию. От болевых рецепторов туловища, шеи и конечностей Аδ- и С-волокна первых чувствительных нейронов (их тела находятся в спинальных ганглиях) идут в составе спинномозговых нервов и входят через задние корешки в спинной мозг, где разветвляются в задних столбах и образуют синаптические связи прямо или через интернейроны со вторыми чувствительными нейронами, длинные аксоны которых входят в состав спиноталамических путей. При этом они возбуждают два вида нейронов: одни нейроны активируются только болевыми стимулами, другие – конвергентные нейроны – возбуждаются также и неболевыми стимулами. Вторые нейроны болевой чувствительности преимущественно входят в состав боковых спиноталамических путей, которые и проводят большую часть болевых импульсов. На уровне спинного мозга аксоны этих нейронов переходят на сторону, противоположную раздражению, в стволе головного мозга они доходят до таламуса и образуют синапсы на нейронах его ядер.

Часть болевой импульсации первых афферентных нейронов переключаются через интернейроны на мотонейроны мышц-сгибателей и участвуют в формировании защитных болевых рефлексов. В боковом спиноталамическом пути выделяют эволюционно более молодой неоспиноталамический путь и древний палеоспиноталамический путь.

Неоспиноталамический путь проводит болевые сигналы по Аδ-волокнам преимущественно в специфические сенсорные (вентральные задние) ядра таламуса, имеющие хорошую топографическую проекцию периферии тела. Кроме этого небольшая часть импульсов поступает в ретикулярную формацию ствола и далее в неспецифические ядра  таламуса. Передача возбуждения в синапсах этого пути осуществляется с помощью быстродействующего медиатора глутамата. Из специфических ядер таламуса болевые сигналы передаются преимущественно в сенсорную кору больших полушарий. Эти особенности формируют основную функцию неоспиноталамического пути – проведение «быстрой» боли и восприятие ее с высокой степенью локализации.

Палеоспиноталамический путь проводит болевые сигналы по С-волокнам преимущественно в неспецифические ядра таламуса прямо или после переключения в нейронах ретикулярной формации ствола мозга. Передача возбуждения в синапсах этого пути происходит более медленно. Медиатором является вещество Р. Из неспецифических ядер импульсация поступает в сенсорную и другие отделы коры больших полушарий. Небольшая часть импульсации поступает и в специфические ядра таламуса. В основном волокна этого пути оканчиваются на  нейронах 1) неспецифических ядер таламуса; 2) ретикулярной формации; 3) центрального серого вещества; 4) голубого пятна; 5) гипоталамуса.  Через палеоспиноталамический путь проводится «поздняя», плохо локализуемая боль, формируются аффективно-мотивационные проявления болевой чувствительности.

Кроме этого болевая чувствительность частично проводится по другим восходящим путям: переднему спиноталамическому, тонкому и клиновидному путям.

Вышеназванные пути проводят и другие виды чувствительности: температурную и тактильную.

Роль коры  больших полушарий в восприятии боли

Полноценное чувственное восприятие боли организмом без участия коры головного мозга невозможно.

Первичное проекционное поле болевого анализатора находится в соматосенсорной коре задней центральной извилины. Оно обеспечивает восприятие «быстрой» боли и идентификацию места ее возникновения на теле. Для более точной идентификации локализации боли в процесс обязательно включается  и нейроны моторной коры передней центральной извилины.

Вторичное проекционное поле расположено в соматосенсорной коре на границе пересечения центральной борозды с верхним краем височной доли. Нейроны данного поля  имеют двусторонние связи с ядрами таламуса, что позволяет этому полю избирательно фильтровать, проходящие через таламус возбуждения болевого характера. А это в свою очередь позволяет данному полю вовлекаться в процессы, связанные с извлечением из памяти энграммы необходимого поведенческого акта, его реализации в деятельности эффекторов и оценки качества достигнутого полезного результата. Двигательные компоненты болевого поведения формируются в совместной деятельности моторной и премоторной коры, базальных ганглиев и мозжечка.

Лобная кора играет важную роль в восприятии боли. Она обеспечивает самооценку боли (ее когнитивный компонент) и формирование целенаправленного болевого поведения.

Лимбическая система (поясная извилина, гиппокамп, зубчатая извилина, миндалевидный комплекс височной доли) получает болевую информацию от передних ядер таламуса и формирует эмоциональный компонент боли, запускает вегетативные, соматические и поведенческие реакции, обеспечивающие приспособительные реакции к болевому раздражителю.

Некоторые виды болевых ощущений

Существуют боли, которые названы проекционными или фантомными. Их возникновение основано на законе проекции боли: какая бы часть афферентного пути не раздражалась, боль ощущается в области рецепторов данного сенсорного пути. По современным данным в формировании данного вида болевого ощущения участвуют все отделы болевой сенсорной системы.

Существуют также так называемые отраженные боли: когда боль ощущается не только в пораженном органе, но и в соответствующем дерматоме тела. Участки поверхности тела соответствующего дерматома, где возникает ощущение боли, назвали зонами Захарьина – Геда.  Возникновение отраженных болей связано с тем, что нейроны, проводящие болевую импульсацию от рецепторов пораженного органа и кожи соответствующего дерматома, конвергируют на одном и том же нейроне спиноталамического пути. Раздражение этого нейрона с рецепторов пораженного органа в соответствии с законом проекции боли приводит к тому, что боль ощущается и в области кожных рецепторов.

Антиноцицептивная система

Антиболевая система состоит из четырех уровней: спинального, стволового, гипоталамического  и коркового.

