Генотип человека: Генотипирование: что это такое, особенности и способы диагностики заболевания

Ученые подсчитали количество генов в геноме человека — РБК

adv.rbc.ru

adv.rbc.ru

adv.rbc.ru

Скрыть баннеры

Ваше местоположение ?

ДаВыбрать другое

Рубрики

Курс евро на 8 февраля
EUR ЦБ: 75,91 (-0,13) Инвестиции, 07 фев, 15:53 Курс доллара на 8 февраля
USD ЦБ: 70,89 (+0,29) Инвестиции, 07 фев, 15:53

«Ростех» сообщил об успешном испытании защищающих от ракет гранат Политика, 05:55

Британский министр оценил просьбу Киева фразой «нет гребаных самолетов» Политика, 05:40

SpaceX ограничила использование ВСУ интернета Starlink Политика, 05:21

adv. rbc.ru

adv.rbc.ru

Производитель показал новую форму для военных в зоне спецоперации Общество, 05:00

Посол исключил влияние позиции Ирана по Донбассу на отношения с Россией Политика, 04:50

В Новосибирске обрушились два подъезда жилой пятиэтажки из-за взрыва газа Общество, 04:23

Число погибших при землетрясении в Турции выросло до 12,3 тыс. Общество, 04:11

Нетворкинг: как заводить полезные знакомства

За 5 дней вы научитесь производить нужное впечатление и извлекать пользу из новых контактов

Прокачать навык

Партия Шольца узнала о тревоге немцев из-за просьб Украины об авиации Политика, 04:00

Хинштейн назвал 40 Telegram-каналов и напомнил об уголовных делах Политика, 03:59

Bloomberg узнал о просьбе Франции ужесточить санкции против ЧВК «Вагнер» Политика, 03:19

Байден исключил ухудшение отношений с Китаем из-за «шпионского зонда» Политика, 02:59

ФСБ отчиталась о нейтрализации готовивших теракт в Ставрополье Политика, 02:15

Limp Bizkit выпустила клип с Путиным, Байденом и фразой «мы можем лучше» Политика, 02:07

Bloomberg узнал об уходе в отставку советника Белого дома по России Политика, 01:54

adv. rbc.ru

adv.rbc.ru

adv.rbc.ru

Согласно новым данным ученых, геном человека содержит в полтора раза меньше генов, чем принято считать.

Генами называют участки ДНК, по которым в клетках синтезируются белки. На гены приходится лишь около 3% всего объема генома. Полный его код был прочтен в ходе 10-летнего международного проекта «Геном человека». Однако до сих пор продолжается работа по выявлению работающих генов в огромном массиве полученной информации.

До завершения проекта считалось, что у человека 100 тыс. генов, в 2001г. была получены данные, что их «всего» 30-40 тыс. Согласно же новым данным, геном содержит только 20-25 тыс. генов, кодирующих белки, сообщает журнал Nature.

Интересно, что китайские ученые пытаются применить генную инженерию в необычном проекте. В 2003г. они заявили, что надеются раскрыть секрет женской красоты, тщательно изучив наборы ДНК нескольких идеальных по всем параметрам представительниц прекрасного пола.

В ходе исследования ученые из университета провинции Хунань планируют изучить ДНК двадцати красавиц, надеясь найти общие признаки в генетической структуре женщин, отвечающие за внешнюю привлекательность.

А вот британские ученые надеются с помощью знаний о генах вылечить хандру. По их мнению, предрасположенность людей к депрессии заложена на генетическом уровне. Исследования показали, что вероятность впадения человека в хандру в сложный период жизни зависит от комбинации его генов.

CNews.ru: Гены мыши и человека совпадают на 80% —Хроника событий 2002 — ИТ-рынок России: Итоги 2002

CNews.ru: Гены мыши и человека совпадают на 80% —Хроника событий 2002 — ИТ-рынок России: Итоги 2002

Гены мыши и человека совпадают на 80%

Как свидетельствуют результаты нового исследования генотипа мыши, гены этого животного и человека на 80% совпадают, и всего лишь примерно 300 из них являются уникальными для каждого из организмов.

В ходе исследования ученым удалось идентифицировать около 1200 новых генов человека, многие из которых связаны с раковыми и иными заболеваниями. Новые данные помогут в поиске средств борьбы с этими недугами.