1.  Спинальный уровень антиноцицептовной системы. Важным ее компонентом  является «воротный контроль» спинного мозга, концепция которого имеет следующие основные положения: передача болевых нервных импульсов с первых нейронов на нейроны  спиноталамических путей (вторые нейроны) в задних столбах спинного мозга модулируется спинальным воротным механизмом – тормозными нейронами, расположенными в желатинозном веществе спинного мозга. На этих нейронах оканчиваются разветвления аксонов различных сенсорных путей. В свою очередь нейроны желатинозной субстанции оказывают пресинаптическое торможение в местах переключения  первых и вторых нейронов болевых и других сенсорных путей. Часть нейронов являются конвергентными: на них образуют синапсы нейроны не только от болевых, но и от других рецепторов. Спинальный воротный контроль регулируется соотношением импульсов, поступающих по афферентным волокнам большого диаметра (неболевая чувствительность) и малого диаметра (болевая чувствительность). Интенсивный поток импульсов по волокнам большого диаметра ограничивает передачу болевых сигналов на нейроны спиноталамических путей (закрывает «ворота»). Напротив,  интенсивный поток болевых импульсов по первому афферентному нейрону, ингибируя тормозные интернейроны, облегчает передачу болевых сигналов на нейроны спиноталамических путей (открывает «ворота»).  Спинальный воротный механизм находится под постоянным  влиянием нервных импульсов структур ствола мозга, которые передаются по нисходящим путям как на нейроны желатинозной субстанции, так и на нейроны спиноталамических путей.

2.  Стволой уровень антиноцицептивной системы.    К стволовым структурам противоболевой системы относятся,  во-первых, центральное серое вещество и ядра шва, образующие единый функциональный блок, во-вторых, крупноклеточное и парагигантоклеточное ядра ретикулярной формации и голубое пятно. Первый комплекс блокирует прохождение болевой  импульсации на уровне релейных нейронов ядер задних рогов спинного мозга, а также релейных нейронов сенсорных ядер тройничного нерва, образующих восходящие пути болевой чувствительности. Второй комплекс возбуждает почти всю антиноцицептивную систему (см.рис.1). 

3.  Гипоталамический уровень антиноцицептивной системы, с одной стороны, функционирует самостоятельно, а с другой – выступает как настройка, контролирующая и регулирующая антиноцицептивные механизмы стволового уровня за счет связей гипоталамических нейронов разной ядерной принадлежности и разной нейрохимической специфичности. Среди них идентифицированы нейроны, в окончаниях аксонов которых выделяются энкефалины, β-эндорфин, норадреналин, дофамин см. рис.2).

4.  Корковый уровень антиноцицептивной системы. Объединяет и контролирует деятельность антиноцицептивных структур различного уровня соматосенсорная область коры больших полушарий. При этом наиболее важную роль в активации спинальных и стволовых структур играет вторичная сенсорная область. Ее нейроны образуют наибольшее количество волокон нисходящего контроля болевой чувствительности, направляющиеся к задним рогам спинного мозга и ядрам ствола головного мозга.  Вторичная сенсорная кора видоизменяет активность стволового комплекса  антиноцицептивной системы. Кроме этого соматосенсорные поля коры больших полушарий контролируют проведение афферентных болевых импульсов через таламус. Кроме таламуса, кора большого мозга регламентирует прохождение болевой импульсации в гипоталамусе, лимбической системе, ретикулярной формации, спинном мозге. Ведущая роль в обеспечении кортико-гипоталамических влияний отводится нейронам лобной коры.

Медиаторы антиноцицептивной системы

К медиаторам противоболевой системы относят пептиды, которые образуются в головном мозге, аденогипофизе, мозговом слое надпочечников, желудочно-кишечном тракте, плаценте из неактивных предшественников. . Сейчас к опиатным медиаторам  антиноцицептивной системы относят: 1) ά-, β-, γ-эндорфины; 2) энкефалины; 3) динорфины. Эти медиаторы действуют на три вида опиатных рецепторов: μ-, δ-, κ-рецепторы. Наиболее селективным стимулятором μ-рецепторов являются эндорфины, δ-рецепторов – энкефалины, а κ-рецепторов – динорфины. Плотность μ- и κ-рецепторов высокая в коре больших полушарий и в спинном мозгу, средняя – в стволе головного мозга; плотность δ-рецепторов средняя в коре больших полушарий и спинном мозгу, малая – в стволе мозга. Опиоидные пептиды угнетают действие веществ, вызывающих боль, на уровне ноцицепторов, уменьшают возбудимость и проводимость болевой импульсации, угнетают вызванную реакцию нейронов, находящихся в составе цепей, передающих болевую импульсацию. Эти пептиды поступают к нейронам болевой сенсорной системы с кровью и ликвором. Выделяются опиоидные медиаторы в синаптических окончаниях нейронов противоболевой системы. Аналгезирующий эффект эндорфинов высокий в головном и спинном мозге,  эффект энкефалинов в этих структурах средний, эффект динорфинов в головном  мозге низкий, в спинном мозге – высокий.

Рис.1. Взаимодействие основных элементов обезболивающей системы первого уровня: ствол мозга – спиной мозг. (светлые кружки – возбуждающие нейроны, черные – тормозящие).

 

Рис.2. Механизм работы обезболивающей системы организма второго уровня (гипоталамус – таламус – ствол мозга) с помощью опиоидов.

Светлые кружки – возбуждающие нейроны, черные  — тормозящие.

Степень выраженности болевого ощущения не определяется одной лишь силой экзогенного или эндогенного болевого воздействия. Во многом оно зависит от соотношения активностей ноцицептивного и антиноцицептивного отделов системы боли, что имеет приспособительное значение.

  • МЕНЮ

Физиология боли

Для лучшего понимания процессов развития боли и принципов мультимодальной анальгезии необходимо знание основ формирования болевого сигнала в организме.