Исследование генотипа мыши осуществлялось совместно рядом исследовательских организаций в США и Великобритании. Финансирование работ осуществлялось национальными институтами здравоохранения в США и Wellcome Trust в Великобритании.

Ранее американской частной компании уже удалось определить генотип мыши, однако его результаты предоставлялись мировому научному сообществу только на платной основе. В отличие от них, результаты, полученные международным коллективом исследователей, будут размещены в интернете в открытом для всех желающих доступе. В опубликованном в журнале Nature варианте работы приводятся данные о 95% генов. Анализ их показывает, что 80% генов человека идентичны мышиным, а 99% — очень похожи на них.

Пятая часть всего генотипа мыши была расшифрована в британском институте Sanger, расположенном неподалеку от Кембриджа. «Теперь все ученые, занимающиеся биомедицинскими исследованиями, впервые смогут использовать всю полученную информацию в борьбе с болезнями, — говорит руководитель исследовательской программы института доктор Джейн Роджерс (Jane Rodgers). — Теперь в их руках мощнейший инструмент, который послужит не одно десятилетие. На 99% наши гены соответствуют мышиным; даже ген, ответственный за образование хвоста, у нас имеется».

Полученная информация крайне важна для исследователей, занимающихся изучением генотипа человека — набора биохимических команд, используемых клетками при строительстве и обеспечении собственной жизнедеятельности.

Первая схема генотипа человека была опубликована в 2001 г.; ожидается, что работа над его созданием будет завершена в следующем году. Исследование генотипа мыши завершится к 2005 году.

Сравнительный анализ двух геномов позволит понять механизм функционирования живой клетки и процесс развития заболевания при нарушениях в одном или нескольких генах.

«Исследование генной структуры мыши очень многое прояснит в медицине человека», — заявляет профессор Роберт Винстон (Robert Winston), директор научно-исследовательского подразделения национальной службы здравоохранения в Империал-колледже госпиталя Хаммерсмит в Лондоне. — Обнародование результатов работ имеет огромную важность и, без сомнения, поможет глубже понять молекулярную основу заболеваний человека и способы лечения широчайшего круга таких болезней».

Теперь ученые, исследующие гены человека, смогут изучать их посредством «выбивания» подобных им генов в генотипе мыши и изучения последствий. Станет также возможным отслеживание неправильно функционирующих генов, вызывающих болезни, путем исследования больных мышей с симптомами болезни, аналогичными человеческим.

Профессор Аллан Брэдли (Allan Bradley), директор программы Wellcome Trust в институте Sanger, полагает, что особое значение проводимым исследованиям придает то обстоятельство, что исследования животных важны в поиске средств борьбы с болезнями человека, такими, как диабет. «Проведя несколько экспериментов с мышами, можно собрать информацию, которая поможет спасти жизни сотен миллионов людей», — заявил он. 

Геном мыши разделен на 20 пар хромосом. Результаты последних анализов показывают, что он состоит из 2,5 млрд. базовых пар, или «букв». По длине он несколько короче генотипа человека, в котором примерно 2,9 млрд. букв, разделенных на 23 пары хромосом. При этом генотип мыши, как и человека, включает около 30 тыс. генов.

Геном мыши

Источник: по материалам BBC.

PhenoScanner: база данных ассоциаций генотип-фенотип человека | Биоинформатика

Журнальная статья

Джеймс Р. Стейли,

Джеймс Р. Стейли *

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Джеймс Блэкшоу,

Джеймс Блэкшоу

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Михир А. Камат,

Михир А. Камат

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Стив Эллис,

Стив Эллис

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Правин Сурендран,

Правин Сурендран

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Бенджамин Б. Сан,

Бенджамин Б. Сан

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Дирк С. Пол,

Дирк С. Пол

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Даниэль Фрайтаг,

Даниэль Фрайтаг

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Стивен Берджесс,

Стивен Берджесс

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Джон Данеш,

Джон Данеш

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

. .. Показать больше

Робин Янг,

Робин Янг

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

Адам С. Баттерворт

Адам С. Баттерворт

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

пабмед

Google Scholar

ПРИМЕЧАНИЯ АВТОРСКИЕ ПРИМЕЧАНИЯ

Bioinformatics , том 32, выпуск 20, октябрь 2016 г., стр. История статьи

Получено:

26 января 2016 г.

Получена редакция:

13 мая 2016 г.

Принято:

06 июня 2016 г.

Опубликовано:

17 июня 2016 г.

Фильтр поиска панели навигации БиоинформатикаЭтот выпускЖурналы по биоинформатикеБиоинформатика и вычислительная биологияКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации БиоинформатикаЭтот выпускЖурналы по биоинформатикеБиоинформатика и вычислительная биологияКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска на микросайте

Расширенный поиск

Резюме

Резюме: PhenoScanner — это курируемая база данных общедоступных результатов крупномасштабных исследований генетических ассоциаций. Этот инструмент призван облегчить «сканирование фенома», перекрестное сопоставление генетических вариантов со многими фенотипами, чтобы помочь понять пути развития болезни и биологию. В настоящее время база данных содержит более 350 миллионов результатов ассоциаций и более 10 миллионов уникальных генетических вариантов, в основном однонуклеотидных полиморфизмов. Он сопровождается веб-инструментом, который запрашивает в базе данных ассоциации с указанными пользователем вариантами, предоставляя результаты в соответствии с теми же эффектными и неэффективными аллелями для каждого входного варианта. Инструмент предоставляет возможность поиска ассоциаций признаков с прокси входных вариантов, рассчитанных с использованием европейских выборок из 1000 Genomes и Hapmap.

Наличие и внедрение: PhenoScanner доступен на сайте www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk.

Контактное лицо:  [email protected]

Дополнительная информация:  Дополнительные данные доступны по адресу Bioinformatics онлайн.

1 Введение

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили тысячи ассоциаций между генетическими вариантами и широким спектром фенотипов человека, что дало новое понимание этиологии заболеваний. Тем не менее, ключевой задачей для сообщества специалистов по геномике человека является разработка методов, позволяющих эффективно проводить перекрестные ссылки на генетический вариант с широким спектром фенотипов, таких как болезненные состояния, физиологические параметры, клеточные признаки и другие характеристики. Такое «сканирование феномена» может помочь в ряде анализов, таких как менделевский анализ рандомизации, в котором генетические варианты используются в качестве заменителей для модифицируемых факторов риска, чтобы попытаться вывести причинно-следственную связь между чертами и заболеваниями (Burgess and Thompson, 2015). Выявление широких фенотипических последствий нарушения определенного пути (индексируемого генетическим вариантом) также может улучшить понимание биологии и дать представление, имеющее отношение к идентификации и установлению приоритетов потенциальных терапевтических целей, таких как перенацеливание существующих методов лечения на новые показания заболевания и ожидание сигналов безопасности и эффективности в клинических испытаниях. Одним из примечательных примеров была наша демонстрация после сканирования феномека широкого спектра признаков и заболеваний, что генетические варианты, которые активируют антагонист рецептора интерлейкина-1, связаны с более высоким риском ишемической болезни сердца, частично опосредованным повышением про- атерогенные липиды (Интерлейкин 1 Genetics Consortium и др. , 2015). Однако до сих пор было трудно обобщить этот подход, отчасти потому, что сопоставление ассоциаций со многими фенотипами может занимать много времени, особенно если требуется информация о множественных вариантах.

Каталоги результатов GWAS уже существуют, например, каталог NHGRI-EBI GWAS (Welter и др. , 2014 г.), а также хранилища данных, напр. dbGaP (Mailman и др. , 2007 г.). Однако они либо сосредоточены на вариантах, прочно связанных с конкретным признаком (и, следовательно, не используют преимущества широкого спектра общедоступных полных результатов GWAS), не содержат оценок или направлений действия и/или их трудно найти в систематический способ. Кроме того, результаты часто имеют несовместимый формат, и выходные данные для каждого варианта не обязательно даются в соответствии с одним и тем же аллелем эффекта. Кроме того, большинство каталогов GWAS не идентифицируют ассоциации с вариантами прокси, а это означает, что если связь между интересующим вариантом и признаком недоступна, необходимо найти подходящий прокси с помощью отдельного ресурса, а затем искать в каталоге. Некоторые из последних инструментов аннотирования вариантов (которые включают в себя прокси-поиск) действительно содержат результаты из каталога NHGRI-EBI GWAS (например, SNiPA; Arnold 9).0153 и др. , 2014), однако они возвращают только значения P . Чтобы помочь решить эти проблемы, мы разработали веб-инструмент PhenoScanner, который извлекает и выравнивает ассоциации для указанных пользователем вариантов и прокси-серверов в большой базе данных.