На данный момент в мире признана теория формирования ноцицептивной дуги, которая подразделяется на несколько этапов.

http://www.mif-ua.com/archive/article/2413

Первый этап – это трансдукция, то есть первичное повреждение ткани и формирование болевого импульса, который начинает свое движение по чувствительным волокнам к задним рогам спинного мозга – процесс трансмиссии.

В задних рогах спинного мозга болевой импульс проходит в передние рога через синапсы нервных окончаний – этот процесс называется модуляция. Скорость прохождения импульсов и нейротрансмиттеры, которые участвуют в их проведении из задних рогов спинного мозга в передние при развитии острой и хронической боли различаются. Эти различия являются очень важными в подборе медикаментозной терапии. Далее импульс из передних рогов спинного мозга переходи в различные структуры головного мозга, где происходит оценка этой информации – перцепция.

Если мы говорим о формировании острой боли, то далее последует острый моторный ответ – отдергивание конечности, отпрыгивание, укус, то есть реакция, направленная на защиту от очевидной причины боли. Если формируется процесс хронической боли – то видимого моторного ответа не произойдет. Во-первых из-за того, что скорость передачи импульса при формировании хронической боли ниже. Во-вторых , потому что при формировании хронической боли сам источник боли не локализован четко, следовательно, возможности у организма защититься от этого источника радикально нет. Обычно при формировании хронического болевого синдрома симптомы очень незначительны, иногда врач на приеме может даже не распознать эти проявления. Поэтому максимально важно качественно опрашивать владельца пациента, у которого вы в силу характера болезни можете заподозрить хронический болевой синдром, потому что данные о незначительных изменениях в поведении, в естественном распорядке жизни пациента могут свидетельствовать о формировании хронической нейропатической или воспалительной боли.

На этапе повреждения ткани (трансдукции) в формировании боли играет большую роль тканевые медиаторы воспаления — гистамин, калий, брадикинин , лейкотриены, простогландины, цитокины, серотонин. Эти факторы называются «воспалительным супом» и вызывают периферическую сенсибилизацию – то есть влияют на периферические нервные волокна, возбуждая их окончания и формируя болевой импульс. Соответственно, для купирования боли мы должны использовать медикаменты и техники, которые будут снижать тяжесть проявления первичной травмы, таким образом снижать интенсивность влияния на периферические волокна и снижать вероятность формирования хронических изменений в этих волокнах и формирования хронического болевого синдрома.

В синапсах задних рогов спинного мозга наибольшее значение для формирования острого болевого синдрома имеют некоторые рецепторы и медиаторы возбуждения – NMDA рецепторы, AMPA рецепторы, калиевые каналы, глутамат.

При формировании патологических изменений в синапсе большую роль играет большое количество глутамата (из-за непрекращающегося возбуждения нервных волокон из зоны повреждения ткани), NMDA рецепторы, магниевые каналы, протеин С, оксид азота, кальций в межсинаптической щели, субстанция Р.

В случае длительного влияния на синапс и постоянного выброса большого количества глутамата в синаптическую щель, магниевый канал NMDA рецептора оказывается постоянно открытым и через него приникает большое количество кальция из синаптической щели. Этот кальций, влияя на протеин С, вызывает формирование большого количества оксида азота, который в свою очередь 1) закрывает калиевые каналы (через которые осуществляют свою работу опиоидные анальгетики, поэтому при лечении хронической боли они не эффективны) 2) высвобождают большое количество субстанции Р, которая взаимодействует с генной структурой синапса, вызывая его морфологические безвозвратные изменения. Таким образом, хронический болевой синдром по сути является проявлением морфологически патологически измененной структуры нервной ткани и является, по сути, отдельной болезнью.

изображение от Seward Hung,
http://www.pharmacology2000.com/Central/Opioids/Advanced_opioids3.htm

Принцип мультимодальной анальгезии состоит в том, чтобы для обезболивания применять техники и препараты, которые позволяют прервать ноцицептивную дугу в 2 и более этапах или которые действуют на одном этапе, но на 2 или более различных рецепторов.

4. Физиология боли

Боль играет важную роль в выживании всех животных. Он действует как сигнал, предупреждающий нас о потенциальном повреждении тканей, и приводит к широкому спектру действий для предотвращения или ограничения дальнейшего повреждения.

Физиологически боль возникает, когда сенсорные нервные окончания, называемые ноцицепторами (также называемыми болевыми рецепторами), вступают в контакт с болезненным или вредным раздражителем. Возникающий в результате нервный импульс проходит от окончания сенсорного нерва к спинному мозгу, где импульс быстро направляется в головной мозг через нервные пути в спинном мозге и стволе головного мозга. Мозг обрабатывает болевые ощущения и быстро реагирует двигательной реакцией, пытаясь прекратить действие, вызывающее боль.

Ноцицептивные пути

Классический ноцицептивный путь включает три типа нейронов:

  • Первичные сенсорные нейроны в периферической нервной системе, которые проводят болевые ощущения от периферии к дорсальному корешку спинного мозга
  • Вторичные сенсорные нейроны в спинном мозге или стволе головного мозга, которые передают болевые ощущения в таламус
  • Третичные сенсорные нейроны , которые передают болевые ощущения от таламуса в соматосенсорные области коры головного мозга.

Сенсорные нервы, входящие в спинной мозг

Срез поясничного позвонка, показывающий сенсорные нервы (желтым цветом, с выпуклостью), входящие в дорсальную часть спинного мозга. Иллюстрация предоставлена ​​3DScience.com. Используется с разрешения.

Существует два основных класса нервных волокон, связанных с передачей боли:

  1. Немиелинизированные С-волокна
  2. Миелиновые А-дельта-волокна

Направления спиноталамического и спиноретикулярного трактов в головном мозге

Таламус является местом назначения спиноталамического тракта — сенсорного пути, ответственного за обработку боли, температуры и грубого прикосновения. Ретикулярная формация ствола мозга, которая образует диффузное центральное ядро ​​в стволе мозга, является местом назначения спиноретикулярного тракта. Источник: 3DScience.com. Используется с разрешения.

Волокна С маленькие и медленно проводят импульсы. Они реагируют на термические, механические и химические раздражители и вызывают ощущение тупой, диффузной, ноющей, жгучей и замедленной боли. А-дельта-волокна, которые миелинизированы и, таким образом, быстро проводят импульсы, реагируют на механическое раздражение (давление) и вызывают ощущение острой, локализованной, быстрой боли.

Одним из наиболее важных центральных болевых путей является спиноталамический тракт , который берет начало в спинном мозге и распространяется к таламусу. Этот спинной тракт передает сенсорную информацию, связанную с болью, температурой и грубым прикосновением.

Другим важным путем является спиноретикулярный тракт , который участвует в обработке ноцицептивных сигналов. Спиноретикулярный тракт похож на спиноталамический тракт тем, что возбуждается сходными чувствительными волокнами. Однако спиноретикулярные нейроны не поднимаются к таламусу, а заканчиваются в стволе мозга.

Механизмы боли

Боль может быть вызвана механическим, химическим, воспалительным или термическим механизмом. Боль механического происхождения может быть вызвана острой травмой, повреждением или перенапряжением. Он может быть постоянным, переменным или прерывистым по своей природе и зависит от движения и положения.

Боль химического или воспалительного происхождения связана с артритом и другими воспалительными заболеваниями. Часто она постоянна, но реагирует на правильное положение, терапию, отдых и легкие движения. Лекарства обычно являются частью схемы лечения химической или воспалительной боли.

Боль термического происхождения возникает в результате перегрева или переохлаждения.

Если острая боль достаточно интенсивна, она может вызвать общесистемные реакции: повышенная бдительность; сосредоточенное внимание; подавление питания, сна и размножения; повышение тонуса сосудов, дыхания и уровня сахара в крови. Если боль сохраняется или становится хронической, она может даже изменить работу центральной нервной системы.

Использование нейровизуализации для понимания боли

Наше понимание того, как мозг изменяется в ответ на хроническую боль, фармакологические или другие терапевтические вмешательства, значительно улучшилось благодаря методам нейровизуализации. До появления этих методов живой мозг был практически невидим для клиницистов и исследователей. Развитие компьютерной томографии (КТ) и, вскоре после этого, магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволило исследователям заглянуть в живой мозг и получить некоторое представление о частях мозга, на которые влияют определенные виды боли. Развитие позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) впервые позволило исследователям исследовать активность нейронов во всем мозге (Casey, 2015).

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), магнитоэнцефалография (МЭГ) и электроэнцефалография кожи головы (ЭЭГ) использовались для изучения нервных основ боли. Другие меры, основанные на магнитном резонансе, такие как диффузионно-тензорная визуализация, спектроскопия и объемная визуализация, используются для оценки связанных с болью изменений в проводке, химии и структуре мозга; это поможет лучше понять нейробиологию боли, особенно хронической боли (Lee & Tracey, 2013).

В результате теперь мы знаем, что болевые ощущения более сложны, чем считалось ранее, и затрагивают различные области мозга. Методы визуализации позволили нам понять, что боль возникает в результате активации ряда областей мозга, таких как миндалевидное тело, островок или передняя поясная кора. Мы узнаем, что боль является результатом сложных взаимодействий между иммунной, нервной (как ЦНС, так и вегетативной нервной системой) и эндокринной системами (Zouikr et al., 2016).

В исследовании пациентов с хронической болью в пояснице нейровизуализация показала значительные различия в функциях мозга. По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы у пациентов с хронической болью в пояснице наблюдалась активация в областях мозга, связанных с болью, во время введения экспериментальной боли, различия в активации во время эмоциональных задач по принятию решений и изменения в определенных областях мозга во время простой задачи на визуальное внимание (Kong et al. ., 2013).

В других исследованиях визуализации сообщалось о структурных изменениях в головном мозге пациентов с хронической болью в пояснице. Одно исследование показало, что у этих пациентов объем неокортикального серого вещества был на 5-11% меньше, чем у контрольной группы, и что уменьшение объема было связано с продолжительностью боли. Эти исследования показывают, что хроническая боль в пояснице также связана со структурными патологическими изменениями в головном мозге (Kong et al., 2013).

Нейровизуализационные исследования также используются для прогнозирования того, какие пациенты могут перейти от острой боли к хронической. Используя МРТ у людей с острой болью в пояснице, исследователи из Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета обнаружили аномалии в белом веществе в областях мозга, связанных с обработкой боли и эмоций. Через год участников исследования снова просканировали, и у тех, у кого была постоянная боль, были обнаружены те же аномалии, которые были обнаружены в начале травмы. У пациентов с продолжающейся болью в пояснице эти аномалии могут указывать на то, у каких пациентов разовьется хроническая боль в пояснице (Paul, 2013).

У пациентов с хронической болью ряд исследовательских групп сообщили о значительных изменениях в обработке боли на функциональном уровне, включая аллодинию* (раздражитель, обычно не болезненный, воспринимается как болезненный), функциональную пластичность и изменения основных процессов в головной мозг и ствол мозга. Изменения в нейротрансмиттерах также были зарегистрированы у пациентов с хронической болью с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Такие подходы применялись при мигрени, болях в спине и травмах спинного мозга. Этот подход можно использовать для определения нейронных и аксональных маркеров, включая специфические метаболиты, такие как глутамат, аспартат, глицин и ГАМК (Borsook et al., 2007).