2 метода

PhenoScanner состоит из интерфейса Perl (с инструментом командной строки R), который подключается к базе данных MySQL. Чтобы разработать исходную базу данных, мы сопоставили 137 наборов данных об ассоциации генотип-фенотип, включая результаты по антропометрическим признакам, артериальному давлению, липидам, кардиометаболическим заболеваниям, показателям функции почек, гликемическим признакам, воспалительным заболеваниям, психическим заболеваниям и фенотипам курения (дополнительная таблица). Мы также включили каталог NHGRI-EBI GWAS, NHLBI GRASP (Leslie и др. , 2014) и каталоги ассоциаций dbGaP. Чтобы обеспечить последовательное форматирование, мы выровняли аллели по плюсовой цепи, добавили или обновили положения хромосом, чтобы построить 37, используя dbSNP (версия 138) (Sherry et al. , 2001) и liftOver (https://genome.ucsc.edu/). cgi-bin/hgLiftOver) и обновил старые rsID до версии 141 dbSNP (дополнительные данные). Меры неравновесия по сцеплению (LD) между соседними вариантами в аутосомных хромосомах рассчитывали с использованием поэтапных гаплотипов из европейских образцов в 1000 геномов фазы 3 (9). 0153 N  = 503) (Консорциум проекта 1000 геномов и др. , 2012 г.). Варианты с частотами минорных аллелей  <0,5% были удалены вместе с мультиаллельными вариантами и большими вставками (⁠≥5 оснований). Для каждого оставшегося варианта мы рассчитали D′ и r ² для вариантов в пределах 500 кб в любом направлении и сохранили статистику LD для пар вариантов с r2≥0,6⁠. Также доступна статистика LD, основанная на популяции CEU из Hapmap 2, выпуск 24 (Frazer et al. , 2007 г.) (дополнительные данные).

Пользователь может ввести либо один вариант в текстовое поле на веб-сайте, либо загрузить до 50 вариантов в текстовом файле. Интерфейс Perl аннотирует вариантные аллели с помощью dbSNP, идентифицирует прокси указанных вариантов (если требуется) в базе данных в соответствии с заданным пользователем парным порогом r ² и запрашивает каталог ассоциаций генотип-фенотип для указанного варианты и их прокси. Результаты ассоциации сопоставляются и представляются в отношении одних и тех же эффектных и неэффективных аллелей для каждого варианта. Ассоциации с прокси выровнены в соответствии с эффектными и неэффективными аллелями соответствующего основного интересующего варианта для дополнительной простоты интерпретации. Результатом является файл ассоциаций, который доступен для скачивания. Есть еще Опция фильтра значений P , которая сохраняет только результаты со специфическими для исследования значениями P меньше выбранного порога.

3 Результаты

Чтобы проиллюстрировать использование PhenoScanner, мы запустили программу с rs10840293 (интронный вариант в SWAP70 ), используя прокси из 1000 геномов и r ² отсечение 0,8. Программа нашла и выровняла более 1000 ассоциаций либо с rs10840293, либо с прокси-сервером rs10840293 (⁠r2≥0,8⁠) за  <10 с (рис. 1 и дополнительные данные). Следовательно, хотя ассоциации между rs10840293 и фенотипы в основном недоступны, мы смогли получить ряд родственных ассоциаций, используя прокси (например, rs93138 на рис. 1).

Рис. 1.

Открыть в новой вкладкеСкачать слайд

Результаты ассоциации rs10840293 с подмножеством признаков (а) и болезней (б), доступных в PhenoScanner. Звездочка указывает на использование прокси-варианта (rs93138; r2=0,95⁠) при сообщении об ассоциации. SD, стандартное отклонение; ОШ, отношение шансов

4 Заключение

Таким образом, PhenoScanner представляет собой большую курируемую базу данных общедоступных сводных результатов исследований генетических ассоциаций. Эта база данных расширяет текущие каталоги генетических данных, включая все доступные результаты, а не фильтрацию по силе связи. Кроме того, PhenoScanner выравнивает ассоциации генотип-фенотип по признакам и прокси, предоставляя пользователю легко интерпретируемый форматированный выходной файл. Мы ожидаем, что этот инструмент сделает перекрестные ссылки генетических вариантов со многими фенотипами более быстрыми и эффективными.