*Аллодиния является клиническим признаком невропатий, комплексного регионарного болевого синдрома, постгерпетической невралгии, мигрени и фибромиалгии.

На макроскопическом уровне в ряде исследований показаны изменения объема в областях головного мозга у пациентов с хронической нейропатической болью, комплексным регионарным болевым синдромом и фибромиалгией. Это понимание сыграло ключевую роль в изменении нашего подхода и взглядов на хроническую боль, поскольку эти изменения указывают на то, что хроническая боль может быть нейродегенеративным заболеванием. На микроскопическом уровне при боли и стрессе наблюдались изменения плотности дендритных шипиков или изменения количества нейронов. Такие изменения также имеют значение для развития сопутствующих заболеваний, таких как депрессия (Borsook et al., 2007).

Сенсибилизация

Мы можем стать чувствительными к боли. Сенсибилизация — это нейрофизиологический термин, описывающий повышенную реактивность ноцицептивных нейронов (болевые пути становятся более чувствительными). Это может включать снижение порога активации ноцицепторов и увеличение частоты возбуждения всех раздражителей (IASP, 2012). Гипералгезия (чрезмерная реакция на стимулы) и аллодиния (см. выше) являются клиническими маркерами, используемыми для выявления наличия сенсибилизации (Zouikr et al. , 2016).

При сенсибилизации раздражители, которые обычно не вызывают боли, такие как легкое прикосновение простыни к коже, могут вызывать сильную боль. Сенсибилизация также может вызывать чувствительность и болезненность, особенно при поражении глубоких тканей, таких как суставы и полые внутренние органы.

Существует два типа сенсибилизации: периферическая и центральная. Периферическая сенсибилизация возникает в ответ на выброс воспалительных молекул, таких как гистамин, простагландины и провоспалительные цитокины. Эти вещества сенсибилизируют (повышают возбудимость) ноцицепторов, создавая среду «воспалительного супа», которая повышает болевую чувствительность за счет снижения порога активации ноцицепторов (Zouikr et al., 2016). В нормальных условиях периферическая гиперчувствительность возвращается к норме, когда стихает воспаление или удаляется источник повреждения (Kyranou & Puntillo, 2012).

При центральной сенсибилизации ноцицептивно-специфические нейроны могут прогрессивно усиливать свою реакцию на повторяющиеся неболевые стимулы, развивать спонтанную активность и увеличивать площадь тела, пораженную болью. Гипералгезия центральной сенсибилизации обычно развивается как часть продолжающейся патологии (т. е. повреждения периферических или центральных нервных волокон, рака, ревматоидного артрита) и считается неадекватной (Kyranou & Puntillo, 2012).

Физиологические эффекты невыносимой боли

Непреодолимая боль является стрессором, который может привести к физиологическим изменениям и отрицательному влиянию на эндокринную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и иммунную системы. Эндокринная система реагирует на непреодолимую боль выбросом избыточного количества гормонов, что в конечном итоге приводит к катаболизму углеводов, белков и жиров, плохому использованию глюкозы и другим вредным последствиям. Эта реакция в сочетании с воспалительными процессами может привести к потере веса, тахикардии, учащению дыхания, лихорадке, шоку и смерти.

Сердечно-сосудистая система реагирует на стресс от непрекращающейся боли активацией симпатической нервной системы. Например, после хирургической процедуры это может включать гиперкоагуляцию и увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления, сердечной нагрузки и потребности в кислороде. Поскольку реакция на стресс вызывает усиление активности симпатической нервной системы, повышается секреция кишечника и тонус гладкомышечных сфинктеров, опорожнение желудка и перистальтика кишечника снижаются. Эта реакция может вызвать временное нарушение функции желудочно-кишечного тракта и увеличить риск кишечной непроходимости. Для уменьшения этих эффектов и предотвращения тромбоэмболических осложнений может потребоваться агрессивный контроль боли.

Непреодолимая боль может быть особенно вредной для пациентов с метастатическим раком. Стресс и боль могут подавлять иммунную функцию, включая естественные клетки-киллеры, которые играют роль в предотвращении роста опухоли и контроле метастазирования.

Назад Далее

Физиология, боль — StatPearls — NCBI Bookshelf

Цзятонг (Стивен) Чен; Патрисия Ф. Кэндл; Ян Мюррей; Лорен А. Фицджеральд; Джасджит С. Сехдев.

Информация об авторе и организациях

Последнее обновление: 25 июля 2022 г.

Введение

Боль, вероятно, является наиболее распространенной симптоматической жалобой в медицине; понимание его патофизиологии имеет решающее значение для его интерпретации у пациентов.

Стоит различать термины ноцицепция и боль. Ноцицепция относится к обнаружению вредных раздражителей ноцицепторами с последующей трансдукцией и передачей сенсорной нервной информации с периферии в мозг. Для сравнения, боль относится к продукту обработки высших мозговых центров; это влечет за собой фактические неприятные эмоциональные и сенсорные переживания, порожденные нервными сигналами. Таким образом, сообщения о боли являются не просто прямым результатом ноцицепции, они включают взаимодействие с многочисленными входными данными (внимание, аффективные измерения, вегетативные переменные, иммунные переменные и т. д.) и могут более точно рассматриваться с точки зрения нейроматрицы.[2]

Клеточный

Когда термические, механические или химические раздражители достигают пагубной интенсивности, свидетельствующей о травме, они обнаруживаются ноцицепторами, представляющими собой субпопуляцию периферических нервных волокон, обнаруженных в коже, суставах, внутренних органах, костях и мышцах. [ 3]

Поврежденная ткань высвобождает и производит многочисленные факторы, которые, в свою очередь, активируют нервные окончания. Эти факторы включают, среди прочего, глобулин, протеинкиназы, арахидоновую кислоту, гистамин, фактор роста нервов (NGF), вещество P (SP), пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP). Эти факторы стимулируют каналы преобразователя, основным примером которых являются каналы переходного рецепторного потенциала (TRP) [3]. Каналы TRP функционируют аналогично потенциалзависимым калиевым каналам или каналам, управляемым нуклеотидами, и, таким образом, помогают инициировать рецепторные потенциалы, следовательно, индуцируя потенциал действия в нервных волокнах.