Финансирование

Эта работа была поддержана Советом по медицинским исследованиям Великобритании [G66840, G0800270], Pfizer [G73632], Британским кардиологическим фондом [SP/09/002], Национальным институтом исследований в области здравоохранения Великобритании, Кембриджским центром биомедицинских исследований, Европейским исследовательским центром. Совета [268834] и Рамочной программы 7 Европейской комиссии [HEALTH-F2-2012-279233].

Конфликт интересов : не объявлено.

Ссылки

Консорциум проекта 1000 геномов

и другие. . (

2012

)

Интегрированная карта генетических вариаций из 1092 геномов человека

.

Природа

,

491

,

56

–

65

.

Арнольд

М.

и другие. . (

2014

)

СНиПА: интерактивный браузер аннотаций, ориентированный на генетические варианты

.

Биоинформатика

,

31

,

1334

–

1336

.

Берджесс

С.

Томпсон

С.Г.

(

2015

)

Менделевская рандомизация: методы использования генетических вариантов в оценке причинно-следственных связей

.

Chapman & Hall, Бока-Ратон, Флорида, США

.

Фрейзер

К.А.

и другие. . (

2007

)

Карта гаплотипов человека второго поколения, содержащая более 3,1 миллиона SNPS

.

Природа

,

449

,

851

–

861

.

Интерлейкин 1 Генетический консорциум

. и другие. . (

2015

)

Кардиометаболические эффекты генетической активизации антагониста рецептора интерлейкина 1: менделевский рандомизационный анализ

.

Ланцет Диабет Эндокринол

.,

3

,

243

–

253

.

Лесли

Р.

и другие. . (

2014

)

GRASP: анализ результатов генотип-фенотип на основе 1390 полногеномных ассоциативных исследований и соответствующей базы данных открытого доступа

.

Биоинформатика

,

30

,

i185

–

i194

.

Почтальон

Медицинский работник

и другие. . (

2007

)

База данных генотипов и фенотипов NCBI dbGaP

.

Нац. Жене

.,

39

,

1181

–

1186

.

Шерри

С.Т.

и другие. . (

2001

)

dbSNP: база данных генетической изменчивости NCBI

.

Рез. нуклеиновых кислот

.,

29

,

308

–

311

.

Велтер

Д.

и другие. . (

2014

)

Каталог NHGRI GWAS, тщательно подобранный ресурс ассоциаций snp-признаков

.

Рез. нуклеиновых кислот

.,

42

,

D1001

–

D1006

.

Примечания автора

^† Авторы желают, чтобы было известно, что, по их мнению, последние 2 автора должны считаться последними соавторами.

Заместитель редактора: Джанет Келсо

© The Author, 2016. Опубликовано Oxford University Press.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Раздел выдачи:

БАЗЫ ДАННЫХ И ОНТОЛОГИИ

Скачать все слайды

Дополнительные данные

Дополнительные данные

Дополнительные данные — zip-файл

Реклама

Цитаты

Altmetric

Дополнительная информация о метриках

Оповещения по электронной почте

Оповещение об активности статьи

Предварительные уведомления о статьях

Оповещение о новой проблеме

Оповещение о текущей проблеме

Получайте эксклюзивные предложения и обновления от Oxford Academic

Ссылки на статьи по телефону

• Последний

• Самые читаемые

• Самые цитируемые

Не найдено совпадений для настроенного запроса.

Педиатр Возможности

Ричмонд-Хилл, Онтарио

Начальник отдела инфекционных болезней

Детройт, Мичиган

Клинический факультет инфекционных болезней Должность

Нью Йорк, Нью Йорк

Академический патологоанатом желудочно-кишечного тракта

, Вермонт

Просмотреть все вакансии

Реклама

Естественные нокауты человека и эпоха от генотипа к фенотипу | Геномная медицина

• Комментарий
• Открытый доступ
• Опубликовано: 29 мая 2015 г.

• Фовзан С Алкурая ^1,2  

Геномная медицина том 7 , номер статьи: 48 (2015) Процитировать эту статью

• 4261 Доступ

• 17 цитирований

• 7 Альтметрический

• Сведения о показателях

Abstract

Полная потеря функции гена у людей в результате встречающихся в природе двуаллельных мутаций с потерей функции (нокаут у человека) не является новой концепцией. Однако недавняя идентификация нокаутов человека по всему спектру здоровья и болезней с помощью секвенирования следующего поколения обещает раскрыть весь их потенциал для ускорения медицинской и функциональной аннотации генома человека.

Секвенирование нуклеиновых кислот нового поколения не только увеличило производительность секвенирования на несколько порядков; он устранил узкое место, которое сформировало то, как практиковалась генетика человека и, в частности, медицинская генетика. Свободные от необходимости разрабатывать гипотезу для получения релевантной информации о последовательности, генетики человека теперь упиваются потоком данных о последовательности, которые доступны им без каких-либо предварительных условий, кроме наличия образца. Последствия этого сдвига парадигмы имеют далеко идущие последствия, и их еще предстоит полностью осознать. Одним из таких следствий является быстро растущая тенденция подходов от генотипа к фенотипу, в которых гипотезы о фенотипе генерируются после анализа данных последовательности, а не до этого. Ни один класс вариантов не поддается этому новому подходу с большей готовностью, чем варианты с потерей функции (LOF), которые «вырубают» вовлеченный ген, так что их биаллельное присутствие по существу делает человека нокаутом для этого гена. Если существуют патологические последствия потери функции гена, нокауты этого гена у человека предоставляют наилучшую возможность для изучения таких последствий.

Нокауты генов известных заболеваний у человека

Клинические последствия мутаций в установленных генах заболеваний обычно зависят от молекулярного патогенеза заболевания (доминантно-негативное, доминантное усиление функции, потеря функции и т. д.), но даже в этом случае результаты полные нокауты могут быть весьма удивительными. Например, BRCA2 и APC являются хорошо известными доминантными генами заболеваний для рака молочной железы/яичников и рака толстой кишки, соответственно. Однако человеческие нокауты за BRCA2 (примордиальная карликовость) и APC (тяжелая мальформация конечностей) имеют поразительно отличающиеся фенотипы от фенотипов установленного доминантного фенотипа у гаплонедостаточных людей [1, 2]. Даже для известных рецессивных генов болезни человеческие нокауты могут иметь драматический фенотип, который мало или совсем не похож на хорошо установленную рецессивную болезнь; например, ген NEB , который кодирует большой цитоскелетный белок, вызывает эмбриональную летальность у людей с нокаутом, тогда как у людей с менее тяжелыми биаллельными мутациями он вызывает только миопатию [3]. С другой стороны, здоровые люди, у которых есть нокауты в генах, которые, как ранее считалось, вызывают заболевание рецессивным образом, могут вызвать сомнения в первоначально предполагаемых связях с болезнью [4]. Один особенно захватывающий потенциал человеческого нокаута состоит в том, чтобы разоблачить истинный болезнетворный потенциал генов, которые ранее были связаны только с человеческими болезнями, а не связаны с ними. Например, DNASE1L3 связан с системной красной волчанкой, сложным многофакторным заболеванием, но его полный нокаут напрямую вызывает это заболевание по менделевскому рецессивному типу [5]. События нокаута у человека в генах известных болезней также могут служить мостом между менделевскими и сложными фенотипами другими способами. Например, теперь мы знаем из крупномасштабных проектов по секвенированию, что события нокаута в генах, которые, как известно, проявляют менделевские фенотипы, связанные с гомеостазом глюкозы и липидов, также играют важную роль в хорошо известной вариации риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у разных людей [5–5]. 7].

Нокауты у человека генов, не вызывающих заболевания, как известно

Традиционно идентификация нокаута нового гена у человека представляла собой убедительное доказательство установления новых связей между болезнью и геном. Такие причинно-следственные связи были получены в контексте стратегии позиционного картирования, которая придает локусу убедительную вероятностную ценность. Однако недавние исследования выявили ранее непризнанный уровень нокаутирующих событий среди людей. Макартур и др. [8] обнаружили, что у здоровых людей в среднем происходит около 15 событий полного нокаута (не считая сплайсинговых мутаций, которые могут привести или не привести к полному нокауту) [8]. В кровнородственном населении Саудовской Аравии мы обнаружили, что у потомков двоюродных родителей было в среднем 23 случая полного нокаута, и это большее число было в основном обусловлено высоким процентом аутозиготности (идентичность по происхождению) [4]. Точно так же недавнее исследование Стефанссона и его коллег показало, что исландское население с его сильным эффектом основателя имеет большое бремя событий полного нокаута [9].]. Эти исследования ясно показывают, что нокаут нового гена не обязательно означает, что этот ген вызывает фенотип индивидуума. Что еще более важно, эти исследования действительно открывают эру подходов от генотипа к фенотипу со всеми вытекающими отсюда захватывающими возможностями.

Обратное фенотипирование на основе крупномасштабных исследований нокаута у людей

Когорты, секвенированные на сегодняшний день в поисках нокаутированных людей, дали разные оценки количества нокаутных событий на человека в зависимости от того, были ли они обогащены полными (двуаллельными) нокаутными событиями. В исследовании Стефанссона и его коллег [9] особенно примечателен не только из-за размера секвенированной когорты (2636) или ее обогащения биаллельными событиями нокаута (из-за эффекта основателя исландской популяции), но также из-за того, что аллели LOF были приписаны с помощью генотипирования с высокой плотностью, так что размер когорты, проверенной на эти события, был эффективно увеличен до >100 000 [9]. На сегодняшний день это крупнейшее исследование человеческих нокаутов, которое дает ценный ресурс для выявления роли полных человеческих нокаутов в популяциях в целом. Хотя исследование проводилось на генетическом изоляте, некоторые его результаты кажутся обобщаемыми; например, склонность событий нокаута влиять на обонятельные гены аналогичным образом наблюдалась МакАртуром и др. [8] и Alsalem и др. [4]. Поскольку когорта исследования была смешанной, их внушительный список из примерно 5000 генов с биаллельными LOF [9] не следует интерпретировать как список генов, не вызывающих тяжелых менделевских заболеваний у человека. Например, они предположили, что их нокаутированные субъекты по LRIG3 и OTOP1 являются кандидатами на слуховую оценку для оценки потери слуха, учитывая установленную роль этих генов в развитии уха [9]. С другой стороны, когорты, изученные Макартуром и др. [8] и Alsalem и др. [4] были отобраны таким образом, чтобы исключить тяжелые менделевские болезни (или их случайные варианты). Полученные в результате частично перекрывающиеся списки из 221 и 169 генов соответственно (первый исключая варианты сплайсинга) были поэтому значительно истощены для тяжелых менделевских фенотипов. Следовательно, эти события нокаута представляют собой богатый ресурс для создания гипотез об очевидной толерантности генома человека к этим событиям нокаута.

Одна из самых интригующих и поддающихся проверке гипотез заключается в том, что эта устойчивость зависит от контекста. Контекст может быть генетическим или экологическим. Например, существует множество одиночных нокаутов в модельных организмах, которые кажутся совершенно нормальными, но при двойных нокаутах наблюдается фенотип [5]. Второе событие нокаута, однако, не является необходимым, потому что более мягкие генетические модификаторы (называемые генетическим фоном в моделях на мышах) также могут быть важны для определения фенотипической экспрессии событий нокаута у человека, как это происходит в моделях нокаута на животных. Факторы окружающей среды также могут быть важными определяющими факторами; например, 9Нокаут 0731 FUT2 может привести к клинически значимому дефициту B12 только при состояниях дефицита питания [4]. Мы также наблюдали случаи нокаута в нескольких иммунных генах, и возможно, что они будут проявляться фенотипически только при определенных микробных воздействиях [4]. События нокаута могут играть менее заметную роль в фенотипическом разнообразии человека [5]. Например, нокаут генов обоняния и кератина может влиять на вкусовые предпочтения и текстуру волос соответственно. Это всего лишь два из многих фенотипов, которые обычно не оцениваются при включении «здоровых» людей в эти исследования секвенирования, поэтому неизбежно, что обратное фенотипирование станет обычным явлением по мере того, как мы переходим от обнаружения событий нокаута в генах к оценке их потенциального фенотипа. последствия, исходя из их известной или предсказанной биологической роли [5].

Область в зачаточном состоянии

Исследования нокаута человека уже продемонстрировали большой потенциал, несмотря на то, что они находятся на очень ранней стадии. Ясно то, что крупномасштабные исследования секвенирования когорт, обогащенных аутозиготностью, обеспечат необходимую статистическую мощность для выявления жизнеспособных событий нокаута у человека. Когда такие большие наборы данных доступны, можно задать интересные вопросы и ответить на них с точки зрения того, что может вызвать конкретное событие нокаута гена и в каком контексте. PCSK9 , нокауты которого защищают людей от сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных холестерином, стал образцом огромного фармацевтического потенциала исследований нокаутов на людях. Лекарства, блокирующие PCSK9 (имитирующие естественные нокауты человеческого гена), являются одними из самых многообещающих гиполипидемических средств с тех пор, как были представлены препараты класса статинов, и они были вдохновлены исключительно сердечно-сосудистыми преимуществами, которыми обладают люди, у которых нокаут этого гена [5] . Неизбежно, что такие исследования обнаружат нокауты, которые могут быть использованы для столь же успешных терапевтических возможностей [5]. Оценка влияния нокаутных событий на индивидуальный риск сложных заболеваний также, по всей видимости, значительно возрастет в ближайшем будущем [10, 11].

Стереотип человека с нокаутом как человека с эзотерическими тяжелыми заболеваниями быстро уйдет в прошлое. Человеческие генетики сейчас готовятся к тому, что человеческие нокауты станут значительной частью генетической индивидуальности, которая движет персонализированной медициной, и ожидается, что более широкое медицинское сообщество последует за ними.

Ссылки

1. Shaheen R, Faqeih E, Ansari S, Abdel-Salam G, Al-Hassnan ZN, Al-Shidi T, et al. Геномный анализ примордиальной карликовости выявил новые гены болезни. Геном Res. 2014;24:291–9.

   Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google Scholar

2. «>

   Патель Н., Факейх Э., Анази С., Альфаварех М., Вакиль С.М., Колак Д., и др. Новая мутация APC определяет второй локус синдрома Сенани-Ленца. J Med Genet. 2015. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102850.

3. Шамсельдин Х.Э., Тулбах М., Курди В., Немер М., Алсахан Н., Аль Мардави Э., и др. Идентификация эмбриональных летальных генов у людей путем картирования аутозиготности и секвенирования экзома в кровнородственных семьях. Геном биол. В прессе.

4. Алсалем А.Б., Хейлис А.С., Анази С., Альшамех С., Алкурая Ф.С. Секвенирование аутозигом расширяет горизонт исследований нокаута у человека и дает новое представление о фенотипических вариациях человека. Генетика PLoS. 2013;9, e1004030.

   Артикул ПабМед Центральный пабмед Google Scholar

5. Алкурая ФС. Исследования нокаута человека: новые горизонты и возможности. Тенденции Жене. 2014; 31:108–15.

   Артикул пабмед Google Scholar

6. Moltke I, Grarup N, Jørgensen ME, Bjerregaard P, Treebak JT, Fumagalli M, et al. Распространенный гренландский вариант TBC1D4 вызывает резистентность мышц к инсулину и диабет 2 типа. Природа. 2014; 512:190–3.

   Артикул КАС пабмед Google Scholar

7. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Мутации потери функции в APOC3 и риск ишемического заболевания сосудов. N Engl J Med. 2014; 371:32–41.

   Артикул пабмед Google Scholar

8. Макартур Д.Г., Баласубраманян С., Франкиш А., Хуанг Н., Моррис Дж., Уолтер К. и др. Систематический обзор вариантов потери функции в генах, кодирующих белки человека. Наука. 2012; 335:823–8.

   Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google Scholar

9. «>

   Sulem P, Helgason H, Oddson A, Stefansson H, Gudjonsson SA, Zink F, et al. Идентификация большого набора редких полных человеческих нокаутов. Нат Жене. 2015; 47: 448–52.

   Артикул пабмед Google Scholar

10. Фланник Дж., Торлейфссон Г., Бир Н.Л., Джейкобс С.Б., Граруп Н., Бертт Н.П. и др. Мутации с потерей функции в SLC30A8 защищают от диабета 2 типа. Нат Жене. 2014;46:357–63.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google Scholar

11. Lim ET, Würtz P, Havulinna AS, Palta P, Tukiainen T, Rehnström K, et al. Распространение и медицинские последствия вариантов потери функции в финской популяции основателей. Генетика PLoS. 2014;10, e1004494.

    Артикул ПабМед Центральный пабмед Google Scholar

Download references

Author information

Authors and Affiliations

1. Department of Genetics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh, Saudi Arabia

   Fowzan S Alkuraya

2. Department of Anatomy and Cell Biology , Медицинский колледж, Университет Альфейсал, Эр-Рияд, Саудовская Аравия

   Fowzan S Alkuraya

Авторы

1. Fowzan S Alkuraya

   Просмотр публикаций автора

   Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Автор, ответственный за корреспонденцию

Фоузан С Алкурая.