Два основных класса ноцицепторов включают миелинизированные (А-дельта) афференты среднего диаметра, которые передают острую, хорошо локализованную быструю боль, и немиелинизированные С-волокна малого диаметра, которые передают плохо локализованную, медленную боль.[3][4] ][5]

На основании электрофизиологических исследований А-дельта-ноцицепторы могут быть дополнительно подразделены на классы А-дельта типа I и типа II. Ноцицепторы А-дельта типа I функционируют, реагируя на механические и химические раздражители, но обычно обнаруживают тепло только при более высоких порогах (более 50°С). Напротив, ноцицепторы А-дельта типа II обладают гораздо большей чувствительностью к теплу, но обладают очень высоким механическим порогом. Таким образом, в ситуациях прямых механических раздражителей (например, укол булавкой) первыми провоцируются А-дельта-ноцицепторы типа I, тогда как в случаях острого вредного тепла, вероятно, сначала активируются А-дельта-ноцицепторы типа II.[3] [4] [5]

Подобно А-дельта-ноцицепторам, большинство немиелинизированных С-волокон являются полимодальными и, таким образом, реагируют как на механические, так и на термические раздражители. Молчащие ноцицепторы также попадают в этот класс ноцицепторов. Эти афференты более чувствительно реагируют на химические стимулы (например, капсаицин и гистамин), но механически не реагируют, если им не предшествует повреждение ткани.

Разработка

Из-за явных ограничений прямого измерения боли у плода, выяснение временной шкалы развития восприятия боли зависит от вторичных измерений. Во время внутриутробного развития ноцицептивные процессы (сенсорные рецепторы и синапсы спинного мозга) развиваются раньше, чем таламокортикальные пути, необходимые для сознательного восприятия боли. Свободные нервные окончания начинают развиваться примерно на седьмой неделе беременности, в период, когда ламинарная структура таламуса или коры еще не созрела. Гистологические исследования плодов человека показывают, что таламические проекции в корковую пластинку обычно развиваются в возрасте от 23 до 30 недель беременности [6]. Типичные реакции гормонального стресса на боль наблюдаются у плодов около 18 недель беременности, в то время как гемодинамические реакции головного мозга и поведенческие реакции на ноцицептивные стимулы совпадают к 26 неделе беременности. Эти наблюдения подтверждают общую оценку того, что боль возникает примерно на 26 неделе беременности.[7][8]

Вовлеченные системы органов

Хотя в этой статье отмечается, что ноцицепторы присутствуют во внутренних органах, коже, суставах, костях и мышцах, важным соображением является то, что ноцицепторы не обнаружены в ЦНС; это объяснение того, почему краниотомия в сознании возможна и безболезненна для пациента.

Также необходимо понимать, что конкретные сенсорные модальности, ведущие к ноцицепции, различаются в зависимости от типа ткани: экзогенные аллергены)

  • Болезненные раздражители в суставах обычно возникают в результате механического стресса (например, чрезмерный вращательный момент в суставе) и химического воспаления

  • Во внутренних органах: механическое растяжение, растяжение, а также химические раздражители обычно вызывают ноцицептивные сигналы

  • В мышцах наиболее распространены тяжелые механические нагрузки (например, тупая сила, чрезмерное растяжение) и химические воздействия

  • Ноцицептивная передача сигнала в мозг вызывает восприятие боли. Сложный биопсихосоциальный феномен боли возникает в корковых и подкорковых областях, таких как таламус, миндалевидное тело, гипоталамус, околоводопроводные отделы серого мозга, базальные ганглии и области коры головного мозга. Хотя в типичных ситуациях ноцицепция обычно предшествует восприятию боли, существуют клинические обстоятельства, при которых эти интерфейсы не перекрываются. Ноцицепция может возникать без последующего осознания боли, а боль может присутствовать без измеримого основного вредного стимула. Например, первое может наблюдаться после тяжелой травмы, когда жертвы практически не чувствуют боли, несмотря на обширную травму; последний может наблюдаться у людей, страдающих функциональными болевыми синдромами, которые сообщают о сильной боли без признаков физического повреждения.[9]]

    Функция

    Нервные механизмы боли и ноцицепции выполняют адаптивную функцию, сводя к минимуму повреждение тканей от окружающей среды. Важно отметить, что существует несколько операционных категорий болевого поведения. Отдергивание как простое рефлекторное действие чаще всего связано с острой болью при травме; спинальные рефлексы вызывают эти действия при активации ноцицепторов. Однако более сложное поведение также тесно связано с нервными путями боли. Например, движения рук, вызванные в ожидании аверсивного стимула для глаз, требуют интеграции рефлекторных действий с пространственной, сенсорной и временной информацией более высокого порядка.

    Механизм

    Под действием многочисленных медиаторов воспаления (как описано ранее в этой статье) в месте повреждения выделяется «воспалительный суп», стимулирующий активацию ноцицепторов. Афферентные ноцицепторы с периферии передают повреждающие сигналы к проекционным нейронам, расположенным в дорсальных рогах спинного мозга. Клетки в заднем роге располагаются слоями физиологически обособленных отделов, называемых пластинками. В зависимости от типа синапса в пластинках, образованных ноцицептивным волокном, подмножество этих проекционных нейронов будет передавать информацию в соматосенсорную кору через таламус, которая предоставляет информацию о пространственных характеристиках и интенсивности болевого стимула. 4][5]

    Учитывая различие между болью и ноцицепцией, важно также учитывать различные нервные пути, участвующие в аффективном, корковом компоненте переживания боли. Этому процессу способствуют проекционные нейроны, которые задействуют поясную и островковую кору через связи с парабрахиальным ядром ствола мозга, а также с миндалевидным телом, и считается восходящим путем, который инициирует сознательное восприятие боли. Восходящая информация может также побудить нейроны рострального вентрального продолговатого мозга и периакведуктального серого среднего мозга задействовать нисходящие системы обратной связи, которые регулируют выход из спинного мозга и, таким образом, модулируют болевые ощущения. Это происходит за счет высвобождения гормонов и химических веществ (например, эндогенных опиоидов, ГАМК, глицина), которые могут обладать обезболивающими свойствами для ограничения болевых ощущений. И наоборот, такие вещества, как вещество Р, глутамат и аспартат, могут воздействовать на спинной мозг, вызывая восприятие боли.[3][4][5]

    Локальная стимуляция А-дельта и А-бета также служит для модулирования передачи болевой информации посредством возбуждения интернейронов. Эти интернейроны оказывают тормозящее влияние на нейроны проекции заднего рога, которые передают сигналы в переднебоковую систему. Это основной механизм растирания раны с целью притупить острую боль.[12]

    В основе восприятия боли лежит ряд психологических процессов. Ориентация внимания на болезненное ощущение и его источник может способствовать усилению болезненного переживания. Например, обнаружено, что пациенты с соматической озабоченностью и ипохондрией чрезмерно обращают внимание на телесные ощущения, усиливая их в виде боли. Точно так же другие факторы, такие как когнитивная оценка значения ощущения, эмоциональные и психофизиологические реакции, ожидания и навыки преодоления, могут служить обратной связью, влияющей на восприятие боли.[13]

    Связанные исследования

    Сложная, многогранная и субъективная природа боли делает ее довольно сложной для клинического измерения. За последние несколько десятилетий был разработан ряд проверенных мер, призванных помочь в исследованиях механизмов боли и результатов измерения. При острой боли, имеющей отношение к лечению хирургических процедур или острого психического заболевания, для оценки интенсивности боли чаще всего используются визуальная аналоговая шкала (ВАШ) и числовая оценочная шкала (ЧШР). Для хронической боли были разработаны многомерные инструменты, такие как Опросник боли Макгилла (MPQ) и Краткий опросник боли (BPI).

    В настоящее время инструменты, упомянутые выше, используются в основном в исследовательских целях, хотя предлагаются новые экспериментальные измерения боли, например, нейровизуализация в качестве объективного измерения.[17]

    Клиническое значение

    Характеристики боли у пациента указывают на ее патогенез. Таким образом, краткое объяснение классов боли полезно с клинической точки зрения, чтобы помочь в управлении болью как симптомом и возможной диагностикой основного состояния.

    • Острая боль : В месте местного повреждения ткани активация ноцицептивных преобразователей способствует возникновению этой формы боли. Местная травматическая среда может дополнительно изменить характеристики ноцицепторов, центральных связей и вегетативной нервной системы.[1][2][3][4]

    • Хроническая боль : Постоянная боль часто связана с состояниями (например, сахарным диабетом, артритом и ростом опухоли), которые усиливают хроническое воспаление тканей или изменение свойств периферических нервов (нейропатические). Учитывая непрекращающийся характер хронической боли, ожидается, что внешние факторы, такие как стресс, эмоции и окружающая среда, могут оказывать суммарный эффект на поврежденную ткань, усиливая интенсивность и постоянство боли. [1-4]

    • Соматическая боль : Эта форма боли может быть острой или хронической и активируется ноцицепторами в кожных или глубоких тканях. В случае кожной соматической боли, например, при порезе кожи, она описывается как острая или жгучая и хорошо локализована. В случае соматической боли, возникающей из глубоких тканей, например, в суставах, сухожилиях и костях, она описывается как более пульсирующая или ноющая и менее локализованная.[1][2][3][4][16]. ]

    • Висцеральная боль : Эта боль возникает в основном во внутренних органах и глубоких соматических структурах (например, боль в желудочно-кишечном тракте). Висцеральная боль, не имеющая четкой локализации, переносится по С-волокнам из глубоких структур в спинной мозг. [16]

    • Нейропатическая : Эта постоянная боль часто является следствием повреждения этих нервных волокон, что приводит к усилению спонтанного возбуждения или изменению их проводимости или нейромедиаторных свойств.[17]

    • Аллодиния : Боль, вызванная обычно безвредным раздражителем, называется аллодинией. Хотя механизм до конца не ясен, считается, что он потенциально возникает из-за 1) сенсибилизации кожи, приводящей к снижению порога молчащих ноцицепторов, или 2) повреждения периферических нейронов, вызывающего структурные изменения, приводящие к перенаправлению сенсорно-чувствительных волокон и формированию синапсов. в областях спинного мозга, которые обычно получают болевые ощущения.[3]

    • Гипералгезия : Возникает, когда вредные раздражители вызывают преувеличенную болевую реакцию. Механизмы аналогичны предложенным в случае аллодинии, когда пациенты демонстрируют усиление боли или гипералгезию, а также длительное сохранение боли. [3]

    • Отраженная боль : При восприятии боли в месте, отличном от места болевого раздражителя, это называется отраженной болью. Классический пример отраженной боли включает боль в шее, плечах и спине после инфаркта миокарда. В настоящее время нет единого мнения относительно истинных механизмов отраженной боли, и существует несколько теорий. Отраженная боль может быть висцеральной или соматической, причем первая описывает боль от органа, а вторая описывает боль от глубоких тканей, таких как мышцы или суставы. В Рухе 1961 конвергентно-проекционная теория, где афферентные висцеральные сенсорные болевые волокна и соматические волокна входят в одни и те же спинномозговые ганглии задних корешков спинного мозга, заставляя ЦНС ошибочно интерпретировать боль как возникающую где-то на стенке тела, а не во внутренних органах. Соматическая рефлекторная боль возникает, когда структуры позвоночника, такие как диски или суставы, получают болезненный стимул, и впоследствии боль интерпретируется как локализованная в глубоких тканях, чаще всего в нижних конечностях. Предполагается, что это происходит за счет нейронов, которые иннервируют эти соматические ткани, сходящихся с ноцицептивными афферентными нейронами на тех же нейронах второго порядка в спинном мозге.][20][21][22]

    Контрольные вопросы

    • Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

    • Комментарий к этой статье.

    Ссылки

    1.

    Раффаэли В., Арнаудо Э. Боль как болезнь: обзор. Джей Боль Рез. 2017;10:2003-2008. [Бесплатная статья PMC: PMC5573040] [PubMed: 28860855]

    2.

    Loeser JD, Melzack R. Боль: обзор. Ланцет. 1999 мая 08; 353 (9164): 1607-9. [PubMed: 10334273]

    3.

    Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Клеточные и молекулярные механизмы боли. Клетка. 2009 16 октября; 139 (2): 267-84. [Бесплатная статья PMC: PMC2852643] [PubMed: 19837031]

    4.

    Венкатачалам К. , Монтелл К. Каналы ГТО. Анну Рев Биохим. 2007;76:387-417. [Бесплатная статья PMC: PMC4196875] [PubMed: 17579562]

    5.

    Бессон Дж. М. Нейробиология боли. Ланцет. 1999 мая 08;353(9164):1610-5. [PubMed: 10334274]

    6.

    Lee SJ, Ralston HJ, Drey EA, Partridge JC, Rosen MA. Боль у плода: систематический междисциплинарный обзор доказательств. ДЖАМА. 2005 г., 24 августа; 294(8):947-54. [PubMed: 16118385]

    7.

    Гловер В., Фиск Н.М. Боль плода: последствия для исследований и практики. Br J Obstet Gynaecol. 1999 г., сен; 106 (9): 881-6. [PubMed: 10492096]

    8.

    Anand KJ, Hickey PR. Боль и ее последствия у новорожденного и плода человека. N Engl J Med. 1987 19 ноября; 317(21):1321-9. [PubMed: 3317037]

    9.

    Гарланд ЭЛ. Обработка боли в нервной системе человека: выборочный обзор ноцицептивных и биоповеденческих путей. Прим Уход. 2012 сен; 39 (3): 561-71. [Бесплатная статья PMC: PMC3438523] [PubMed: 22958566]

    10.

    Моррисон И., Перини И., Данхэм Дж. Аспекты и механизмы адаптивного болевого поведения: прогнозирующая регуляция и действие. Передний шум нейронов. 2013 28 ноября; 7:755. [Бесплатная статья PMC: PMC3842910] [PubMed: 24348358]

    11.

    Кук Д.Ф., Грациано М.С. Оборонительные движения, вызываемые струей воздуха у обезьян. J Нейрофизиол. 2003 ноябрь; 90 (5): 3317-29. [PubMed: 12801896]

    12.

    Braz J, Solorzano C, Wang X, Basbaum AI. Передача сообщений о боли и зуде: современный взгляд на цепи спинного мозга, которые генерируют контроль ворот. Нейрон. 2014 07 мая; 82 (3): 522-36. [Бесплатная статья PMC: PMC4492533] [PubMed: 24811377]

    13.

    Хансен Г.Р., Стрельцер Дж. Психология боли. Emerg Med Clin North Am. 2005 май; 23(2):339-48. [PubMed: 15829386]

    14.

    Янгер Дж., МакКью Р., Макки С. Исходы боли: краткий обзор инструментов и методов. Curr Pain Headache Rep. 2009 Feb;13(1):39-43. [Бесплатная статья PMC: PMC2891384] [PubMed: 19126370]

    15.

    Farrar JT, Berlin JA, Strom BL. Клинически важные изменения в показателях исхода острой боли: проверочное исследование. J Управление симптомами боли. 2003 г., май; 25(5):406-11. [В паблике: 12727037]

    16.

    Сикандар С., Дикенсон А.Х. Висцеральная боль: входы и выходы, взлеты и падения. Curr Opin Support Palliat Care. 2012 март;6(1):17-26. [Бесплатная статья PMC: PMC3272481] [PubMed: 22246042]

    17.

    Кэмпбелл Дж. Н., Мейер Р.А. Механизмы нейропатической боли. Нейрон. 2006 05 октября; 52 (1): 77-92. [Бесплатная статья PMC: PMC1810425] [PubMed: 17015228]

    18.

    Арендт-Нильсен Л., Свенссон П. Отраженная мышечная боль: основные и клинические данные. Клин Джей Пейн. 2001 март; 17(1):11-9. [PubMed: 11289083]

    19.

    Цинь С., Чендлер М.Дж., Миллер К.Е., Форман Р.Д. Ответы и афферентные пути поверхностных и более глубоких клеток c(1)-c(2) спинного мозга на интраперикардиальные алгогенные химические вещества у крыс.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *