Хаос книга джеймс глик: Книга: «Хаос. Создание новой науки» — Джеймс Глик. Купить книгу, читать рецензии | Chaos. Making a New Science | ISBN 978-5-17-116057-9

Содержание

Джеймс Глик: Хаос Артикул: p5909065

Все современные теории хаоса сходятся в одном: хаос присутствует везде. Это он создает форму облаков, управляет колыханием флага на ветру, извивает струйки дыма, рисует схемы завихрений огня в печи и воды в бурной горной реке, решает, в какой именно момент времени упасть капле из протекающего на кухне крана и прокладывает траектории движения автомобилей в дорожной пробке. Теория хаоса стала третьей, наравне с созданием теории относительности и квантовой механикой, революцией, освободившей физику от догматов ньютоновского видения мира. Джеймс Глик подробно описывает, как стараниями отважных, считавшихся безумными одиночек зарождалась эта новая наука, как она развивалась и какие горизонты открывает перед человечеством.

Осмыслить хаос пытались еще древнегреческие философы, но только наука XX века доказала: хаос – новая форма порядка. Книга Джеймся Глика «Хаос. Создание новой науки» рассказывает о том, как рождалась теория хаоса, куда она способна привести человечество и что это вообще за феномен – научный прорыв.

Роберт Мэй столкнулся с хаосом, когда применил математику к моделированию биологических популяций, Хендрик Хаутаккер – когда создавал график изменения цен на хлопок за последние восемь лет, Эдвард Лоренц – когда пытался при помощи занимавшего половину кабинета компьютера предсказать – неудачно – погоду, доктор медицины Отто Рёсслер пришел к исследованию хаоса через химию, Митчелл Фейгенбаум просто наблюдал за формой облаков, а Жюль Анри Пуанкаре всматривался в течение реки. Во второй половине XX века во все лаборатории, лектории и университеты мира ворвался хаос – в прямом смысле этого слова. Изучение хаоса совершило революцию в науке и навсегда изменило нашу картину мира. Книга Джеймса Глика подробно рассказывает, как и кем делались главные шаги этой революции, какие опыты ставились и какие, казавшиеся незыблемыми, доктрины рушились, как реагировало на смелые нововведения научное сообщество, а главное – что, собственно, представляет собой хаос с точки зрения современной науки и какие перспективы это новое знание открывает перед человечеством.

«Хаос» Глик Джеймс - описание книги | Книги Политеха

Алтайский край

Альметьевск

Астрахань

Белгород

Благовещенск

Братск

Брянск

Владивосток

Владимирская область

Волгоград

Воронеж

Грозный

Екатеринбург

Забайкальский край

Ивановская область

Иркутск

Кабардино-Балкарская Республика

Калужская

Калужская область

Кемерово

Кемеровская область

Киров

Краснодарский край

Красноярск

Курганская

Курск

Липецк

Москва

Московская область

Нижегородская область

Нижний Новгород

Новосибирск

Омск

Оренбург

Оренбургская область

Орловская область

Пенза

Пермский край

Пермь

Республика Адыгея

Республика Башкортостан

Республика Бурятия

Республика Крым

Республика Мордовия

Республика Северная Осетия — Алания

Республика Татарстан

Республика Тыва

Республика Хакасия

Ростов-на-Дону

Ростовская область

Рязань

Самара

Саратов

Саратовская область

Севастополь

Смоленск

Ставрополь

Ставропольский край

Тамбов

Тверь

Томск

Тула

Тюменская область

Тюмень

Удмуртская Республика

Ульяновск

Хабаровск

Ханты-Мансийский автономный округ

Челябинск

Челябинская область

Чувашская Республика

Ярославль

«Хаос.

Создание новой науки»

В 1961 году метеоролог Эдвард Лоренц, упражняясь в предсказании погоды, обнаружил, что едва заметные изменения в первоначальном состоянии системы могут обернуться масштабными последствиями. Открытие «эффекта бабочки» привело к тому, что через несколько лет Лоренц обнаружил себя в компании людей, которые занимаются изучением хаоса. Формирование облаков, турбулентность морских течений, скачки в популяции животных и растений — «хаотики» выяснили, что определённые закономерности в подобных процессах все-таки есть, и они поддаются математическому описанию. Непосредственным свидетелем того, как теория хаоса становится из маргинального увлечения отдельных учёных самостоятельной дисциплиной, был научный журналист Джеймс Глик. В конце 80-х он написал об этом книгу «Хаос. Создание новой науки» (издательство «Corpus»). В России выходит ее переиздание в переводе Михаила Нахмансона и Екатерины Барашковой. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, который посвящен возвращению в науку понятия самоподобия, фрактальной геометрии и тому, как все это привело к изучению хаоса.

Книга опубликована в рамках издательской программы Политехнического музея и входит в серию «Книги Политеха».

Мысль о самоподобии, о том, что великое может быть вложено в малое, издавна греет человеческую душу — особенно души западных философов. По представлениям Лейбница, капля воды содержит в себе весь блистающий разноцветьем мир, включая и другие капли и живущие в них другие вселенные. «Увидеть мир в песчинке» — призывал Блейк, и некоторые ученые пытались следовать его завету. Первые исследователи семенной жидкости склонны были видеть в каждом сперматозоиде своего рода гомункулуса, то есть крошечного, но уже полностью сформировавшегося человечка.

Однако в качестве научного принципа самоподобие выглядело весьма бледно по довольно простой причине: оно расходилось с реальными фактами. Сперматозоиды вовсе не являются уменьшенной копией человека, будучи гораздо более интересными элементами, а процесс онтогенеза несравненно сложнее тривиального увеличения. Первоначальное представление о самоподобии как организующем принципе происходило из ограниченных знаний человека о масштабах. Как представить чересчур огромное и слишком крошечное, стремительное и замедленное, если не распространить на него уже известное?

Подобные представления бытовали до тех пор, пока человек не вооружился телескопами и микроскопами. Сделав первые открытия, ученые поняли, что каждое изменение масштаба обнаруживает новые феномены и новые типы поведения. Современные специалисты в области физики элементарных частиц не видели этому конца: каждый новый, более мощный ускоритель расширял поле зрения исследователей, делая доступными все более мелкие частицы и более краткие временные промежутки, и каждое такое расширение давало новую информацию.

На первый взгляд, идея постоянства при изменяющихся масштабах малопродуктивна, отчасти потому, что один из основных научных методов — редукционизм — предписывает разбирать предмет исследования на составляющие и изучать мельчайшие частицы. Специалисты, разъединяя объекты, рассматривают их элементы порознь. Намереваясь изучить взаимодействие субатомных частиц, они исследуют две или три, что уже довольно сложно. Однако самоподобие проявляется на гораздо более высоких уровнях сложного, когда речь заходит о том, чтобы посмотреть на целое.

Хотя именно Мандельброт весьма умело воспользовался идеей масштаба в своей геометрии, само возвращение этой идеи в науку в 1960–1970-х годах стало интеллектуальным течением, проявившимся одновременно во многих областях. Намек на самоподобие содержался в работе Лоренца: ученый интуитивно улавливал его в изяществе графиков, отображавших поведение системы уравнений. Он ощущал присутствие некой структуры, но в 1963 году увидеть ее не мог из-за несовершенства компьютеров. «Масштабирование» стало движением в физической науке, которое вело — пожалуй, даже более целенаправленно, нежели исследования Мандельброта, — к дисциплине, известной под названием «хаос». Даже в весьма отдаленных сферах ученые начинали думать на языке теорий, использовавших иерархии масштабов. Так, например, произошло в эволюционной биологии, развитие которой подводило к убеждению, что целостная теория должна описывать закономерности развития сразу и в генах, и в единичных организмах, и в видах, и в родах.

Можно, пожалуй, назвать парадоксом то, что феномены масштаба оценили по достоинству благодаря появлению в арсенале исследователей технических средств, ранее дискредитировавших идеи о самоподобии. Непостижимым образом к исходу XX века необычайно маленькие и невообразимо большие явления стали вполне обыденными, появились снимки огромных галактик и мельчайших атомов, отпала нужда по примеру Лейбница лишь мысленно представлять уголки Вселенной, которые можно увидеть в микроскоп или телескоп. Приборы сделали подобные изображения частью повседневной жизни. Учитывая, что разум всегда стремится искать аналогии, новые сравнения малого с большим были неизбежны — и некоторые из них оказывались продуктивными.

Нередко ученые, чье внимание привлекла фрактальная геометрия, ощущали некое эмоциональное сходство между новой математической эстетикой и веяниями в искусстве второй половины XX века, свободно черпая из культуры львиную долю энтузиазма, весьма полезного в исследованиях. Для Мандельброта миниатюрным воплощением евклидовой точности вне пределов математики стала архитектура баухаус. Столь же успешно ее мог бы олицетворять стиль живописи, лучшим образцом которого являются цветные квадраты Джозефа Альберса: скромные, аккуратно-линейные, редукционистско-геометрические. Слово «геометрические» здесь подразумевает то же, что обозначало многие тысячи лет. Здания, называемые геометрическими, имеют простые формы: сочетание прямых линий и окружностей, которые можно описать лишь несколькими числами. Мода на геометрическую архитектуру и живопись приходила и уходила, архитекторы уже не стремились возводить незатейливые небоскребы вроде Сигрем-билдинг в Нью-Йорке, а ведь не так давно это весьма популярное строение широко копировалось. Такую перемену вкусов Мандельброт и его последователи объясняли весьма тривиально: простые формы чужды человеку, не созвучны способу организации природы и образу восприятия мира людьми. Герт Эйленбергер, немецкий физик, занявшийся изучением нелинейности после исследований сверхпроводимости, как-то заметил: «Почему силуэт согнувшегося под напором штормового ветра обнаженного дерева на фоне мрачного зимнего неба воспринимается как прекрасный, а очертания современного многофункционального здания, несмотря на все усилия архитектора, вовсе не кажутся такими? Сдается мне, что ответ, пусть отчасти и умозрительный, диктуется новым взглядом на динамические системы. Наше чувство прекрасного «подпитывается» гармоничным сочетанием упорядоченности и беспорядка, которое можно наблюдать в естественных явлениях: облаках, деревьях, горных цепях или кристаллах снежинок. Все такие контуры суть динамические процессы, застывшие в физических формах, и для них типично сочетание порядка и беспорядка».

Геометрической форме присущ масштаб, характерный для нее размер. По Мандельброту, истинное искусство не имеет определенного масштаба в том смысле, что оно содержит важные элементы разных размеров. Нью-йоркскому Сигрем-билдинг он противопоставлял архитектуру бозар, с ее скульптурами и гаргульями, картушами и карнизами с линией зубчиков. Лучший образчик этого стиля, здание парижской Гранд-опера, имеет не один определенный масштаб, а полный набор масштабов. С какого расстояния ни рассматривай это строение, всегда найдешь детали, привлекающие взгляд; по мере приближения композиция меняется и обнаруживаются новые элементы декора.

Но восхищаться гармоничной архитектурой — одно, а поражаться буйной дикости природы — совсем другое. Говоря на языке эстетики, фрактальная геометрия привнесла в науку по-современному острое и тонкое восприятие неприрученной, дикой природы. Некогда влажные тропические леса, пустыни, поросшие кустарником бесплодные пустоши воплощали собой целину, которую должно покорить общество. Желая насладиться цветением и ростом, люди любовались садами. Как писал Джон Фаулз, имея в виду Англию XVIII века, «эпоха неуправляемой и первобытной природы кажется весьма тяжелым временем и навевает мысли об агрессивной необузданности, отталкивающей и неумолимо напоминающей о грехопадении, изгнании человека из Эдема… И даже естественные науки остались, в сущности, враждебными дикой природе, рассматривая ее как нечто такое, что должно приручить, классифицировать, использовать и эксплуатировать». Но к концу XX века культура стала иной, а вместе с ней изменилась и наука.

Итак, наука все же нашла применение малопонятным и причудливым формам вроде множества Кантора и кривой Коха. Первоначально они проходили в качестве доказательств в бракоразводном процессе на рубеже XIX–XX веков между математикой и физикой, чей альянс доминировал в науке со времен Ньютона. Математики, подобные Кантору и Коху, восхищались собственной самобытностью, они вообразили, что могут перехитрить природу, но на самом деле им не удалось даже близко сравняться с ней. Всеми почитаемое магистральное направление физики также отклонилось в сторону от повседневного опыта. Лишь позже, когда Стив Смейл вернул математику к изучению динамических систем, физик мог уверенно заявить: «Мы должны принести благодарность астрономам и математикам за то, что они передали нам, физикам, поле деятельности в гораздо лучшем состоянии, чем то, в котором мы оставили его семьдесят лет назад».

Невзирая на достижения Смейла и Мандельброта, именно физики в конце концов создали новую науку о хаосе. Мандельброт подарил ей особый язык и множество удивительных изображений природы. Как он сам признавался, его теории описывали лучше, чем объясняли. Он мог составить перечень фрагментов окружающего мира — береговых линий, паутины рек, древесной коры, галактик — и их фрактальных размерностей. Ученые использовали его идеи для составления прогнозов, однако физики стремились к большему — они хотели постичь первопричину. В природе существовали некие формы — невидимые, но внедренные в самую суть движения, и они все еще ждали своего часа.

Подробнее читайте:
Глик, Дж. Хаос. Создание новой науки / Джеймс Глик; пер. с англ. Михаила Нахмансона и Екатерины Барашковой. — Москва: Издательство АСТ: CORPUS, 2021. — 416 с. (Книги Политеха).

Хаос. Создание новой науки - Год Литературы

Текст: ГодЛитературы.РФ

Издательская программа Политеха существует уже давно, но к открытию музея после реконструкции ее, подобно самому музейному пространству, также решили обновить и расширить — Политех совместно с тремя издательствами (Corpus, «Альпина нон-фикшн» и «Бомбора») запустил книжную серию, темы книг в которой будут непосредственно связаны с темами постоянной экспозиции — подробнее обо всей этой затее можно прочитать в нашем интервью с Валентиной Летуновой. А выходящее в Corpus'е переиздание Джеймса Глика — отличный повод попробовать эту затею на вкус.

Бестселлер американского журналиста уже выходил в России, но это не просто переиздание: книгу кропотливо переработал научный редактор, и такое омоложение для научно-популярного труда, написанного в 1987 году, действительно кажется необходимым. При этом сам материал — удивительное для подобных книг дело — совсем не устарел; хотя бы потому, что Глик, как и сказано на обложке, пишет ни много ни мало о возникновении новой науки — науки о хаосе. Начиная со случайного открытия метеоролога Эдварда Лоренца, пытавшегося создать модель долгосрочного прогноза погоды, Глик методично реконструирует цепочку событий, которые привели ученых к осознанию, что существуют еще неизвестные человечеству универсальные законы природы. Такие истории мало того что не устаревают, так еще и дают автору повод поразмышлять о путях научного прогресса, чем тот, разумеется, вволю пользуется.

Кому-то книга может показаться излишне тяготеющей к первой части слова "научно-популярный", но проект "Читалка" для того и придуман — нижеследующий фрагмент либо подтвердит подобные опасения, либо начисто их развеет.

Джеймс Глик. Хаос. Создание новой науки / Пер. с англ: Михаил Нахмансон, Екатерина Барашкова; научные редакторы: Илья Щуров, Александр Пчелинцев. — М.: Corpus, 2020

Пролог

В 1974 году полицию небольшого городка Лос-Аламос, штат Нью-Мексико, задергали сообщениями, что после наступления темноты по глухим улочкам бродит странный человек. Из ночи в ночь огонек его сигареты проплывал в темноте. Не ведая цели, он часами блуждал в свете звезд, легко проницавшем разреженный горный воздух. Недоумевала не только полиция. Некоторые ученые из Национальной физической лаборатории также удивлялись экспериментам новоиспеченного коллеги с 26-часовыми сутками. Такой распорядок выбивался из расписания всех остальных людей, живущих в нормальном суточном ритме. Даже для группы теоретической физики это граничило с чудачеством.

За тридцать лет, прошедших с тех пор, как Роберт Оппенгеймер выбрал пустынное плато в штате Нью-Мексико для создания центра разработки атомного оружия, Национальная лаборатория в Лос-Аламосе превратилась в крупнейший научный институт, который располагал ускорителями, газовыми лазерами, химическими лабораториями, обеспечивал работой тысячи специалистов: физиков, инженеров, администраторов, а кроме того, стал одним из мировых центров, владеющих самыми мощными компьютерами. Некоторые из старейших сотрудников лаборатории еще помнили деревянные здания, наспех возведенные среди скал в начале 1940-х годов, однако для следующего поколения ученых Лос-Аламоса — молодых мужчин и женщин в потертых вельветовых штанах и форменных рубашках — крестные отцы первой атомной бомбы были чем-то вроде привидений. Средоточием “чистой” мысли в лаборатории служил теоретический отдел, или отдел Т (компьютерная служба и сектор вооружений маркировались соответственно литерами К и X). Более сотни опытных физиков и математиков трудились в нем на хорошо оплачиваемых позициях, свободных от “академических нагрузок” — преподавания и публикации научных трудов. Эти люди уже имели дело с натурами гениальными и эксцентричными, а потому удивить их было нелегко.

Но Митчелл Фейгенбаум составлял исключение из правил. За всю свою научную карьеру он опубликовал лишь одну статью и продолжал работать над чем-то совершенно бесперспективным. Выглядел он весьма примечательно: открытый лоб, копна густых волос зачесана назад, как у немецких композиторов прошлого века, глаза большие, выразительные. Фейгенбаум изъяснялся скороговоркой, глотая на европейский манер артикли и местоимения, словно не был уроженцем Бруклина. Работал он с маниакальным упорством, но, если дело не спорилось, бросал все и бродил, размышляя, преимущественно ночью. Двадцатичетырехчасовые сутки казались ему слишком короткими. Тем не менее Фейгенбаум был вынужден свернуть свой эксперимент по персональной квазипериодичности, когда понял, что не может больше просыпаться на закате (а такое при его распорядке дня случалось частенько).

К двадцати девяти годам Фейгенбаум снискал репутацию признанного эксперта, и многие сотрудники лаборатории прибегали к его советам, если, разумеется, ухитрялись застать коллегу на месте. Однажды, придя вечером на работу, Фейгенбаум столкнулся в дверях с директором лаборатории Гарольдом Эгнью. Тот был заметной личностью: ученик самого Оппенгеймера, он находился на борту самолета-наблюдателя, сопровождавшего бомбардировщик Enola Gay во время атаки на Хиросиму, и заснял весь процесс доставки первого детища лаборатории к земле.

“Наслышан о ваших талантах, — бросил директор Фейгенбауму. — Почему бы вам не заняться чем-нибудь стоящим? Скажем, термоядерной реакцией, управляемой лазером?”

Даже друзья Фейгенбаума задавались вопросом, способен ли он оставить свое имя в веках. Человек, шутя разрешавший трудности коллег, казалось, был равнодушен к тому, что сулило славу. Ему, например, нравилось размышлять о турбулентности в жидкостях и газах. Раздумывал он и о свойствах времени: непрерывно оно или дискретно, как чередование сменяющих друг друга кадров киноленты. Еще его занимала способность человеческого глаза отчетливо различать цвет и форму предметов во Вселенной, пребывающей, по мнению физиков, в состоянии квантового хаоса. Он размышлял об облаках, наблюдая за ними с борта самолета, а затем, когда в 1975 году ему урезали финансирование на поездки, с утесов, обступивших лабораторию.

На гористом американском западе облака мало похожи на ту темную бесформенную дымку, что низко стелется над восточным побережьем. Над Лос-Аламосом, лежащим на дне большой вулканической впадины-кальдеры, облака кочуют в беспорядке, но структура их в каком-то смысле упорядоченна. Они принимают формы горных цепей или изрытых глубокими морщинами образований, похожих на поверхность мозга. Перед бурей, когда небеса мерцают и дрожат от зарождающегося в их недрах электричества, эти пропускающие и отражающие свет облака видны за тридцать миль. А весь небесный купол являет взору человеческому грандиозное зрелище, безмолвный укор физикам, которые обходят своим вниманием облака — феномен, хоть и структурированный и доступный наблюдению, но слишком расплывчатый и совершенно непредсказуемый. Вот о подобных вещах и размышлял Фейгенбаум — тихо, незаметно и не очень продуктивно.

Физику ли думать про облака? Его дело — лазеры, тайны кварков, их спин, цвет и аромат, загадки зарождения Вселенной. Облаками же пусть занимаются метеорологи. Эта проблема из разряда “очевидных” — так называются на языке физиков-теоретиков задачи, которые опытный специалист способен разрешить путем анализа и вычислений. Решение “неочевидных” проблем приносит исследователю уважение коллег и Нобелевскую премию. Самые сложные загадки, к которым нельзя подступиться без длительного изучения первооснов и главных законов мироздания, ученые именуют “глубокими”. Немногие коллеги Фейгенбаума догадывались о том, что в 1974 году он занимался действительно глубокой проблемой — хаосом.

С началом хаоса заканчивается классическая наука. Изучая природные закономерности, физики почему-то долго пренебрегали хаотическими проявлениями: формированием облаков, турбулентностью в морских течениях, скачками численности популяций растений и животных, колебаниями пиков энцефалограммы мозга или сокращений сердечных мышц. Порождаемые хаосом природные феномены, лишенные регулярности и устойчивости, ученые всегда предпочитали оставлять за рамками своих изысканий.

Однако начиная с 1970-х годов некоторые исследователи в США и Европе начали изучать хаотические явления. Математики, физики, биологи, химики принялись искать связи между различными типами беспорядочного в природе. Физиологи обнаружили присутствие некоего порядка в хаотических сокращениях сердечных мышц, что является основной причиной внезапной и необъяснимой смерти. Экологи исследовали колебания численности популяций шелкопряда. Экономисты раскопали старые биржевые сводки, опробовав на них новые методы анализа рынка ценных бумаг. В результате выяснилось, что обнаруженные закономерности имеют прямое отношение ко множеству других природных явлений — очертаниям облаков, формам разрядов молний, конфигурации сеточек кровеносных сосудов, кластеризации звезд в Галактике.

Когда Митчелл Фейгенбаум приступил к исследованию хаоса, он был одним из немногих энтузиастов, разбросанных по всему миру и почти незнакомых друг с другом. Математик из Беркли, штат Калифорния, собрал вокруг себя небольшую группу и трудился над созданием теории так называемых динамических систем. Биолог из Принстонского университета начал готовить к публикации проникновенный меморандум с призывом к коллегам заинтересоваться удивительно сложным поведением биологических популяций, наблюдаемым в некоторых простых моделях. Математик, работающий на компанию IBM, искал термин для описания семейства новых форм: зубчатых, запутанных, закрученных, расколотых, изломанных, которые, по его мнению, являлись неким организующим началом в природе. Французский специалист по математической физике набрался смелости заявить, что турбулентность в жидкостях, возможно, имеет некоторое отношение к необычному, бесконечно запутанному абстрактному объекту, который он назвал “странным аттрактором”.

Десять лет спустя понятие “хаос” дало название стремительно развивающейся дисциплине, которая перевернула всю современную науку. Хаос стал предметом обсуждения для множества конференций и научных журналов. Ведомства, отвечающие за государственные программы военных исследований, ЦРУ и министерство энергетики выделили крупные суммы на изучение хаоса. В любом большом университете и в исследовательских лабораториях любых корпораций есть ученые, занятые прежде всего проблемой хаоса, а затем уже своей основной профессиональной областью. В Лос-Аламосе был создан Центр нелинейных исследований для координации работ по изучению хаоса и связанных с ним проблем; подобные учреждения появились также в университетских городках по всей стране.

Хаос вызвал к жизни новые способы использования компьютеров и новые типы графиков, которые способны воспроизводить фантастические и тонкие структуры, лежащие в основе сложности. Новая наука дала миру особый язык и новые понятия: фрактал, бифуркация, перемежаемость, периодичность и другие. Все это — новые элементы движения, подобно тому как в традиционной физике кварки и глюоны стали новыми элементарными частицами материи. Для некоторых ученых хаос — скорее наука переходных процессов, чем теория неизменных состояний; учение о становлении, а не о существовании.

Как утверждают современные теории, хаос присутствует везде: закручивается струйка сигаретного дыма, трепещет и полощется флаг на ветру, капли воды из подтекающего крана одна за одной то срываются вниз, то словно выжидают. Хаос обнаруживается и в капризах погоды, и в траектории движения летательного аппарата, и в поведении автомобилей в дорожной пробке, и в том, как струится нефть по нефтепроводу. Каковы бы ни были особенности конкретной системы, ее поведение подчиняется одним и тем же недавно открытым закономерностям. Осознание этого факта заставило управляющих компаниями пересмотреть отношение к страхованию, астрономов — под другим углом взглянуть на Солнечную систему, а политологов — изменить мнение о причинах вооруженных конфликтов.

Хаос проявляет себя на стыке областей знания. Будучи наукой о глобальной природе систем, теория хаоса объединила ученых, работающих в весьма далеких друг от друга областях. “Пятнадцать лет назад науке угрожал кризис все возрастающей специализации, — заметил ответственный за финансирование исследований чиновник военно-морского министерства США, выступая перед аудиторией математиков, биологов, физиков и медиков. — Удивительно, но эта тенденция превратилась в свою прямую противоположность благодаря феномену хаоса!” Хаос вызывает к жизни вопросы, которые плохо поддаются решению традиционными методами, однако позволяют сделать общие заключения о поведении сложных систем. Все первые теоретики хаоса — ученые, давшие начальный толчок развитию этой дисциплины, — имели нечто общее. Они замечали определенные закономерности, особенно такие, которые проявляются в разном масштабе в одно и то же время. У них выработалось особенное чутье, позволявшее оценивать случайность и сложность, предвидеть внезапные скачки мысли. Верующие в хаос — а они иногда действительно называют себя верующими, новообращенными или евангелистами — выдвигают смелые гипотезы о предопределенности и свободе воли, об эволюции и о природе возникновения разума. Они чувствуют, что поворачивают вспять развитие науки, следовавшей по пути редукционизма — анализа систем как совокупностей составляющих их элементарных объектов: кварков, хромосом, нейронов. Они верят, что ищут пути к анализу системы как целого.

Наиболее страстные защитники новой науки даже утверждают, что грядущим поколениям XX век будет памятен лишь благодаря созданию теории относительности, квантовой механики и теории хаоса. Хаос, заявляют они, стал третьей из революций, последовательно освобождавших физику от догматов ньютоновского видения мира. По словам одного физика, теория относительности разделалась с иллюзиями Ньютона об абсолютном пространстве-времени, квантовая механика развеяла мечту о контролируемом процессе измерения и, наконец, теория хаоса развенчала Лапласову фантазию о полной предопределенности развития систем. Из этих трех открытий лишь теория хаоса применима к Вселенной, которую мы можем наблюдать и ощущать, к объектам, которые доступны человеку. Повседневный опыт и реальная картина мира стали уместным предметом исследований. Давно уже зрело ощущение, пусть и не выражавшееся открыто, что теоретическая физика далеко уклонилась от интуитивных представлений человека об окружающем мире. Насколько обоснованна эта еретическая мысль, никому не известно, но теперь некоторые специалисты, считавшие, что физика рано или поздно загонит себя в угол, видят в хаосе выход из тупика.

Исследования хаоса произросли из непопулярных областей физической науки. Главным ее направлением в XX веке считалась физика элементарных частиц, которая исследовала основные элементы, слагающие материю, при все более высоких энергиях, больших масштабах и коротких отрезках времени и породила современные теории о природе физических взаимодействий и происхождении Вселенной. И все же некоторые молодые ученые чувствовали себя разочарованными. Прогресс замедлился, поиски новых частиц не имели успеха, а сама теория стала весьма запутанной. Недовольным казалось, что вершины сияющих абстракций физики высоких энергий и квантовой механики слишком долго доминировали в науке.

В 1980 году космолог Стивен Хокинг, лукасовский профессор* (именная позиция в Кембридже (одна из самых престижных научных должностей в мире), названная по имени благотворителя Генри Лукаса, завещавшего в 1663 году средства для ее финансирования. Вторым лукасовским профессором был сэр Исаак Ньютон, с тех пор ее часто неформально называют “ньютоновской”. — Здесь и далее, если не указано иное, прим. науч. ред.) математики Кембриджского университета, выразил мнение большинства ученых в обзорной лекции, посвященной развитию теоретической физики и названной “Не наступает ли конец физической теории?”: “Мы уже знаем физические законы, описывающие абсолютно все, с чем нам приходится сталкиваться в обычной жизни… И можно считать своеобразным комплиментом успехам теоретической физики тот факт, что нам приходится создавать сложнейшие приборы и тратить огромные деньги и усилия для того, чтобы поставить эксперимент, результаты которого мы не можем предсказать”.

Однако Хокинг признал, что понимание законов природы в терминах физики элементарных частиц оставило без ответа вопрос о том, как применять эти законы к любым системам, кроме простейших. Предсказуемость предсказуемости рознь. Одно дело — предсказать, что произойдет в камере Вильсона, когда там столкнутся две частицы, разогнанные на ускорителе, и совсем другое — предсказать поведение бурлящей в обычной ванне жидкости, или погоду, или процессы в человеческом мозге.

Хокингову физику, успешно собирающую Нобелевские премии и крупные гранты на дорогостоящие эксперименты, часто называли революционной. Временами казалось, что священный Грааль науки — теория Великого объединения, называемая также теорией всего, — вот-вот окажется в руках “революционеров”. Физики проследили развитие энергии и материи во Вселенной всюду и везде, кроме кратчайшего момента ее зарождения. Но действительно ли физика элементарных частиц послевоенного периода была революцией? Или же она лишь “наращивала мясо” на основу, заложенную Эйнштейном, Бором и другими создателями теории относительности и квантовой механики? Безусловно, достижения физики, от атом ной бомбы до транзистора, изменили реальность XX века. Тем не менее круг вопросов, которыми занималась физика частиц, казалось, сузился. И сменилось не одно поколение, прежде чем в этой сфере возникла новая идея, изменившая взгляд на мир обычного, рядового человека.

Физика Хокинга могла исчерпать себя, так и не ответив на некоторые фундаментальные вопросы, поставленные природой: как зародилась жизнь, что такое турбулентность, как во Вселенной, подчиняющейся закону повышения энтропии и неумолимо движущейся ко все большему и большему беспорядку, может возникнуть порядок? Кроме того, многие объекты повседневной жизни, например жидкости и системы, подчиняющиеся законам классической механики, уже казались столь обыкновенными и хорошо изученными, что физики перестали ожидать от них каких-либо сюрпризов. Но вышло иначе.

По мере того как революция хаоса набирает обороты, виднейшие ученые без всякого смущения возвращаются к феноменам “человеческого масштаба”. Они изучают не галактики, а облака. Приносящие прибыль компьютерные расчеты выполняются не на “креях”, а на “макинтошах”*. (Cray — название компании, производящей суперкомпьютеры. Macintosh — название персональных компьютеров, выпускавшихся компанией Apple.) Ведущие научные журналы рядом со статьями по квантовой физике публикуют исследования, посвященные загадкам движения шарика, который прыгает по столу. Многие простейшие системы, оказывается, обладают исключительно сложным и непредсказуемым хаотическим поведением. И все же в подобных системах иногда самопроизвольно возникает порядок: порядок и хаос в них сосуществуют. Лишь новая научная дисциплина могла положить начало преодолению огромного разрыва между знаниями о том, как действует единичный объект — одна молекула воды, одна клеточка сердечной ткани, один нейрон — и как ведут себя миллионы таких объектов.

Понаблюдайте за двумя островками водяной пены, кружащимися бок о бок у подножия водопада. Можете ли вы угадать, каково было их взаимное положение до того, как они обрушились с водопадом вниз? Вряд ли. С точки зрения традиционной физики только что не сам Господь Бог перемешивает молекулы воды в водопаде. Как правило, получив сложный результат, физики ищут сложные объяснения, и, если им не удается обнаружить устойчивую связь между начальным и конечным состояниями системы, они считают, что реалистичности ради в теорию, описывающую эту систему, должен быть “встроен” элемент случайности — искусственно сгенерированный шум или погрешность. Изучать хаос начали в 1960-х годах, когда ученые осознали, что довольно простые математические уравнения позволяют моделировать системы, столь же неупорядоченные, как самый бурный водопад. Незаметные различия в исходных условиях способны обернуться огромными расхождениями в результатах — подобный феномен называют “сильной зависимостью от начальных условий”. Применительно к погодным явлениям это выливается в так называемый эффект бабочки: сегодняшнее трепетание крыльев мотылька в Пекине через месяц может вызвать ураган в Нью-Йорке.

Пытаясь отыскать истоки новой науки в прошлом, исследователи хаоса обнаруживают много предвестников переворота. Однако один из них стоит особняком. Для молодых физиков и математиков, возглавивших революцию в науке, точкой отсчета стал именно эффект бабочки.

Джеймс Глейк - Хаос. Создание новой науки читать онлайн

Джеймс Глейк

Хаос

Создание новой науки

Человеческое — мелодия,

природное — дисгармония…

Джон Апдайк

В 1974 г. полицию небольшого городка Лос-Аламос, штат Нью-Мексико, задергали сообщениями, что после наступления темноты по глухим улочкам бродит странный человек. Из ночи в ночь огонек его сигареты проплывал в темноте. Не ведая цели, он блуждал часами в свете звезд, легко проницавшем разреженный горный воздух. Недоумевала не только полиция. Некоторые ученые из Национальной физической лаборатории также удивлялись попыткам новоиспеченного коллеги установить для себя 26-часовой рабочий день. Такой распорядок выбивался из расписания всех остальных людей, живущих в нормальном суточном ритме. Сие граничило с чудачеством даже для группы теоретической физики.

За тридцать лет, истекших с тех пор, как Роберт Оппенгеймер выбрал пустынное плато в штате Нью-Мексико для создания центра разработки атомного оружия, Национальная лаборатория в Лос-Аламосе превратилась в крупнейший научный институт, который располагал любыми приборами — от газового лазера до ускорителя и мощных компьютеров — и обеспечивал работой тысячи специалистов: физиков, инженеров, администраторов.

Некоторые из старейших сотрудников лаборатории еще помнили деревянные здания, наспех возведенные среди скал в начале 1940-х годов, однако для следующего поколения ученых Лос-Аламоса — молодых мужчин и женщин в джинсах и рабочих комбинезонах — крестные отцы первой атомной бомбы были чем-то вроде привидений. Средоточием «чистой» мысли в лаборатории являлся теоретический отдел, или отдел Т (компьютерная служба и сектор вооружений маркировались соответственно литерами «К» и «X»). В отделе Т трудились более сотни опытных физиков и математиков, хорошо оплачиваемых и свободных от «академических нагрузок» — преподавания и публикации научных трудов. Эти люди уже имели дело с натурами гениальными и эксцентричными, а посему удивить их было нелегко.

Но Митчелл Файгенбаум составлял исключение из правил. За всю свою научную карьеру он опубликовал лишь одну статью и работал над чем-то совершенно бесперспективным. Выглядел он весьма примечательно: открытый лоб, грива густых волос зачесана назад, как у немецких композиторов прошлого века, глаза большие, выразительные. Файгенбаум изъяснялся скороговоркой, глотая на европейский манер артикли и местоимения, словно не был уроженцем Бруклина. Работал он с маниакальным упорством; но если дело не спорилось, бросал всё и бродил, размышляя, преимущественно ночью. Двадцатичетырехчасовой рабочий день казался ему слишком коротким. Тем не менее Файгенбаум был вынужден свернуть поиски персональной квазипериодичности, когда понял, что не может больше просыпаться на закате (а такое случалось частенько при его расписании).

К двадцати девяти годам Файгенбаум снискал репутацию признанного эксперта, и многие сотрудники лаборатории прибегали к его советам, если, разумеется, ухитрялись застать коллегу на месте. Однажды, придя вечером на работу, Файгенбаум столкнулся на пороге с директором лаборатории Гарольдом Эгнью. Тот был заметной фигурой: ученик самого Оппенгеймера; находился на борту самолета-наблюдателя, сопровождавшего бомбардировщик «Enola Gay» во время налета на Хиросиму, и сфотографировал весь процесс доставки первого детища лаборатории к земле.

«Наслышан о ваших талантах, — бросил директор Файгенбауму. — Почему бы вам не заняться чем-нибудь стоящим? Скажем, термоядерной реакцией, управляемой лазером?»

Даже друзья Файгенбаума задавались вопросом, способен ли он оставить свое имя в веках. Человек, шутя разрешавший трудности коллег, казалось, был равнодушен к тому, что сулило бессмертие. Ему, например, нравилось размышлять о турбулентности в жидкостях и газах. Раздумывал он и о свойствах времени: непрерывно оно или дискретно, как чередование сменяющих друг друга кадров киноленты. Еще его занимала способность человеческого глаза отчетливо различать цвет и форму предметов во Вселенной, пребывающей, по мнению физиков, в состоянии квантового хаоса. Он размышлял об облаках, наблюдая за ними с борта самолета, а затем, когда в 1975 г. его лишили этой привилегии, с утесов, обступивших лабораторию.

На гористом американском Западе облака мало похожи на ту темную бесформенную дымку, что низко стелется над восточным побережьем. Над Лос-Аламосом, лежащим на дне большой вулканической впадины-кальдеры, облака кочуют в беспорядке, но структура их в каком-то смысле упорядочена. Они принимают формы горных цепей или изрытых глубокими морщинами образований, похожих на поверхность мозга. Перед бурей, когда небеса мерцают и дрожат от зарождающегося в их недрах электричества, облака видны издали. Они пропускают и отражают свет. Небесный купол являет взору человеческому грандиозное зрелище, безмолвный укор физикам, которые обходят своим вниманием облака — феномен, хоть и структурированный, доступный наблюдению, но слишком расплывчатый и совершенно непредсказуемый. Вот о подобных вещах и размышлял Файгенбаум — тихо, незаметно и не очень продуктивно.

Физику ли думать про облака? Его дело — лазеры, тайны кварков, их спины, «цвет» и «ароматы» загадки зарождения Вселенной. Облаками же пусть занимаются метеорологи. Эта проблема из разряда «очевидных» — так называются на языке физиков-теоретиков задачи, которые опытный специалист способен разрешить путем анализа и вычислений. Решение «неочевидных» проблем приносит исследователю уважение коллег и Нобелевскую премию. Самые сложные загадки, к которым нельзя подступиться без длительного изучения первооснов и главных законов мироздания, ученые именуют «глубокими». Немногие коллеги Файгенбаума догадывались о том, что в 1974 г. он занимался действительно глубокой проблемой — хаосом.

С началом хаоса заканчивается классическая наука. Изучая природные закономерности, физики почему-то пренебрегали хаотическими проявлениями: формированием облаков, турбулентностью в морских течениях, колебаниями численности популяций растений и животных, апериодичностью пиков энцефалограммы мозга или сокращений сердечных мышц. Порождаемые хаосом природные феномены, лишенные регулярности и устойчивости, ученые всегда предпочитали оставлять за рамками своих изысканий.

Однако начиная с 1970-х годов некоторые исследователи в США и Европе начинают изучать хаотические явления. Математики, физики, биологи, химики ищут связи между различными типами беспорядочного в природе. Физиологи обнаруживают присутствие некоего порядка в хаотических сокращениях сердечных мышц, которые являются основной причиной внезапной и необъяснимой смерти. Экологи исследуют скачки численности популяций шелкопряда. Экономисты раскапывают старые биржевые сводки, пробуя на них новые методы анализа рынка ценных бумаг. В результате выясняется; что полученные закономерности имеют прямое отношение ко множеству других природных явлений: очертаниям облаков, формам разрядов молний, конфигурации сеточек кровеносных сосудов, кластеризации звезд в Галактике.


Цветущая сложность: правила жизни в хаотическом мире

Книга американского писателя и журналиста Джеймса Глика посвящена становлению науки о хаосе, возникшей на рубеже 1960–1970 годов прошлого века и буквально за десятилетие изменившей нашу картину мира, которая с тех пор только прирастает невообразимой сложностью, гармоничностью и красотой. В рамках совместного проекта «Горького» и премии «Просветитель» Иван Козлов выбрал из книги десять фактов, которые проливают свет на то, какое огромное влияние теория хаоса оказала и продолжает оказывать на современную физику и нашу повседневность.

Джеймс Глик. Хаос. Создание новой науки. М.: АСТ; Corpus, 2021. Серия «Книги Политеха». Перевод с английского Михаила Нахмансона и Екатерины Барашковой. Cодержание

Книгу Джеймса Глика нельзя назвать легким чтением для тех, кто совсем уж далек от современной физики — она содержит довольно много формул, графиков и теоретических выкладок, без которых повествование просто не могло бы обойтись. Но это не должно никого смущать: в действительности книга представляет собой не столько естественнонаучный ликбез, сколько захватывающее историческое исследование, посвященное подвижникам и энтузиастам от науки. Благодаря усилиям героев книги область физики, изначально считавшаяся непопулярной, маргинальной, абстрактной и даже пугающей, стала для всех нас ключом к новому миропониманию. Вот лишь малая часть фактов, которые служат этому доказательством:

1. Хаос повсюду

Часто заявления о том, что какое-либо новшество «перевернуло современную науку» или «изменило наше миропонимание», на поверку оказываются в той или иной степени преувеличенными. Но только не в случае с наукой о хаосе. В самом начале книги Джеймс Глик прямо говорит, что с началом хаоса классическая наука заканчивается. Конечно, речь не о бытовом или мифологическом понимании этого слова: в нашем случае под хаосом подразумевается поведение нелинейной системы, которое выглядит случайным, хотя и определяется детерминистическими законами.

«Изучая природные закономерности, физики почему‑то долго пренебрегали хаотическими проявлениями: формированием облаков, турбулентностью в морских течениях, скачками численности популяций растений и животных, колебаниями пиков энцефалограммы мозга или сокращений сердечных мышц. <...> Как утверждают современные теории, хаос присутствует везде: закручивается струйка сигаретного дыма, трепещет и полощется флаг на ветру, капли воды из подтекающего крана одна за одной то срываются вниз, то словно выжидают. Хаос обнаруживается и в капризах погоды, и в траектории движения летательного аппарата, и в поведении автомобилей в дорожной пробке, и в том, как струится нефть по нефтепроводу».

Глик констатирует: каковы бы ни были особенности конкретной системы, ее поведение подчиняется одним и тем же недавно открытым закономерностям. Осознание этого факта повлияло на множество самых разных сфер нашей жизни. Оно «заставило управляющих компаниями пересмотреть отношение к страхованию, астрономов — под другим углом взглянуть на Солнечную систему, а политологов — изменить мнение о причинах вооруженных конфликтов».

2. «Эффект бабочки» — случайное открытие метеоролога

Минимальные различия в исходных условиях способны обернуться огромными расхождениями в результатах — этот феномен называется «сильной зависимостью от начальных условий», но нам он более известен под названием «эффект бабочки». Именно с него, по сути, и начались все современные изыскания в области хаоса (во всяком случае, так считает Джеймс Глик, хотя есть и другие точки зрения). И этим мы обязаны математику и метеорологу Эдварду Лоренцу. Он создал довольно примитивный компьютер, с помощью которого изучал и прогнозировал погоду, вводя в машину различные массивы данных. Однажды он заметил, что при одних и тех же исходных данных вычисления сильно отличаются друг от друга: дело было в довольно грубом округлении до тысячных долей. Точнее, тогда оно вовсе не считалось грубым с точки зрения исследователя. А вот с точки зрения теории хаоса — более чем.

«Небольшая числовая погрешность походила на еле уловимое дуновение ветерка. Казалось, малозаметные перемещения воздушных масс неизбежно затухнут или погасят друг друга, не успев вызвать крупномасштабные изменения погоды. И все‑таки в системе уравнений Лоренца малые погрешности оказались катастрофическими. <...> Стоит возникнуть незначительному и кратковременному погодному явлению — а для глобального прогноза таковыми могут считаться и грозовые штормы, и снежные бури, — как предсказание утрачивает актуальность. Погрешности и случайности множатся, каскадом накладываясь на турбулентные зоны атмосферы, начиная от пылевых вихрей и шквалов и заканчивая воздушными токами в масштабах целого материка, отслеживать которые удается лишь из космоса».

3. Игрушки часто становились подходящими моделями для исследований хаоса

Еще на рубеже 60–70 гг. исследователи динамики хаоса обнаружили, что неупорядоченное поведение простых систем является своеобразным процессом созидания. Глик со свойственной ему поэтичностью пишет, что причудливые объекты, которые попадали в поле зрения исследователей, имели разные свойства — были конечными и бесконечными, устойчивыми и не очень, — но всегда обладали «очарованием жизни». Для ученых такие объекты становились чем-то вроде игрушек, а иногда, наоборот, игрушки в их руках превращались в экспериментальные модели. Автор (по-видимому, изрядно очарованный идеей о том, что научные открытия могут поджидать нас прямо на полках «Детского мира»), подробно описывает одну из таких игрушек под названием «Космические шары», или «Небесная трапеция»:

«Конструкция представляет собой два шарика, закрепленных на противоположных концах стержня, который, в свою очередь, подобно поперечине буквы Т, крепится к маятнику сверху. Третий шар, более массивный, чем первые два, крепится к основанию буквы Т. Качание маятника сопровождается свободным вращением верхнего стержня. Внутри у всех трех шариков находятся маленькие магниты. Однажды запустив устройство, вы наблюдаете, как оно работает. В его основание встроен электромагнит с автономным питанием, и всякий раз, когда нижний шарик приближается к основанию, он получает легкий магнитный толчок. Временами устройство качается устойчиво и ритмично, но порой его бесконечно изменчивое и не перестающее удивлять движение напоминает хаос».

4. Хаос может зажигать черные дыры

Это не сенсационный фантастический подзаголовок, а прямая цитата из текста. Говоря об исследованиях проявлений хаоса в Большом взрыве, Глик пишет буквально следующее:

«Астрономы уже обнаружили следы хаоса в буйной активности на поверхности Солнца, щелях в поясе астероидов и распределении галактик. Левин и ее коллеги нашли их также в теории Большого взрыва и в черных дырах. Они полагают, что свет, захваченный черной дырой, может попадать на нестабильные хаотичные орбиты и выходить обратно, делая черную дыру на мгновение видимой. Да, хаос может зажигать черные дыры».

Кстати, одно из неоспоримых достоинств книги — в том, что ее автор не просто проводил изыскания или работал с внушительным списком источников, но непосредственно общался с большинством героев, в результате чего в конце работы у него накопилось более двух сотен интервью. Одной из собеседниц Глика стала упомянутая в цитате Жанна Левин, астрофизик и космолог из Барнард-колледжа Колумбийского университета. Комментируя свои исследования, она отметила: «У меня есть рациональные числа, фрактальные множества и разнообразные по‑настоящему прекрасные выводы. Поэтому, с одной стороны, люди напуганы, а с другой — заворожены».

Пожалуй, этих людей очень легко понять.

5. В культуре хаос был принят теплее, чем в науке

Действительно, пока ученые продолжают спорить о содержании и сути самого понятия хаоса, культура (в том числе массовая) не задает лишних вопросов и просто берет его в оборот. Точнее, давно уже взяла.

«Некоторые аспекты хаоса — как правило, разные — были позаимствованы, с одной стороны, современными теоретиками менеджмента, а с другой — теоретиками литературы постмодерна. Оба лагеря нашли применения для фраз вроде „упорядоченный беспорядок”, особенно часто встречающихся в названиях диссертаций. <...> Художники, равно как и скульпторы, нашли вдохновение в словах и образах фрактальной геометрии».

По мнению автора книги, самым мощным художественным воплощением этих идей стала пьеса Тома Стоппарда «Аркадия», один из персонажей которой — математик, обнаруживающий хаос вокруг себя. «Странные штуки, — говорит он, — оказываются математикой реального мира». Что до «эффекта бабочки», то Глик справедливо замечает, что он уже давно стал чуть ли не клише из области поп-культуры. По подсчетам автора, он послужил источником вдохновения по меньшей мере двух фильмов, вошел в сборник «Цитаты Барлетта», стал темой музыкального клипа и тысячи сайтов и блогов в интернете. На наш субъективный взгляд, примеров можно было бы насчитать значительно больше.

6. В снежинке скрыта вся сущность хаоса

Форма снежинки очень давно интересовала физиков, но в ее образовании задействовано слишком много разных факторов, поэтому ученые довольно долго не могли решить, какие из них следует принимать во внимание. Относительно недавно они получили возможность учесть фактор поверхностного натяжения. Традиционно допускалось, что он незначителен, но, как мы уже уяснили, происходящее в ничтожных масштабах способно сыграть решающую роль:

«Сердцевина новой модели снежинки являет собой самую сущность хаоса: хрупкий баланс между стабильностью и неустойчивостью, мощное взаимодействие сил атомарного и обычного, макроскопического уровней. Там, где рассеивание теплоты создает преимущественно неустойчивость, поверхностное натяжение порождает устойчивость. <...> В то время как рассеивание является по преимуществу крупномасштабным, макроскопическим процессом, поверхностное натяжение сильнее действует на микроскопическом уровне. Именно на микроуровне поверхностные эффекты обнаружили бесконечную чувствительность к молекулярной структуре отвердевающего вещества».

С помощью этого примера Глик иллюстрирует тот факт, что сильная зависимость от начальных условий служит целям созидания, а не разрушения. Ветвление лучиков снежинки в каждый конкретный момент зависит от множества факторов, она становится почти симметричной, но каждая снежинка летит по своей траектории — и это тоже накладывает отпечаток: «В итоге конечная форма снежного кристалла отображает все изменения погодных условий, действию которых он подвергался, а количество их комбинаций безгранично».

7. Универсального математического определения хаоса не существует

И эта деталь как нельзя более красноречиво говорит о том, насколько непростым может оказаться постижение теории. Чтобы проиллюстрировать тезис, Джеймс Глик приводит несколько разных вариантов определений подряд. Так, математик и поэт Филип Холмс считал, что хаос — это сложные апериодические притягивающие орбиты некоторых динамических систем. Китайский физик Хао Байлинь определял хаос как тип порядка, которому несвойственна периодичность. Ученый Брюс Стюарт из Брукхейвенской национальной лаборатории на Лонг-Айленде был уверен, что хаос — это явно беспорядочное, повторяющееся поведение в простой детерминистской системе, похожей на работающие часы. Физик-теоретик Родерик Дженсен думал, что хаос представляет собой иррегулярное и непредсказуемое поведение детерминистских нелинейных динамических систем. А Джеймс Крачфилд полагал, что это динамика с положительной, но ограниченной метрической энтропией, то есть поведение, которое порождает информацию, но не является полностью непредсказуемым. И это, конечно, далеко не полный перечень вариантов.

8. Хаос может приблизить создание полноценного ИИ

Как мы уже отмечали, наука о хаосе оказалась в той или иной степени применимой во множестве сфер жизни — нашлось ей применение и в сфере разработки искусственного интеллекта. В частности, среди тех исследований, которые искали способ моделирования символов и воспоминаний.

«Физик, представлявший идеи как некие зоны с расплывчатыми границами, обособленные, но отчасти совпадающие, притягивающие, словно магниты, но не препятствующие движению, естественно, обращался к понятию фазового пространства с „бассейнами притяжения”. Подобные модели обладали подходящими элементами: точками стабильности среди зон неустойчивости, а также областями с изменчивыми границами. Их фрактальная структура предполагала как раз ту особенность бесконечного возврата к самой себе, которая лежит в основе способности разума генерировать идеи, решения, эмоции и иные проявления сознательной деятельности».

Описав эти перспективы (в равной степени пугающие и интригующие), Глик заключает: что бы ни думали о хаосе специалисты, исследующие процесс познания, они не могли больше моделировать разум как статическую структуру.

9. Наука о хаосе применима в медицине

Глик пишет, что сегодня ряд физиологов использует понятие «динамические заболевания», говоря о расстройствах различных систем организма человека, нарушениях координации или управления. Он приводит одно из определений, в котором происходящие в организме человека процессы сведены к уже знакомой нам схеме: «Системы, которые в нормальном состоянии колеблются, внезапно прекращают колебания или начинают осциллировать иным, неожиданным образом, а те системы, которые обычно не подвержены циклическим изменениям, вдруг обнаруживают их». Например, речь может идти о расстройствах дыхания или об одной из форм лейкемии, при которой меняется соотношение белых и красных кровяных телец и тромбоцитов.

«Некоторые ученые полагают, что к тому же разряду недугов может принадлежать и шизофрения, наряду с некоторыми типами депрессии. Но физиологи начали рассматривать хаос и как состояние здоровья. Давно уже стало ясно, что нелинейность в процессах обратной связи служит целям регулирования и управления».

10. Хаос — это поэтично

Не слишком значительная с точки зрения основной темы, но характерная деталь. В книге Джеймса Глика довольно часто встречаются поэтические вставки. Если абстрагироваться от стиля повествования и (пожалуй, даже несколько чрезмерной) восторженности автора, можно сказать, что сама тема к этому некоторым образом обязывает. Глик, неоднократно вспоминает разные строфы из произведений американского поэта Уоллеса Стивенса, а рассуждая о ключевом для книги феномене «сильной зависимости от начальных условий», приводит известный детский стишок:

Не было гвоздя — подкова пропала,

Не было подковы — лошадь захромала,

Лошадь захромала — командир убит,

Конница разбита, армия бежит,

Враг вступает в город, пленных не щадя,

Оттого что в кузнице не было гвоздя.

Однако обилие поэзии в книге — не только заслуга автора. Ее герои, ученые и исследователи, тоже нередко апеллируют к поэтическим строкам. Так, рассуждая о самоподобии в природе, Глик пишет, что Бенуа Мандельброт любил цитировать это стихотворение Джонатана Свифта:

Натуралистами открыты

У паразитов паразиты,

И произвел переполох

Тот факт, что блохи есть у блох.

И обнаружил микроскоп,

Что на клопе бывает клоп,

Питающийся паразитом,

На нем — другой, ad infinitum.

«Хаос. Создание новой науки» читать онлайн книгу📙 автора Джеймса Глика на MyBook.ru

"Самому себе я кажусь просто ребёнком, который играет на морском берегу и забавляется, отыскивая лучшие, обкатанные камешки или более красивые, чем обычно, ракушки, в то время как великий океан истины лежит передо мной, ещё девственно непознанный." /Исаак Ньютон/
В своём высказывании великий английский учёный хотел подчеркнуть необъятность мира, который предстоит познать. Но, с другой стороны, учёный показал и определил чем занималась и до сих пор занимается современная наука: выискиванием и описанием наиболее гладких и понятных для сознания камушков. Раньше наука избегала всего турбулентного и хаотического и выискивала лишь то, что удобно описывать формулами, желательно линейными. И получилось, что мы видим не реальный, а некий абстрактный и удобоваримый мир, не замечая малопонятной "тёмной материи", которая составляет 99,9% невидимой нами Вселенной.
Но вот пришло время, когда учёные обратили внимание на отбрасываемый ими "странный и побочный" материал их исследования и, наконец, начали исследовать реальный мир, мир хаоса. Конечно, хаосом мир является для нашего сознания, но попытаться осознать реальность и описать её - более сложная и благородная задача.
Математики, решившиеся описать "хаос" подобны физикам, предложившим миру квантовую механику, наиболее близко на данный момент описывающую мир.
В книге автор честно пишет какому сопротивлению со стороны официальной науки подверглись энтузиасты учёные-одиночки, бросившие вызов заскорузлой и обрюзгшей от грандов и авторитетов науке. Как постепенно официоз от математиков принимал веские доводы "выскочек".
Я раньше тоже занимался математикой, писал математические модели для производственных процессов. Один раз написал очень сложную, учитывающую множество факторов формулу. Формула довольно точно совпадали с результатами экспериментов. Но начальству формула не понравилась. Шеф сказал, что она не употребима для "простого рабочего", занятого в производственном процессе и велел формулу упростить. Пришлось убрать наименее важные факторы и упростить формулу. Правда расхождения с результатами экспериментов уже были значительными. Но шеф формулу принял, а затем по-тихоньку "волевым решением" стал исправлять результаты экспериментов, чтобы те меньше расходились с моей подгнившей формулой.
Чем-то подобным занимались и другие учёные. Они боялись нелинейности и всё упрощали, чтобы представить публике всё в удобоваримом виде, но, в принципе, подавая им с умным видом туфту.
Книга довольно сложно, полагаю, будет восприниматься широким читателем, поскольку присутствует довольно много математических и научных терминов. Но часть о науке и учёных, пробивающих дорогу новому направлению будет интересна для "простого смертного".

Расшифровка стенограммы Джеймса Глейка по истории информации

Джим Флеминг: Ну, прежде чем мы начнем, может быть, нам нужно определение. Что такое информация? Ответ сложнее, чем вы думаете. Фактически, недавно пересмотренное определение Оксфордского словаря английского языка насчитывает около 9400 слов. Но это ничто по сравнению с новой книгой Джеймса Глика «Информация», которая содержит более 500 страниц.

Глик - известный писатель-научный деятель, и его книга представляет собой обширную историю информации.Он говорит Стиву Полсону, что различные информационные технологии, начиная с изобретения письма, изменили саму природу человеческого сознания. Но чтобы понять наш современный информационный век, вам нужно вернуться на 60 лет назад, к математическому прорыву.

Стив Полсон: Главное, что происходит, из которого вытекает все остальное, - это то, что инженеры определяют информацию математически. И они сделали это в 1948 году. И они использовали в качестве единицы измерения слово бит. Наименьшая возможная единица информации, включена или выключена, да или нет, правда или ложь.Но нам, людям, тоже нужно наше определение. Я думаю, можно сказать, что информация - это то, что мы знаем.

Джеймс: Как мы знаем, в отличие от того, что мы знаем?

Стив: Да. Раньше это были просто общие вещи, вроде инструкций, новостей или сплетен. Для нас информация включает звуки. Он включает музыку, потому что мы можем хранить ее на компакт-диске и передавать с одного компьютера на другой. Он включает изображения. Он включает телевизионные сигналы и все, что может быть преобразовано в биты и байты, хранящиеся в наших компьютерах и передаваемые.

Джеймс: Итак, действительно радикальная идея, которая возникла в теории информации, восходящей к основателю, Клоду Шеннону в 1948 году, заключалась в том, что информация не имеет значения. Дело не в передаче определенного сообщения. По сути, это просто набор символов для создания порядка из случайности.

Стив: Клод Шеннон должен был математизировать идею информации для удовлетворения своих целей, которые заключались в построении математической теории информации. Сделав информацию тем, о чем ученые могли бы говорить, он, не особо намереваясь, открыл шлюзы.Потому что, когда родилась теория информации, проснулись и обратили внимание все области науки. Психологи начали переосмысливать свою основную тему. В то время биологи открывали молекулярную конструкцию генов и не случайно приняли весь язык информации, чтобы понять, о чем они говорят.

Джеймс: И когда вы думаете о генетическом коде, секвенирование ДНК - это построение различных битов информации в определенном порядке, которое затем ведет ко всей жизни.

Стив: Верно. Это алфавит. Можно сказать, что это алфавит из четырех химических символов. Это то, что передает инструкции. Инструкции по построению организма. Эти слова «алфавит» и «инструкции», «память» и «код» - это слова информатики, принятые биологией. И не только как метафоры. Потому что это то, из чего мы действительно сделаны. В основе всего этого лежит информация.

Джеймс: Давайте поговорим о нескольких ключевых этапах эволюции информационных технологий.И это насчитывает тысячелетия. Может быть, когда наши предки впервые научились говорить. Но давайте поговорим об изобретении письма чуть позже.

Стив: Первой ключевой технологией информации было письмо, то есть технология. Это было изобретение. Это изменило людей так, что нам сейчас трудно оценить.

Переход от устной к письменной культуре был монументальным. Мы можем только догадываться об этом, потому что до того, как было написано, истории не было.Поэтому нам трудно реконструировать образ мышления людей в чисто устной культуре. На земле очень мало мест, где люди еще не грамотны. Так что до некоторой степени мы можем только догадываться. Но это умные догадки. И мы знаем одно: без письма нет истории. Без записи нет формальной логики. Без письма нет математики.

Во многом наше мировоззрение зависело от этого изобретения. А также организация человеческих обществ.Люди, которые контролировали писцов, обладали огромной властью. Не случайно правительство, закон и бюрократия занимались писательством.

Джеймс: И стоит отметить, что не все на заре писательства были поклонниками этого изобретения. Платон вообще не любил писать.

Стив: Что ж, с каждой новой информационной технологией появляются заботы. И да, Платон думал, что писать будет опасно. Прежде чем писать, людям приходилось полагаться на свои воспоминания. И способность памяти была частью того, что сделало нас такими замечательными и человечными.А если люди ленились и больше не могли вспоминать, он беспокоился, что мы будем меньшими существами. Но, конечно, ирония заключается в том, что без изобретения письма мы бы ничего не узнали о Платоне.

Джеймс: Мы говорили о революции, которая произошла с изобретением письма. Но у устных культур были свои собственные системы передачи информации. И у вас есть увлекательная глава о племенной практике игры на барабанах в Конго и о том, как с ее помощью можно передавать ключевые новости на большие расстояния.Вы можете объяснить, как это работало?

Стив: Я пишу о говорящих барабанах Африки отчасти потому, что они были такой загадкой для европейцев, впервые прибывших в Африку. Часто эти европейцы были работорговцами, поэтому их не особо интересовало понимание того, что они видят. Но они были озадачены способностью африканцев отправлять сообщения, о которой мы говорим сейчас в семнадцатом и восемнадцатом веках, способностью африканцев отправлять сложные сообщения на десятки миль за считанные минуты.

Тихой ночью барабаны были слышны, скажем, в пяти или шести милях. И тогда сообщения могут быть ретранслированы. Это означало, что в африканских культурах было то, о чем европейские культуры не мечтали. Это средство связи, которое перемещается быстрее, чем может путешествовать любой человек.

Это не прибыло в Европу до телеграфа в девятнадцатом веке. И, конечно же, телеграф все изменил. Но в Африке, даже в языках, в которых не было письма, появилась эта способность отправлять сообщения, такие же сложные, как любой разговорный язык, на большие расстояния.

Итак, это стало не только сюрпризом для европейцев, но и загадкой. Загадка заключалась в том, как они это сделали? В азбуке Морзе секрет заключался в промежуточном слое алфавита. Азбука Морзе состояла из точек и тире, которые переводились в буквы. А без букв тебе нечего было бы кодировать. В африканских языках, где не было алфавита, было загадкой, как им удалось создать этот сложный и изощренный язык барабанов.

Джеймс: Итак, была определенная последовательность барабанов, которая передавала определенные сообщения.Например, в мою деревню приехал незнакомец. Каким-то образом вы могли бы передать это в следующую деревню с помощью этой схемы игры на барабанах.

Steve: Да, они, как правило, были очень сложными, очень витиеватыми, очень поэтичными. Это действительно напоминает мне устный язык Гомера и его стихи, где он повторял фразы и использовал небольшие поэтические отрывки. Вино темное море. (xx) память, и мы бы теперь сказали, как форма исправления ошибок.

Джеймс: Теперь вы упомянули телеграф. И это, безусловно, было одним из самых революционных достижений в области информационных технологий.Он вошел в широкое употребление в середине девятнадцатого века. Почему это было столь радикальное изобретение?

Стив: Я сам был удивлен тем, насколько интересным оказался телеграф. Когда я начал работать над книгой, мне показалось, что я много писал о телефоне и о том, как это изменило культуру. И что телеграф появится в эпизодической роли. Но на самом деле все было наоборот. Телеграф был настолько преобразующим.

И я не первый, кто заметил, что телеграф в некотором роде был предшественником современного Интернета.Так много всего, что мы видим в наше время, что люди говорят, шумиха о том, как Интернет уничтожает время и пространство и делает возможным мгновенное общение. Все это говорили о телеграфе. Менее очевидно то, что многие фундаментальные концепции изменились очень быстро.

До телеграфа не было ощущения одновременности. Стандартного времени не было. Людям и в голову не приходило беспокоиться о том, устанавливают ли свои часы люди за сотню миль так же, как они устанавливают свои собственные.Это не имело значения, и не было никакого способа узнать. Так что его просто не существовало.

Джеймс: Итак, мы говорили о ключевых этапах развития информационных технологий. Считаете ли вы Интернет-технологии просто продолжением других видов технологий, о которых мы говорили? Или здесь было создано что-то принципиально новое?

Стив: Я думаю, это продолжение, и это что-то новое вместе взятое. Или вы могли бы сказать, и люди сказали, что мы в каком-то смысле возвращаемся к некой устной культуре, когда люди общаются друг с другом интимно.Twitter - это, с одной стороны, общедоступный и глобальный вид общения, а с другой - чрезвычайно интимный вид общения. Люди разговаривают с друзьями небольшими группами, но все вместе - миллиарды сообщений.

Джеймс: Основная посылка вашей книги состоит в том, что информация является источником жизненной силы мира, в котором мы живем. Это то, что заставляет мир жить. Насколько далеко вы готовы зайти в этой идее? Насколько он встроен в нашу повседневную жизнь?

Стив: Я думаю, все мы знаем, что это важно для нашей повседневной жизни.Все мы сознательно или бессознательно думаем о себе как о информационных экспертах. Мы фанаты информации и любители информации. И люди начинают чувствовать, что, если они не связаны в течение нескольких минут, они задыхаются. Информация подобна воздуху. Если его отрезать, мы начинаем задыхаться. Возможно, это звучит как шумиха, но люди, которые слушают, могут узнать себя по этому описанию.

У этого есть и обратная сторона. Иногда полезно не быть на связи. Быть изолированным, быть наедине со своими мыслями.Или, если не мыслями, то хотя бы в удобном кресле с хорошей длинной книгой. Но нам нравится иметь возможность достать устройство из кармана или посмотреть на экран и получить ответ на вопрос, на который в другую эпоху могли бы потребоваться дни или месяцы исследований. И теперь нам кажется, что весь мир доступен.

Джеймс: Сейчас, конечно, есть много критиков новых технологий, в том числе люди, которые работают в технологической индустрии. Распространенная жалоба заключается в том, что у нас его просто слишком много.Мы плаваем в информации и не знаем, как отделить весь мусор от важного. Другими словами, возможно, количество информации обратно пропорционально мудрости, которую мы можем почерпнуть.

Стив: Мне так кажется. Это наше современное затруднительное положение. Парадоксально, но способность узнавать факты, возможность ответить практически на любой фактический вопрос всего за несколько секунд не обязательно делает нас умнее. Мы действительно знаем, что информация - это не знание, а знание - это не мудрость.

Джеймс: Итак, мы начали разговор с того, что на самом деле информационную революцию или, по крайней мере, теорию информации запустила идея о том, что информация не о значении или не о каком-то конкретном сообщении. И, конечно же, это жалоба на то, что мы потеряли смысл во всем этом море информации.

Стив: Верно. Это парадокс. Устранение смысла изображения инженерами создало вещь, не столь дружелюбную для людей. А смысл - это все, что нас волнует.Итак, задача состоит в том, чтобы взять болото информации, в котором мы находимся, и снова найти кусочки смысла.

Джеймс: Вы заканчиваете свою книгу ссылкой на рассказ Хорхе Луиса Борхеса, Вавилонская библиотека. Почему эта басня находит отклик у вас?

Стив: Борхес был своего рода пророком. Удивительно, что он написал эту историю именно тогда. Потому что, когда вы это читаете, вы не можете не чувствовать, что он описывает наш мир. Он представляет себе бесконечную библиотеку, в которой существует каждая книга.Оградите бесконечные коридоры, и вы увидите все правдивые истории и все ложные истории. И проблема в том, что когда у вас есть каждая книга, у вас нет книги, потому что вы никогда не можете сказать, что правда, а что вздор.

Джеймс: Джеймс Глик разговаривает со Стивом Полсоном о своей книге «Информация».

Насколько хаотичен геномный хаос?

Раки (Базель). 2021 Март; 13 (6): 1358.

Генри Хенг, академический редактор

Департамент биохимии и молекулярной биологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс 60637, США; удэ.ogacihcu @ ahsj

Поступила в редакцию 11.01.2021; Принято 9 марта 2021 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Abstract

Simple Summary

Раковые геномы могут претерпевать серьезные реструктуризации, затрагивающие множество хромосомных участков на ключевых стадиях развития опухоли. Этот процесс реструктуризации был назван некоторыми авторами «хаосом генома».Чтобы изучить, насколько хаотичной может быть реструктуризация генома рака, рассматриваются клеточные и молекулярные процессы реструктуризации ДНК. Изучение действия этих процессов при различных формах рака выявляет определенную степень специфичности, которая указывает на то, что реструктуризация генома может быть достаточно воспроизводимой, чтобы сделать возможной терапию, которая прерывает прогрессирование опухоли до более летальных форм.

Abstract

Раковые геномы в процессе эволюции опухоли эволюционируют прерывистым образом. Резкая реструктуризация генома на ключевых этапах этой эволюции получила название «геномный хаос».Чтобы ответить на вопрос, действительно ли широко распространенное изменение генома является хаотическим, в этом обзоре (i) суммируется ограниченное количество клеточных и молекулярных систем, которые выполняют реструктуризацию генома, (ii) описываются характерные признаки изменений ДНК, которые возникают в результате активности этих систем, и ( iii) исследует два случая, когда реструктуризация генома в значительной степени определяется типом клеток или вирусной инфекцией. Вывод состоит в том, что многие реструктурированные геномы рака демонстрируют достаточно нехаотические сигнатуры, чтобы идентифицировать клеточные системы, ответственные за основные онкогенные переходы, тем самым выявляя возможные мишени для терапии, препятствующей прогрессированию опухоли до большей агрессивности.

Ключевые слова: репарация разрывов ДНК , альтернативное соединение концов (alt-EJ), хромотрипсис, хромоплексия, хромоанасинтез, ретротранспозиция, обратная транскрипция, ориентированная на мишень (TPRT), соединение иммуноглобулинов VDJ, рекомбинация с переключением классов (CSR), вирус папилломы человека. (HPV)

1. Введение

Растет признание того, что прогрессирование рака - это, по сути, эволюционный процесс [1,2,3]. Подобно эволюции клеток и организма, эволюция рака происходит в основном прерывистым, «макроэволюционным» образом, при этом основные изменения генома часто происходят на ключевых переходных стадиях (например.g., инициация, образование органоидов опухоли, переход от доброкачественной к злокачественной, метастазирование, приобретение устойчивости к противоопухолевой терапии) [1,4],

Наше понимание эволюции клеток и организмов в 21 веке частично основано на хорошо задокументированных примеры экологически инициированного действия широкого спектра инфекционных и внутриклеточных систем «естественной генной инженерии» (NGE), таких как многие классы мобильных элементов ДНК и вирусов, которые интегрируются и модифицируют геномы клеток-хозяев [5,6,7].Такие операторы изменения генома позволяют организмам / клеткам пережить экологический стресс и реконструировать свои геномы для адаптации к новым обстоятельствам. Во многих случаях мы можем проследить действие определенных классов агентов NGE в основных эволюционных нововведениях, таких как живородящее размножение у млекопитающих [8]. Можем ли мы найти доказательства действия таких систем NGE при раке и распознать закономерности, которые могут привести к возможным терапевтическим вмешательствам?

Хенг и его коллеги охарактеризовали эпизоды быстрой реструктуризации генома, приводящие к появлению опухолевых клеток с новыми адаптивными возможностями [9], как «Геномный хаос» [1,10].Хотя слово «хаос» предназначено для обозначения процесса реорганизации генома в условиях кризиса с высокой степенью гетерогенности, оно предполагает непредсказуемую и неорганизованную быструю модификацию генома в моменты, когда раковые клетки испытывают экстремальный стресс. Геномика рака находится на ранних этапах изучения того, как происходит реструктуризация, вызванная стрессом. Поэтому кажется логичным задать вопрос, который является названием этой статьи: насколько хаотичен «Геномный хаос»? Меняются ли геномы рака случайным и стохастическим образом, или есть доказательства того, что в этих сложных эпизодах работают более хорошо описанные и предсказуемые процессы реструктуризации генома?

Как микробный генетик, относительно новичок в геномике рака, мне кажется, что «Хаос генома», вероятно, менее хаотичен, чем следует из его названия.Точно так же, как эволюция организма использует широкий, но не неограниченный набор возможностей естественной генной инженерии, вполне может оказаться, что то же самое и с эволюцией рака. Организмы постоянно нуждаются в развитии надежных процессов восстановления и изменения генома, чтобы соответствовать требованиям изменяющихся условий, и то же самое относится к опухолям. Есть по крайней мере три неслучайных аспекта онкогенеза, с которыми я столкнулся в моем неспециализированном обзоре геномики опухолей, которые, как я считаю, указывают на очень разнообразные, но все же организованные, а не хаотические процессы реструктуризации в эволюции генома рака: ряд различных, четко определенных и высоко развитых процессов репарации и реструктуризации генома, которые генерируют характерные и повторяющиеся молекулярные сигнатуры при многих раковых заболеваниях.

  • Повторяющийся спектр распознаваемых основных признаков реструктуризации генома, которые варьируются от рака к раку [11].

  • Значение, которое тип клетки или история вирусной инфекции играет в стимулировании характерных типов изменений генома при определенных раковых опухолях путем регулирования процессов реструктуризации генома, которые действуют в этих опухолевых клетках.

  • Рассмотрим эти три момента более подробно. К счастью, в последнее время появилось большое количество статей, относящихся к этой теме, на основе Панракционного анализа целых геномов, включающих подробный анализ последовательностей более 2600 целых видов рака.геномы [12,13,14]. Результаты в этих и более ранних статьях предоставляют конкретные примеры того, как ограниченное количество высокоразвитых систем репарации и реструктуризации генома может быстро произвести огромное разнообразие крупномасштабных изменений генома, наблюдаемых как при раке, так и в эволюции организма. По словам одного автора, рак - это «эволюция в течение всей жизни» [15].

    2. Опубликованные результаты структурных изменений генома при раке

    2.1. Ограниченное количество четко выраженных высокоразвитых процессов репарации и реструктуризации генома действует при многих раковых заболеваниях

    Клетки человека обладают достаточно четко определенным набором систем репликации, репарации и мобильной ДНК, которые выполняют подавляющее большинство сложных событий реструктуризации генома, обнаруживаемых при раке.

    • (a)

      Три отдельные сети репарации ДНК, способные объединяться и перестраивать сломанные хромосомы, обнаружены среди эукариот от Saccharomyces до растений и животных [16,17,18]. Эти сети осуществляют гомологически зависимую репарацию (гомологичная рекомбинация = HR и одноцепочечный отжиг = SSA), негомологичное концевое соединение (NHEJ) и процесс альтернативного концевого соединения (alt-EJ), включающий репликацию ДНК, которая получила различные обозначения в литературе на протяжении многих лет, в том числе «репликация, опосредованная микрогомологией, индуцированная разрывом» (MMBIR) и «Тета-опосредованное соединение концов» (TMEJ) [19,20,21,22,23,24].

      • HR обычно приводит к безошибочной репарации рекомбинационных разрывов, спроектированной на неповрежденной гомологичной хромосоме или сестринской хроматиде, за исключением того, что HR и SSA могут приводить к делециям и транслокациям, когда гомологии последовательностей повторяются в разных хромосомных участках, производя «неаллельный гомологичная рекомбинация »(NAHR) [18,25].

      • NHEJ обрабатывает и соединяет сломанные концы хромосом с ограниченными изменениями в двух точках разрыва [26,27]. Таким образом, для разрывов на одной хромосоме NHEJ имеет тенденцию вносить только локализованные вариации последовательности, но когда несколько хромосом нарушены, NHEJ может образовывать транслокации и другие перестройки без увеличения числа копий.

      • Alt-EJ требует активности многофункциональной ДНК-полимеразы Theta (Pol θ), включает синтез ДНК с переключением матрицы, опосредованным микрогомологией, а также не предполагаемый синтез, и может вводить локализованное изменение числа копий (CNV) плюс комплекс внутри- и межхромосомные перестройки в репарационных соединениях [23,24,28,29].

    • (b)

      В дополнение к этим трем основным системам репарации клеточных разрывов DS, человеческие клетки содержат две дополнительные системы соединения ДНК:

      • В геноме человека единственными обычно активными мобильными элементами ДНК являются «Длинные вкрапленные нуклеотидные элементы» ( LINE1 s), которые кодируют активность обратной транскриптазы и эндонуклеазы, необходимую для «целевой обратной транскрипции» (TPRT) и интеграции в новых геномных местах [30,31]. LINE1 -кодированные активности также действуют, чтобы мобилизовать «короткие вкрапленные нуклеотидные элементы» (SINE), которые не обладают способностью кодировать белок. В геноме человека основным элементом SINE является Alu (> 1500000 копий), но еще одна значимая специфическая для гоминидов соматически активная группа SINE - это семейство составных элементов, которые имеют обозначение SVA ( SINE / переменное число. тандемных повторов / Alu ) (> 2762 копий) [32]. LINE1 -опосредованная TPRT включает два события присоединения ДНК: (i) эндонуклеазное расщепление и полимеризацию экспонированной 3'-OH-группы в целевом сайте для инициации синтеза кДНК (стадия «примирования мишени») и (ii) лигирование 3'-OH на конце цепи кДНК к группе 5'-PO 4 , экспонированной в DS-разрыву целевой ДНК для прекращения обратной транскрипции [33].За этими двумя этапами следует синтез отсутствующей комплементарной цепи для завершения вставки ретротранспонированной ДНК между сайтами инициации и терминации. Когда эти события происходят в близко расположенных сайтах расщепления эндонуклеазами на целевой ДНК, результатом является вставка, фланкированная короткой «дупликацией сайта-мишени» (TSD) в 5 п.н. Однако эти два лигирования могут также происходить в более отдаленных сайтах целевой ДНК или встраивании 3’-кДНК эндонуклеазно-независимым образом в конце ранее существовавшего сайта разрыва ДНК [34].Когда TPRT использует такие исключительные отдаленные сайты лигирования-мишени для инициации и прекращения обратной транскрипции, могут возникать структурные вариации хромосом, в частности делеции и транслокации, инверсии, дупликации и слияния хромосом [34,35,36]. Подавляющее большинство этих структурных изменений несут сигнатуру L1 TPRT в виде ретротранспонированных полинуклеотидов, соединяющих точки разрыва перегруппировки.

      • Изменения ДНК адаптивной иммунной системы. Ограниченные лимфатическими тканями и их раками, где В-клеточная лимфома составляет 95% всех лимфом [37], эти специализированные природные генно-инженерные действия эволюционировали для создания разнообразия антител путем присоединения VDJ, созревания аффинности антител путем соматической гипермутации (SH) и нацеливание высокоаффинных антител к различным тканям путем рекомбинации с переключением классов тяжелых цепей (CSR) [38,39,40,41,42,43,44].При соединении VDJ с целью конструирования экзонов вариабельной области, кодирующих аминоконцевую часть легких и тяжелых цепей антитела, собираются контролируемые реакции разрыва хромосом и присоединения в первичных B-клетках. Белки RAG1 плюс RAG2, образующие разрывы (с характерными шпильками на концах), произошли от ДНК-транспозазы [41,42]. Они расщепляют хромосомную ДНК, кодирующую вариабельные области, в точном порядке в определенных «сигнальных последовательностях рекомбинации» (RSS) на границах кодирующих кассет V, D и J, так что разорванные концы могут быть соединены с образованием экзонов легкой цепи VJ и VDJ. экзоны тяжелой цепи.Позднее в процессе развития В-клеток антиген-активированные В-клетки подвергаются SH в зародышевом центре за счет целенаправленного действия «индуцированной активацией цитозиндезаминазы» (AID) на экзоны вариабельной области как тяжелой, так и легкой цепей [45,46,47,48 ]. Последующий отбор клеток, продуцирующих более прочно связывающиеся антитела, приводит к «созреванию аффинности» ответа антител. Еще позже в развитии В-клеток, в основном за пределами зародышевого центра [49], AID-зависимый процесс цитокин-нацеленного разрыва хромосомы происходит в «переключающей области» Sµ выше экзона области Cµ зародышевой линии тяжелой цепи, а также в одном из переключать области перед экзонами Cγ, Cα и Cε.После лигирования NHEJ или alt-EJ двух разрывов S-области «рекомбинация с переключением классов» (CSR) завершается, и новая C-область тяжелых цепей высокоаффинного антитела направляет ее в соответствующую ткань в организме [ 50].

    • (c)

      В дополнение к отдельным биохимическим комплексам, которые осуществляют широко распространенную реструктуризацию ДНК в эволюции рака, по крайней мере, две клеточные биологические процедуры более высокого уровня, которые были идентифицированы как регулярные запрограммированные реакции на повреждение генома и стресс .

      • Митотические ошибки приводят к образованию микроядер вокруг отстающих хромосом или продуктов их разрушения [51,52]. Включение микроядра в дочернюю клетку в результате такого неполного митотического деления приводит к фрагментации хромосом и репликации MMBIR / alt-EJ в фазах G2 / M следующего клеточного цикла с неравномерным распределением полученных частично амплифицированных фрагментов по внучатым клеткам [51, 52,53]. Реконструкция наследственной линейной или кольцевой хромосомы из альт-EJ соединения этих фрагментов вызывает серьезное скремблирование сегментов микроядерной хромосомы с множественными вариациями числа копий (CNVs) [54].Цитируемые Хенгом и его коллегами как источник геномного хаоса [10], микроядра обнаруживаются как у растений, так и у животных и связаны с реакцией на повреждение ДНК и хромотрипсисом, что указывает на глубокую эволюционную историю формирования микроядер и фрагментации хромосом у эукариот [55]. , 56].

      • Слияния клеток [57], физические травмы и заживление ран или репродуктивный стресс - все это может привести к образованию немитозирующих, эндореплицирующих гигантских полиплоидных клеток [58,59,60].Полиплоиды имеют давнюю историю эволюции [61], присутствуют во всех основных группах эукариот (растения, животные и простейшие), играют важную роль в органогенезе растений и животных [62] и представляют собой общий ответ на стресс у растений [63,64]. Однако полиплоидия также ведет к серьезной геномной нестабильности [65]. Связь полиплоидного ответа с раком известна уже более века, по крайней мере, с тех пор, как в 1914 году цитолог-пионер Теодор Бовери связал ее со злокачественными новообразованиями кожи человека, локализованными в шрамах и ожогах [66].При раке существуют «гигантские полиплоидные раковые клетки» (PGCC), которые образуются в ответ на такие стрессы, как радиация [67], старение [68], кризис теломер [69,70] и противораковая химиотерапия [71]. После образования и продолжительного периода репликации ДНК, но без деления клеток, PGCCs в конечном итоге подвергаются мультиполярным амитотическим делениям с образованием клеток с меньшими, резко реструктурированными геномами. Некоторые из клеток потомства PGCC имеют псевдодиплоидные геномы и пролиферируют. Среди них - новые раковые клетки с реорганизацией хромосом и основными этапами прогрессирования рака, включая приобретение свойств, подобных стволовым клеткам, и бессмертие [72,73,74,75,76].

    2.2. Повторяющийся спектр распознаваемых сигнатур реструктуризации основного генома, которые различаются от рака к раку

    Один из ключевых индикаторов того, что реорганизация генома при прогрессировании рака не является хаотическим процессом, заключается в том, что специфические «сигнатуры» структурных вариаций генома (SV) обнаруживаются в отдельных раковых опухолях. , и эти характерные признаки достаточно различны, чтобы исключить полностью хаотический или случайный процесс [11,77]. Мы понимаем механизмы и события клеточной биологии, стоящие за некоторыми из этих признаков реструктуризации.

    2.2.1. Chromothripsis

    Chromothripsis (что означает «расщепление хромосомы») включает в себя множественные вариации повторного соединения разрывов и числа копий (CNV) на одной хромосоме, участке хромосомы или небольшом наборе хромосом [78,79,80]. Экспериментальные данные связывают процесс разрушения хромосом с митотическими ошибками, приводящими к образованию «отстающих» хромосом при митозе, где они инкапсулируются в оболочку микроядра [52,54,81]. Хромосома микроядра распределяется по одной дочерней клетке по завершении митоза и претерпевает фрагментацию на активно реплицирующиеся сегменты во время митотической фазы последующего цикла клеточного деления [20,54,82].Позже эти неравномерно амплифицированные фрагменты могут быть обнаружены собранными в скремблированный продукт хромотрипсиса. Последовательности в структуре хромотрипсиса включают тандемные короткие шаблонные прыжки (TSTs), характерные для процессов репарации alt-EJ [54]. Эти результаты заставляют нас ожидать, что хромотрипсис происходит независимо от NHEJ [83]. Видимый результат хромотрипсиса - это набор многих тесно вложенных внутрихромосомных перестроек на конкретной хромосоме (Рисунок S2 из [78]). Хромотрипсис также связан с митотическими ошибками из-за «гиперплоидии» или повреждения теломер в лабораторных культурах клеток и в геномах первичного рака медуллобластомы in vivo [84].

    2.2.2. Хромоплексия

    Хромоплексия (что означает «переплетение хромосом») обнаруживается «почти в 63% всех образцов рака простаты и 30% всех образцов рака мочевого пузыря» [85]. По сравнению с хромотрипсисом, хромоплексия включает совершенно другую, но в равной степени неслучайную сигнатуру перестройки [86,87,88]. При хромоплексии небольшое подмножество хромосом из полного кариотипа претерпевает множественные связанные или «сцепленные» обмены, чтобы произвести транслокации и другие вложенные перестройки без изменения числа копий [20].Помимо того, что множественные обмены ограничиваются небольшим подмножеством генома (например, 3-5 / 23 хромосомы на рис. 4 в [78]), 50% всех точек останова в цепи находятся ближе к другой точке останова на той же хромосоме, чем могло бы произойти. случайно [86]. Эта пространственная кластеризация предполагает, что хромоплексия включает близость хромосомных доменов. Эти домены, по-видимому, определяются паттернами экспрессии генома, потому что существует корреляция между сайтами точек разрыва на разных хромосомах и участками, которые, как известно, пространственно связаны в «топологически связанных доменах» фабрики транскрипции (TADs) [89,90].Другими словами, трехмерная организация генома в TADs для экспрессии во время интерфазы, по-видимому, играет роль в настройке разных хромосом для перегруппировки цепей в событиях хромоплексии. Из этих параметров мы можем сделать вывод, что хромоплексия происходит во время интерфазы, намного раньше в клеточном цикле, чем хромотрипсис, и включает нерепликативное соединение концов, вероятно NHEJ [20]. Опять же, ограниченное количество вовлеченных хромосом и ограниченное время в течение клеточного цикла в хромоплексии аргументируют против хаотического процесса реструктуризации генома.

    2.2.3. Хромоанасинтез

    Хромоанасинтез (что означает «реституция хромосомы» или «наращивание хромосомы») - это процесс, который производит серию сгруппированных, амплифицированных и перестроенных сегментов хромосомы, вставленных в один или несколько дискретных локусов на одной хромосоме. Эти «фокальные CNV» возникают из-за сломанных вилок репликации в результате репарации MMBIR / alt-EJ или связанного с этим процесса на участках репликации с промежутками, известного как «остановка вилки и переключение шаблонов» (FoSTeS): «Когда вилка репликации останавливается или приостанавливается в стрессированных клетках, отстающая цепь может последовательно разъединяться и переключаться на другие соседние активные репликационные вилки, что приводит к управляемому шаблоном объединению нескольких последовательностей из разных областей генома перед возобновлением репликации на исходной матрице »[91].В обоих случаях одни и те же регионы могут подвергаться репликации несколько раз и образовывать палиндромные повторы из-за шаблонов фолдбэк. Было обнаружено, что хромоанасинтез является причиной CNV онкогенных локусов при раке молочной железы [92], B-клеточной лимфоме [93], опухолях мозга мышей [94] и на трех отдельных хромосомах, 6, 7 и 12, при почечной лейомиосаркоме [95]. ]. Существуют также примеры врожденного хромосомного синтеза зародышевой линии на хромосомах 1 [96] и 21 [97] человека без очевидной патологии, но с пагубным воздействием на хромосомы 9 [98], 11 [99], 13 [100], 14 [101] и 18. [102].

    Особая форма хромоанасинтеза возникает при тройном отрицательном раке молочной железы и при раке яичников, эндометрия и печени, который происходит от людей с генетическим дефектом, влияющим на гомологичный рекомбинационный белок BRCA1, или в клонах, потерявших BRCA1 и TP53 в результате мутации. В этих TP53-BRCA1-дефицитных клетках секвенирование идентифицировало фенотип тандемного дупликатора (TDP), характеризующийся обогащением сегментарных тандемных дупликаций (TDs), распределенных по геному [103,104,105].Большинство тандемных дупликаций делятся на два нормально распределенных класса по размеру: 1,6–51 т.п.н. (среднее = 11 т.п.н.) и 51–622 т.п.н. (среднее = 221 т.п. инактивируют экспрессию локусов-супрессоров опухолей, в то время как более длинные TD дублируют локусы онкогенов или их транскрипционные регуляторные последовательности для усиления экспрессии [104,106]. Разница между двумя классами размеров заключается в активации пути CCNE1 / циклин E1 в опухолях с более длинными TD.[106]

    В клетках, лишенных BRCA1 и TP53, сломанные концы хромосом на остановившихся вилках репликации, по-видимому, реплицируются и соединяются с помощью процесса alt-EJ, в котором участвует ДНК-полимераза θ, а не канонический NHEJ [29,106,107,108]. Pol θ обладает геликазной активностью, а также микрогомологически управляемым переключением матрицы полимеразы и терминальной трансферазной активностью, которая вставляет дополнительные нуклеотиды, иногда не предполагаемые, чтобы оставлять характерные «шрамы» между тандемно соединенными последовательностями [23,109,110].Роль Pol θ в формировании TDs с помощью склонных к ошибкам alt-EJ была подтверждена исследованиями нокаута на культурах раковых тканей [111] и подтверждена соответствующими результатами на генетически поддающемся трактовке нематоде C. elegans [112,113].

    2.2.4. Двухминутные хромосомы / внехромосомные кольцевые вкДНК

    Иногда хромотриптические фрагменты повторно собираются во внехромосомные кольцевые «вкДНК» или «двойные минутные» (DM) хромосомы, обычно лишенные центромер [114,115]. Недавно сообщалось о «признаках хромотрипсиса в 36% кольцевых ампликонов… и в половине случаев кольцевых ампликонов» при множественном раке, что подтверждает «недавние наблюдения, что хромотрипсис может приводить к образованию вкДНК» [52,54,116,117].

    Без центромер, вкДНК / DM подвержены неравномерному распределению при делении клеток. Следовательно, вкДНК могут амплифицировать опухолевые «онкогены» в раковых клетках по крайней мере по трем причинам: (i) MMBIR / alt-EJ продуцировал дополнительные копии во время исходного события хромотрипсиса, (ii) они несут последовательности, позволяющие эписомальную репликацию, и / или (iii) они накапливаются в определенных линиях потомства клеток в результате смещенной сегрегации. Увеличение числа копий за счет смещенного распределения при делении клеток также приводит к гетерогенности опухоли, что часто наблюдается в агрессивных опухолях поздней стадии.

    Если более чем одна хромосома подвергается хромотрипсису, вкДНК могут образовывать содержащие сегменты из двух или более хромосом с соединительными микрогомологиями, указывающими на сборку с помощью механизмов alt-EJ [116,117,118]. ВкДНК могут также рекомбинировать для получения тандемных внутримолекулярных амплификаций и реинтегрироваться в несколько хромосомных участков с образованием так называемых «гомогенных окрашиваемых областей» при визуализации с помощью онкогенных зондов гибридизации in situ [114,118,119]. Альтернативное происхождение вкДНК / DM, содержащих последовательности из более чем одной хромосомы, включает рекомбинацию, слияние и перестройки между различными вкДНК, каждая из которых происходит из отдельной хромосомы [120].

    Почти половина опухолей поздних стадий содержат амплифицированные онкогены на вкДНК, которые содержат наиболее часто встречающиеся очаговые амплификации при раке [121]. Присутствие вкДНК в опухолях часто является индикатором поздней стадии развития рака и плохого клинического прогноза [116]. Онкогены на вкДНК более активно транскрибируются, чем при хромосомных амплификациях, отчасти потому, что хроматин вкДНК более открыт, чем нормальный хроматин, и «показано, что экДНК имеет значительно большее количество сверхдальних взаимодействий с активным хроматином» [115,122].

    2.2.5. LINE1-опосредованные ретротрансдукции и крупномасштабные перестройки генома

    Ретротранспозиция LINE1 регулярно происходит в плюрипотентных стволовых клетках человека и в развитии нервной системы [123,124]. В геноме человека имеется> 850 000 копий LINE1 элементов (~ 17% всей ДНК), но только ~ 100–150 являются активно мобильными, и около 20 «горячих L1» выполняют подавляющее большинство событий ретротранспозиции [125,126,127 ]. Считается, что повторяющиеся вставки LINE1 в локус APC инициируют развитие колоректальной опухоли [128].

    В дополнение к мобилизации LINE и SINE, TPRT, кодируемый LINE1 , требует только 3 ’poly-A n -хвоста на матричной РНК [129]. Это почти полное отсутствие специфичности последовательности позволяет TPRT опосредовать встраивание в геном кДНК из нескольких классов РНК:

    • TPRT мобилизует считываемые 3'-транскрипты ниже исходного элемента LINE1 («трансдукция L1») и обеспечивает молекулярный механизм перетасовки экзонов в геноме человека [130].«3’ трансдукции диссеминировали гены, экзоны и регуляторные элементы в новые места, чаще всего в гетерохроматиновые области генома »[131]. Недавний отчет утверждает, что 24% всех событий ретротранспозиции при раке содержат 3 ’трансдуцированный сегмент [128].

    • Параллельный процесс мобилизует 5 ’прочитанные транскрипты перед элементами SVA SINE [132,133].

    • LINE1 TPRT может вставлять кДНК из сплайсированных мРНК и некоторых стабильных РНК, таких как U6snRNA, в геном и генерировать «процессированные псевдогены» или «ретрогены» [134,135,136].Эти процессированные псевдогены часто экспрессируются и могут играть роль в амплификации онкогенов во время рака [137].

    • Имеются сообщения о 20 делециях, содержащих вставки элементов Alu и SVA SINE в соединениях человеческой зародышевой линии, соматических и раковых точках разрыва [138,139,140]. Кроме того, исследование пан-рака недавно опубликовало подробный анализ именно такая реструктуризация генома, опосредованная LINE1 , в «2954 раковых геномах из 38 гистологических подтипов рака» [141].Интересно, что распределение событий TPRT, опосредованных LINE1 , далеко не случайно среди различных видов рака. В то время как ~ 50% опухолей демонстрируют некоторые признаки ретротранспозиции LINE1, только четыре типа рака преимущественно выявляют> 10 событий на геном: аденокарцинома пищевода (~ 75% образцов), плоскоклеточный рак головы (~ 35%), плоскоклеточный рак легкого ( ~ 55%) и колоректальной аденокарциномы (~ 40%). В целом эти четыре типа опухолей содержали 70% (13 373/19 166) всех событий TPRT среди всего набора данных PCAWG, но составляли только 9% (266/2954) образцов.При аденокарциноме пищевода 27% образцов содержат более 100 отдельных событий TPRT, которые являются наиболее частым типом структурных изменений при этом раке. TPRT генерирует второй по частоте тип структурных вариантов в плоскоклеточных и колоректальных аденокарциномах головы и шеи. Из оставшихся типов рака, показывающих> 10 событий TPRT в некоторой части опухолевых геномов, 9 были классифицированы как аденокарциномы и по 1 - как плоскоклеточный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, эндокринный рак поджелудочной железы и гепатоцеллюлярная карцинома.Набор данных PCAWG включает следующие характерные особенности и перестройки, относящиеся к LINE1 TPRT-опосредованным SV:

    • 244-кратное увеличение выбора целевых сайтов для тех, которые имеют близкую гомологию с предпочтительной консенсусной последовательностью (5'-TTTT / A -3 ') для расщепления L1-эндонуклеазой и гибридизации полиА-хвоста [141].

    • 8,9-кратное предпочтение вставки в поздно реплицирующиеся области генома около конца S фазы в клеточном цикле, что согласуется с более ранней работой [142].

    • Пять горячих элементов LINE1 составляют 50% всех преобразований. LINE1-опосредованные делеции хромосом составляют -1 CNV, наблюдаемые рядом с сайтами вставки 5 'TPRT. Доказательства механизма TPRT включают наличие ретротранспозированных последовательностей, соединяющих точки останова при делеции, и гомологию с предпочтительной целевой эндонуклеазой L1 на 3 ’конце события вставки / делеции в раковых клетках. Подобные вставки / делеции происходят в мозге здорового человека [143]. Размер внутрихромосомных делеций варьируется от 0.От 1 кб до ~ 80 мб. Известные примеры включают опухоль пищевода с интерстициальной делецией хромосомы 1 размером 45,5 Mb, фланкированной сигнатурами TPRT, и опухоль легких с L1-опосредованной делецией 51,1 Mb из хромосомы X, включая центромеру [141].

    • Межхромосомные транслокации, связанные с помощью связующих последовательностей, генерируемых TPRT [141].

    • Терминальные делеции и слияния изохромосом, ведущие к циклам разрыв-слияние-мост (BFB), как впервые было описано McClintock, что приводит к множественным CNVs [144].Терминальные слияния д. Происходить посредством TPRT-мостика, инициируемого в субтеломерном сайте на одной сестринской хроматиде и заканчивающегося в сайте разрыва на том же плече другой хроматиды. Эта последовательность пострепликационных событий на хромосоме 11 привела к потере 50 МБ конца теломер 11q при раке легкого и потере 53 МБ того же плеча хромосомы в аденокарциноме пищевода, в сочетании в обоих случаях с амплификацией Онкоген CCND1 , кодирующий циклин D [141].

    • Тандем 22.Дупликация 6 Mb на длинном плече хромосомы 6 в той же аденокарциноме пищевода увеличивала количество копий локуса CCNC , кодирующего циклин C, также предполагаемый онкогенный белок [141]. Инвертированная дупликация на 79,6 Мб, образованная сквозным соединением сестринских хроматид на хромосоме 14, произошла в опухоли легкого [141].

    3. Важность клеточного типа или анамнеза вирусной инфекции в характерных типах изменения генома при определенных раковых опухолях

    3.1. В-клеточные лимфомы и лейкозы

    Одним из наиболее ярких свидетельств того, что ставит под сомнение хаотический характер реструктуризации генома при раке, являются наблюдения, что раковые образования, происходящие из В-лимфоцитов, часто содержат перестройки с участием белков и субстратов ДНК, используемых для синтеза и созревания иммуноглобулинов. . Участие иммуноглобулиновых локусов IGH на хромосоме 14, IGK на хромосоме 2 и IGL на хромосоме 22 в качестве горячих точек для повторяющихся транслокаций, активирующих различные онкогены, было очевидным в течение многих лет [145, 146]. Генетические эксперименты на мышах предоставили доказательства. что субъединица RAG2 рекомбиназы VDJ необходима для онкогенных транслокаций [147].В недавней статье описана частота и локализация межхромосомных онкогенных перестроек с участием IGH , IgK и IgL в различных опухолях, происходящих из В-клеток: 6,5% для хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), 98% для лимфомы из мантийных клеток (MCL), 50% для множественной миеломы (MM) и 47% для диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) [44]. Многие из следующих перестроек повторялись как на уровне-мишени генетического локуса, так и в разных типах опухолей:

    • 7 примеров IGH - BCL2 в CLL;

    • 62 примера CCND1 IGH в MCL;

    • 7 примеров CCND1 IGH , 4 MYC IG ) и 2 NSD2 IGH в мм;

    • 22 IGH - BCL2 и 5 BCL6 - IGH в DLBCL.

    Рецидивы отражают как повторяющееся действие системы иммунной рекомбинации, так и положительно селективные онкогенные эффекты полученных генетических слияний [148]. В частности, локус IGH имеет несколько сильных 3 ’энхансерных сайтов, которые могут повышать экспрессию слитых онкогенов [149].

    Анализ последовательностей также обнаружил делеции за пределами локусов IG , которые включали последовательности точек останова со значительной гомологией с сигналами RSS для соединения VDJ [150,151].Около 25% острых лимфоцитарных лейкозов (ОЛЛ) несут конкретное генетическое слияние ( ETV6 - RUNX1 ), полученное внутриутробно, и они демонстрируют текущие и повторяющиеся делеции в нескольких участках генома, которые присоединяются к гомологам RSS на протяжении болезни [ 39]. Эти делеции нарушают функции нормального развития и дифференцировки В-лимфоцитов, что приводит к обострению лейкемии. Как писали авторы этого исследования ALL: «Опосредованная RAG сигнатура не имеет аналогов среди связанных с раком мутационных процессов из-за своей специфичности в инактивации тех самых генов, которые обычно способствуют нормальной клеточной дифференцировке.

    Есть также случаи, когда AID-зависимая система присоединения CSR играет роль в опосредовании транслокаций [152,153]. Генетическим признаком лимфомы Беркитта (BL) является слияние MYC-IGH в результате транслокаций между хромосомами 8 ( Myc ) и 14 ( IGH ) [154]. Большинство этих слияний происходит в сайтах рекомбинации переключателей классов тяжелых цепей (CSR), а не в позициях соединения VDJ. В одном исследовании 77% повторяющихся транслокаций на хромосоме 8 происходили в двух кластерах Myc длиной 560 п.н. и 779 п.н. в области точки разрыва 4555 п.н.Интересно, что точка разрыва Myc в значительной степени коррелировала с тем, какой из восьми участков CSR «переключающей области» был задействован: транслокации в одном из четырех участков IGH S γ происходили в основном в кластере 5 '560 п.н., двух IGH S α областей, связанных в основном с кластером 3 '779 п.н., в то время как область зародышевой линии Sµ соединяется со скромным смещением 5' по всей области 4,5 т.п.н. Myc контрольной точки. Транскрипция через восемь различных переключающих областей IGH регулируется для включения сигналов от ответа на инфекцию при определении того, какой класс антител продуцировать.Следовательно, вероятно, что некоторые особенности регуляторного статуса каждого предшественника В-клеток лимфомы повлияли на доступность двух кластеров Myc для клюва CSR и их соединения. Та же самая область точки разрыва Myc на хромосоме 8 также является повторяющейся горячей точкой слияния MYC-IGH в лимфомах DLBCL [155].

    Многие В-клеточные опухоли также показали доказательства эктопической соматической гипермутации, вызванной ПИД [156, 157, 158, 159]. Многие из гипермутированных областей не кодируют белки, но включают измененные регуляторные сайты, которые стимулируют экспрессию предполагаемых онкогенных локусов в опухолях DLBCL [160, 161].Из работы с иммуноглобулином SHM было известно, что активность AID была нацелена конкретно на экзоны V-области в продуцирующих клетках с помощью специальных энхансерных элементов «активации разнообразия» (DIVAC) в каждом локусе IG [162]. Недавно было обнаружено, что эти энхансеры DIVAC нацелены на активность AID для выполнения SHM на не IG сайтах в специфических межхромосомных TADs в активированном ядре B-клеток [163]. Перемещение элемента DIVAC в TAD, где SHM обычно не возникает, активирует AID в этом TAD.

    3.2. Опосредованный вирусами онкогенез и реструктуризация генома

    Многие различные виды вирусов обладают онкогенным потенциалом, что было впервые обнаружено Пейтоном Роусом в 1910 году у домашней птицы [164]. Вирус саркомы Рауса (RSV) оказался ретровирусом, способным встраиваться в геном курицы и экспрессировать онкоген Src [165, 166]. С тех пор было обнаружено множество других «опухолевых вирусов», и было показано, что некоторые из них интегрируются в геном человека и напрямую участвуют в онкогенных структурных вариациях.Таким образом, они вводят элементы генома, отсутствующие в неинфицированных клетках, которые могут быть очагами реструктуризации генома, ведущей к развитию рака. Наиболее документированными из этих модифицирующих геном опухолевых вирусов являются вирусы папилломы человека (ВПЧ), присутствующие в более чем 99% случаев рака шейки матки и интегрированные в хромосомы по меньшей мере 82% опухолей шейки матки и 70% плоскоклеточных карцином ротоглотки [167, 168]. ]. События интеграции происходят как в геноме человека, так и в геноме ВПЧ, руководствуясь микрогомологией [169].Многие из этих видов рака также несут неинтегрированные кольцевые «эписомальные» копии репликационно-компетентных геномов ВПЧ, а также реплицирующиеся гибридные эписомы, содержащие как хозяйские, так и вирусные последовательности [170].

    Интегрированные и эписомальные ВПЧ влияют на развитие опухоли и реструктуризацию генома по крайней мере четырьмя различными способами:

    1. ВПЧ кодируют два регуляторных фактора, Е6 и Е7, которые действуют как «онкобелки» для стимуляции роста раковых клеток: «ВПЧ-инфицированные. клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал и остаются не связанными с дифференцировкой за счет инактивации ключевых регуляторов клеточного цикла, включая членов семейства белков pRb, pRb, p107 и p130.Белки ВПЧ E7 взаимодействуют с этими важными регуляторами клеточного цикла, что приводит к высвобождению и активации факторов транскрипции E2F, которые регулируют гены S-фазы ... Белки E6 эволюционировали, чтобы нацелить p53 на протеасомную деградацию ... Это совместное действие E6 высокого риска и онкопротеины E7 отменяют множественные контрольные точки клеточного цикла, тем самым позволяя амплификацию генома, обеспечивая при этом непрерывное выживание инфицированной клетки… E6 индуцирует промотор hTERT через взаимодействия с белками c-Myc и NFX-1 и способствует иммортализации клеток… »[171].

    2. Нарушения контроля клеточного цикла белками E6 и E7 приводят к митотическим ошибкам и активируют функции репарации клеточной ДНК, экспрессия которых необходима для репликации вируса [171, 172, 173, 174, 175, 176]. Репликация HPV, в частности, требует функций гомологичной рекомбинации RAD51 и BRCA1 [177, 178], хотя сообщалось, что E6 и E7 «нарушают путь гомологичной рекомбинации» [179]. Онкопротеин E7 связывает белок Rb хозяина, чтобы подавлять каноническое негомологичное соединение концов (NHEJ) и способствовать склонному к ошибкам alt-EJ [169,180].Эти изменения модифицируют структуру структурных вариаций генома и облегчают внедрение вируса в геном клетки-хозяина.

    3. Геномные и субгеномные последовательности ВПЧ непосредственно участвуют в создании «фокальных» структурных вариаций хромосом человека, сгруппированных вблизи исходного сайта встраивания. Анализ отдельных клонов из конкретной HPV-положительной опухоли шейки матки или головы и шеи показал, что вирусные CNV возникли после первоначального события инсерции [181]. Анализ последовательностей участков длиной до 3 МБ, отображающих CNV генома хозяина, обнаружил, что дополнительные копии ДНК человека неизменно фланкировались последовательностями HPV, независимо от того, были ли они делециями или амплификациями.Точно так же хромосомные перестройки содержали амплифицированные последовательности ВПЧ в точках разрыва: «Статистический анализ подтвердил сильную связь между точками разрыва инсерции ВПЧ и структурными вариациями генома в восьми из девяти случаев, включая хромосомные транслокации, делеции, инверсии и / или внутрихромосомные перестройки (биномиальные поправки Бонферрони). тест, все p <10 −9 )… Более того, такое обогащение произошло на участках очаговой гиперамплификации в шести из девяти образцов (локальная плоидность> 8 N, скорректированный биномиальный тест Бонферрони, все p <10 −10 ) »[181].По-видимому, последовательности ВПЧ обеспечивают первый сайт для разрыва хромосомы, инициирующий вырезание и репликацию гибридных вирусных сегментов хозяина, которые затем могут быть реинтегрированы рядом с исходной вставкой (в случае локальных CNV) или в новом геномном сайте (в случае более крупномасштабных КА). Многие участки хромосом с локальными CNV содержат несколько вкрапленных сегментов HPV-хозяев, что указывает на кластерное возникновение множественных событий эксцизии-повторной вставки.

    4. Используя белки репликации HPV E1 и E2, интегрированные фрагменты HPV действуют как места инициации для фокальных двунаправленных амплификаций «луковой кожицы» и CNVs окружающих хромосомных ДНК [182].Продукты этой репликации in situ могут быть соединены вместе для создания локальных тандемных повторов, но они также могут быть объединены с фрагментами из других хромосом с образованием гибридных вирусно-мультихромосомных слияний, часто обнаруживаемых как эписомальная вкДНК, реплицирующаяся в образцах рака шейки матки [170 ]. Как тандемные повторы, так и эписомальные слитые структуры служат основой для амплификации онкогенов. Кроме того, интегрированные фрагменты HPV могут мультимеризовать элементы энхансеров с образованием суперэнхансеров, которые управляют высокими уровнями транскрипции вирусных онкогенов [183].

    4. Обсуждение

    Быстрая многоузловая реструктуризация генома знаменует многие стадии в развитии рака [1,78,184]. Эти эпизоды резких геномных трансформаций были названы «геномным хаосом», чтобы обозначить нарушение нормального контроля стабильности генома и сложности многих SV в новой геномной конфигурации [1,10]. Этот термин предполагает случайный процесс изменения. Однако более пристальный взгляд на клеточные процессы, которые приводят к реструктуризации генома раковых клеток, обнаруживает ряд поразительно неслучайных нехаотических свойств, которые указывают на действие определенных функций реаранжировки ДНК, многие из которых имеют долгую историю эволюции в эукариотической биологии [68,185].

    Первыми среди неслучайных особенностей эпизодических трансформаций генома рака являются характерные структурные различия, обсуждавшиеся в предыдущем разделе. Эти сигнатуры являются результатом работы специфических систем реструктуризации ДНК, некоторые из которых изменяют хромосомы в совершенно разные моменты клеточного цикла: хромоплексия в интерфазе [20], LINE1 TPRT в поздней S-фазе [142] и хромотрипсис в позднем митозе. [54].

    Далее следует давно признанное влияние истории вирусных инфекций на изменения генома рака [186].Как мы видели, например, в наиболее изученном случае HPV, вирус обеспечивает как регуляторные белки, направляющие системы репарации ДНК к событиям, опосредованным мутагенной микрогомологией, так и субстраты ДНК для эписомальной репликации, фокальных перестроек и CNVs [168, 169, 181].

    Наконец, есть тип опухоли и тканеспецифичность процессов реструктуризации генома. Это наиболее очевидно в случае лимфоидных опухолей, происходящих из В-клеток, которые фактически уникальным образом используют функции реструктуризации ДНК адаптивной иммунной системы для производства онкогенных перестроек и внесения изменений SHM в определенные участки в развивающемся геноме рака.Хотя лимфомы и лейкозы уникальны с точки зрения активности иммунной системы, все процессы реструктуризации генома показывают значительные различия в частотах между раком из разных тканей. Тот факт, что только четыре из 38 типов опухолей, исследованных Консорциумом PCAWG, содержат 70% событий TPRT LINE1 , в то время как многие другие виды рака содержат ≤ 1, аналогичен тому, что было обнаружено для хромотрипсиса и хромоплексии [14,141].

    5. Выводы

    Таким образом, геномные сигнатуры в различных опухолях показывают, что идентифицируемые клеточные и молекулярные процессы ответственны за основные наследственные вариации в ходе развития рака.Выявление нехаотических, неслучайных особенностей реструктуризации генома рака - это больше, чем академическое упражнение. Выявление этих функциональных возможностей для конкретных видов рака может иметь практическую терапевтическую ценность, поскольку точечные изменения генома часто сопровождают наиболее опасные переходы опухолей к злокачественным новообразованиям, метастазам и устойчивости к химиотерапии [2,86,187]. Поэтому было бы полезно открыть и применить методы лечения, предназначенные для подавления таких переходов. Основным преимуществом рассмотрения рака как эволюционного процесса активной самомодификации, а не ряда случайных случайностей, может быть способность предвидеть и предотвращать превращение переносимого заболевания в смертельную злокачественную опухоль.

    Благодарности

    Автор благодарен Генри Хенгу и участникам симпозиума «Рак и эволюция» 14–16 октября 2020 г. (в настоящее время доступен на сайте www.cancerevolution.org) за то, что они познакомили его со многими аспектами сложной области рака. геномика и эволюция.

    Финансирование

    Это исследование не получало внешнего финансирования.

    Вклад в область науки

    Геномные подписи в различных опухолях показывают, что идентифицируемые клеточные и молекулярные процессы ответственны за основные наследственные вариации в ходе развития рака.Выявление нехаотических, неслучайных особенностей реструктуризации генома рака - это больше, чем академическое упражнение. Выявление этих функциональных возможностей для конкретных видов рака может иметь практическую терапевтическую ценность, поскольку прерывистые изменения генома часто сопровождают наиболее опасные переходы опухолей к злокачественным новообразованиям, метастазам и устойчивости к химиотерапии. Поэтому с медицинской точки зрения было бы полезно открыть и применить методы лечения, предназначенные для подавления таких переходов. Основным преимуществом рассмотрения рака как эволюционного процесса активной самомодификации, а не ряда случайных случайностей, может быть способность предвидеть и предотвращать превращение переносимого заболевания в смертельную злокачественную опухоль.

    Конфликт интересов

    Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

    Сноски

    Примечание издателя: MDPI остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​филиалах организаций.

    Ссылки

    1. Хаос генома Хенг Х. Х.: переосмысление генетики, эволюции и молекулярной медицины. Академическая пресса; Кембридж, Массачусетс, США: 2019. стр. 556. [Google Scholar] 2. Пиента К.Дж., Хаммарлунд Э.У., Аксельрод Р., Поправка С.Р., Браун Дж. Конвергентная эволюция, эволюционирующая эволюционируемость и происхождение смертельного рака. Мол. Cancer Res. 2020; 18: 801–810. DOI: 10.1158 / 1541-7786.MCR-19-1158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Захир Н., Сун Р., Галлахан Д., Гейтенби Р.А., Кертис С. Характеристика экологической и эволюционной динамики рака. Nat. Genet. 2020; 52: 759–767. DOI: 10.1038 / s41588-020-0668-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Гольдшмидт Р. Материальная основа эволюции, переиздан (серия лекций в память о Силлимане), 1982.Издательство Йельского университета; Нью-Хейвен, Коннектикут, США: 1940. [Google Scholar] 5. Шапиро Дж. А. Эволюция: взгляд из 21 века. FT Press Science; Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси, США: 2011. стр. 272. [Google Scholar] 7. Шапиро Дж. А. Ни один геном - это не остров: к повестке дня эволюции 21 века. Аня. Акад. Sci. 2019; 1447: 21–52. DOI: 10.1111 / nyas.14044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Шапиро Дж. А. Изучение генома чтения-записи: мобильная ДНК и адаптация млекопитающих. Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол.2017; 52: 1–17. DOI: 10.1080 / 10409238.2016.1226748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Руссо М., Крисафулли Г., Согари А., Рейли Н.М., Арена С., Ламба С., Бартолини А., Амодио В., Магри А., Новара Л. и др. Адаптивная изменчивость колоректального рака в ответ на таргетную терапию. Наука. 2019; 366: 1473–1480. DOI: 10.1126 / science.aav4474. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Йе С.Дж., Шарп З., Алемара С., Маккензи С., Лю Г., Абдаллах Б., Хорн С., Риган С., Хэн Х.Х. Микронуклеусы и геномный хаос: изменение наследования системы.Гены. 2019; 10: 366. DOI: 10.3390 / genes10050366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Герстунг М., Джолли К., Лещинер И., Дентро С.С., Гонсалес С., Роузброк Д., Митчелл Т.Дж., Рубанова Ю., Анур П., Ю. К. и др. История эволюции 2658 раковых заболеваний. Природа. 2020; 578: 122–128. DOI: 10.1038 / s41586-019-1907-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Грэм Т.А., Макклелланд С.Э. Доказательства эволюции рака. Природа. DOI 2020: 10.1038 / d41586-020-01815-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Герлингер М., МакГранахан Н., Дьюхерст С.М., Баррелл Р.А., Томлинсон И., Суантон К. Рак: эволюция в течение всей жизни. Анну. Преподобный Жене. 2014. 48: 215–236. DOI: 10.1146 / annurev-genet-120213-092314. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Сайни Н., Рамакришнан С., Эланго Р., Айяр С., Чжан Ю., Дим А., Ира Г., Хабер Дж. Э., Лобачев К. С., Малкова А. Мигрирующий пузырь во время репликации, вызванной разрывом, запускает консервативный синтез ДНК. Природа. 2013; 502: 389–392.DOI: 10,1038 / природа12584. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хабер Дж.Э. Стабильность генома: восстановление и рекомбинация ДНК. 1-е изд. Garland Scientific; Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: 2013. [Google Scholar] 18. Скалли Р., Пандей А., Эланго Р., Уиллис Н.А. Выбор пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК в соматических клетках млекопитающих. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20: 698–714. DOI: 10.1038 / s41580-019-0152-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Чжан Ф., Хаджави М., Коннолли А.M., Towne C.F., Batish S.D., Lupski J.R. Механизм репликации ДНК FoSTeS / MMBIR может генерировать перестройки геномных, генных и экзонных комплексов у людей. Nat. Genet. 2009; 41: 849–853. DOI: 10,1038 / нг.399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Уиллис Н.А., Расс Э., Скалли Р. Расшифровка кода генома рака: механизмы хромосомной перестройки. Тенденции рака. 2015; 1: 217–230. DOI: 10.1016 / j.trecan.2015.10.007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.Хартлерод А.Дж., Уиллис Н.А., Раджендран А., Манис Дж. П., Скалли Р. Комплексные точки останова и переключение шаблона, связанные с неканоническим завершением гомологичной рекомбинации в клетках млекопитающих. PLoS Genet. 2016; 12: e1006410. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1006410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Саллмир А., Томкинсон А.Э. Ремонт двунитевых разрывов ДНК с помощью альтернативных путей соединения концов у млекопитающих. J. Biol. Chem. 2018; 293: 10536–10546. DOI: 10.1074 / jbc.TM117.000375.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Schimmel J., van Schendel R., den Dunnen J.T., Tijsterman M. Шаблонные вставки: дымящийся пистолет для полимеразного тета-опосредованного соединения концов. Тенденции Genet. 2019; 35: 632–644. DOI: 10.1016 / j.tig.2019.06.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Schimmel J., Kool H., van Schendel R., Tijsterman M. Мутационные сигнатуры негомологичного и полимеразного тета-опосредованного концевого соединения в эмбриональных стволовых клетках. EMBO J. 2017; 36: 3634–3649. DOI: 10.15252 / embj.201796948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Ou Z., Stankiewicz P., Xia Z., Breman A.M., Dawson B., Wiszniewska J., Szafranski P., Cooper M.L., Rao M., Shao L., et al. Наблюдение и прогнозирование повторяющихся транслокаций человека, опосредованных NAHR, между негомологичными хромосомами. Genome Res. 2011; 21: 33–46. DOI: 10.1101 / gr.111609.110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Либер М.Р., Гу Дж., Лу Х., Шимазаки Н., Цай А.Г. Негомологичное соединение концов ДНК (NHEJ) и хромосомные транслокации у людей.Subcell Biochem. 2010. 50: 279–296. DOI: 10.1007 / 978-90-481-3471-7_14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Grabarz A., Barascu A., Guirouilh-Barbat J., Lopez B.S. Инициирование репарации двухцепочечного разрыва ДНК: сигнализация и одноцепочечная резекция диктуют выбор между гомологичной рекомбинацией, негомологичным соединением концов и альтернативным соединением концов. Являюсь. J. Cancer Res. 2012; 2: 249–268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Юсефзаде М.Дж., Вятт Д.В., Таката К., Mu Y., Hensley S.C., Tomida J., Bylund G.O., Doublie S., Johansson E., Ramsden D.A. и др. Механизм подавления хромосомной нестабильности ДНК-полимеразой POLQ. PLoS Genet. 2014; 10: e1004654. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1004654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wyatt D.W., Feng W., Conlin M.P., Yousefzadeh M.J., Roberts S.A., Mieczkowski P., Wood R.D., Gupta G.P., Ramsden D.A. Существенные роли полимеразного тета-опосредованного соединения концов в восстановлении разрывов хромосом.Мол. Клетка. 2016; 63: 662–673. DOI: 10.1016 / j.molcel.2016.06.020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Сингер Т., МакКоннелл М.Дж., Маркетто М.С., Куфаль Н.Г., Гейдж Ф.Х. Ретротранспозоны LINE-1: медиаторы соматической изменчивости в геномах нейронов? Trends Neurosci. 2010. 33: 345–354. DOI: 10.1016 / j.tins.2010.04.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Thomas C.A., Paquola A.C., Muotri A.R. Ретротранспозиция LINE-1 в нервной системе. Анну. Rev. Cell Dev. Биол.2012. 28: 555–573. DOI: 10.1146 / annurev-cellbio-101011-155822. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ван Х., Син Дж., Гровер Д., Хеджес Д. Дж., Хан К., Уокер Дж. А., Батцер М.А. Элементы SVA: семейство ретропозонов, специфичных для гоминидов. J. Mol. Биол. 2005; 354: 994–1007. DOI: 10.1016 / j.jmb.2005.09.085. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Cost G.J., Feng Q., Jacquier A., ​​Boeke J.D. Обратная транскрипция, примированная элементом L1 человека, in vitro. EMBO J. 2002; 21: 5899–5910. DOI: 10,1093 / emboj / cdf592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.Морриш Т.А., Гилберт Н., Майерс Дж.С., Винсент Б.Дж., Стамато Т.Д., Такчиоли Г.Э., Батцер М.А., Моран Дж. В. Ремонт ДНК, опосредованный эндонуклеазно-независимой ретротранспозицией LINE-1. Nat. Genet. 2002. 31: 159–165. DOI: 10,1038 / NG898. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Гилберт Н., Лутц-Пригге С., Моран Дж. В. Геномные делеции, созданные при ретротранспозиции LINE-1. Клетка. 2002; 110: 315–325. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (02) 00828-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Гилберт Н., Лутц С., Морриш Т.А., Моран Дж.V. Множественные судьбы промежуточных продуктов ретротранспозиции L1 в культивируемых клетках человека. Мол. Cell Biol. 2005; 25: 7780–7795. DOI: 10.1128 / MCB.25.17.7780-7795.2005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Мэн Х., Мин К., Ван Дж. Ю. В-клеточная лимфома. Adv. Exp. Med. Биол. 2020; 1254: 161–181. DOI: 10.1007 / 978-981-15-3532-1_12. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Бергсагель П.Л., Нардини Э., Бренц Л., Чези М., Кюль В.М. Транслокации IgH при множественной миеломе: почти универсальное событие, которое редко включает c-myc.Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 1997. 224: 283–287. DOI: 10.1007 / 978-3-642-60801-8_30. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Папаэммануил Э., Рападо И., Ли Ю., Поттер Н.Э., Ведж Д.К., Тубио Дж., Александров Л.Б., Ван Лоо П., Кук С.Л., Маршалл Дж. И др. RAG-опосредованная рекомбинация является преобладающим фактором онкогенной перестройки при остром лимфобластном лейкозе ETV6-RUNX1. Nat. Genet. 2014; 46: 116–125. DOI: 10,1038 / нг.2874. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Чжан Ю., Ченг Т.К., Хуанг Г., Лу К., Surleac M.D., Mandell J.D., Pontarotti P., Petrescu A.J., Xu A., Xiong Y., et al. Молекулярное одомашнивание транспозонов и эволюция рекомбиназы RAG. Природа. 2019; 569: 79–84. DOI: 10.1038 / s41586-019-1093-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Моралес Пул Дж.Р., Хуанг С.Ф., Сюй А., Байет Дж., Понтаротти П. Транспозон RAG активен в ходе эволюции вторичного рта и приручен у челюстных позвоночных. Иммуногенетика. 2017; 69: 391–400. DOI: 10.1007 / s00251-017-0979-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хуанг С., Тао Х., Юань С., Чжан Ю., Ли П., Бейлинсон Х.А., Чжан Ю., Ю. В., Понтаротти П., Эскрива Х. и др. Открытие активного транспозона RAG проливает свет на истоки рекомбинации V (D) J. Клетка. 2016; 166: 102–114. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.05.032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Капитонов В.В., Кунин Е.В. Эволюция локуса RAG1-RAG2: оба белка произошли от одного и того же транспозона. Биол. Прямой. 2015; 10:20.DOI: 10.1186 / s13062-015-0055-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Наде Ф., Мас-де-ле-Вальс Р., Наварро А., Ройо Р., Мартин С., Вильямор Н., Суарес-Сиснерос Х., Марес Р., Лу Дж., Энхуанес А. и др. . IgCaller для реконструкции реаранжировки генов иммуноглобулина и онкогенных транслокаций на основе полногеномного секвенирования лимфоидных новообразований. Nat. Commun. 2020; 11: 3390. DOI: 10.1038 / s41467-020-17095-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Швикерт Т.А., Алабьев Б., Мансер Т., Нуссенцвейг М. Повторное использование зародышевого центра вновь активированными В-клетками. J. Exp. Med. 2009; 206: 2907–2914. DOI: 10.1084 / jem.20091225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Коффи Ф., Алабьев Б., Мансер Т. Начальная клональная экспансия В-клеток зародышевого центра происходит по периметру фолликулов. Иммунитет. 2009; 30: 599–609. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.01.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Аллен К.Д., Окада Т., Тан Х.Л., Cyster J.G. Визуализация событий отбора зародышевого центра во время созревания сродства. Наука. 2007. 315: 528–531. DOI: 10.1126 / science.1136736. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Roco J.A., Mesin L., Binder S.C., Nefzger C., Gonzalez-Figueroa P., Canete P.F., Ellyard J., Shen Q., Robert P.A., Cappello J., et al. В зародышевых центрах рекомбинация с переключением классов происходит нечасто. Иммунитет. 2019; 51: 337–350. DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.07.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.Като Х., Сандберг А.А. Пульверизация хромосом в клетках человека с микроядрами. J. Natl. Cancer Inst. 1968; 40: 165–179. [PubMed] [Google Scholar] 52. Чжан Ч.З., Спектор А., Корнилс Х., Фрэнсис Дж. М., Джексон Э. К., Лю С., Мейерсон М., Пеллман Д. Хромотрипсис от повреждения ДНК в микроядрах. Природа. 2015; 522: 179–184. DOI: 10,1038 / природа14493. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Руссо А., Деграсси Ф. Молекулярная цитогенетика микроядра: все еще удивительно. Мутат. Res. Genet.Toxicol. Environ. Мутаген. 2018; 836: 36–40. DOI: 10.1016 / j.mrgentox.2018.05.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Umbreit N.T., Zhang C.Z., Lynch L.D., Blaine L.J., Cheng A.M., Tourdot R., Sun L., Almubarak H.F., Judge K., Mitchell T.J. и др. Механизмы, создающие сложность генома рака из-за ошибки деления одной клетки. Наука. 2020; 368 DOI: 10.1126 / science.aba0712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Мисик М., Ма Т.Х., Нерсесян А., Монарка С., Ким Дж. К., Кнасмюллер С.Микронуклеусы с тетрадами пыльцы традесканции: обновление. Мутагенез. 2011; 26: 215–221. DOI: 10.1093 / mutage / geq080. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Генри I.M., Comai L., Tan E.H. Обнаружение хромотрипсиса у растений. Методы Мол. Биол. 2018; 1769: 119–132. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-7780-2_8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Пэррис Дж. Э. Клинически значимый рак развивается из преходящей мутированной и / или анеуплоидной неоплазии путем слияния клеток с образованием нестабильных синцитий, которые дают начало экологически жизнеспособным видам паразитов.Med. Гипотезы. 2005; 65: 846–850. DOI: 10.1016 / j.mehy.2005.05.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Лосик В.П., Фокс Д.Т., Спрэдлинг А.С. Полиплоидизация и слияние клеток способствуют заживлению ран в эпителии взрослых дрозофил. Curr. Биол. 2013; 23: 2224–2232. DOI: 10.1016 / j.cub.2013.09.029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Лосик В.П., Джун А.С., Спрэдлинг А.С. Полиплоидизация, вызванная раной: регулирование с помощью сигналов бегемота и JNK и сохранение у млекопитающих.PLoS ONE. 2016; 11: e0151251. DOI: 10.1371 / journal.pone.0151251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Макивер С.К. Эукариоты-предки, размножающиеся бесполым путем при помощи полиплоидии: гипотеза. Биологические исследования. 2019; 41: e1

    2. DOI: 10.1002 / bies.201

    2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Скоулз Д.Р., Пейдж К.Н. Пластичность плоидности: обобщенная реакция на стресс. Тенденции завода. Sci. 2015; 20: 165–175. DOI: 10.1016 / j.tplants.2014.11.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64.Скоулз Д.Р., Пейдж К.Н. Пластичность плоидности лежит в основе компенсации приспособленности растений к повреждению травоядными животными. Мол. Ecol. 2014; 23: 4862–4870. DOI: 10.1111 / mec.12894. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Дьюхерст С.М., МакГранахан Н., Баррелл Р.А., Роуэн А.Дж., Гронроос Э., Эндесфельдер Д., Джоши Т., Мурадов Д., Гиббс П., Уорд Р.Л. и др. Устойчивость к удвоению полногенома способствует хромосомной нестабильности и ускоряет эволюцию генома рака. Рак Discov. 2014; 4: 175–185. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-13-0285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Бовери Т. О происхождении злокачественных опухолей Теодора Бовери (1914). Перевод и аннотации Генри Харриса. J. Cell Sci. 2008; 121 (Приложение 1): 1–84. DOI: 10.1242 / jcs.025742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Schwarz-Finsterle J., Scherthan H., Huna A., Gonzalez P., Mueller P., Schmitt E., Erenpreisa J., Hausmann M. Увеличение объема и пространственные сдвиги хромосомных территорий в ядрах радиационно-индуцированных полиплоидизирующих опухолевых клеток .Мутат. Res. 2013; 756: 56–65. DOI: 10.1016 / j.mrgentox.2013.05.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Эренпрейза Дж., Крэгг М.С. Три шага к бессмертию раковых клеток: старение, полиплоидия и самообновление. Cancer Cell Int. 2013; 13: 92. DOI: 10.1186 / 1475-2867-13-92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Davoli T., de Lange T. Тетраплоидизация, вызванная теломерами, происходит в клетках человека, переживающих кризис, и способствует трансформации клеток мыши. Раковая клетка. 2012; 21: 765–776.DOI: 10.1016 / j.ccr.2012.03.044. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Мацейовски Дж., Ли Ю., Боско Н., Кэмпбелл П. Дж., Де Ланге Т. Хромотрипсис и катаегис, вызванные теломерным кризисом. Клетка. 2015; 163: 1641–1654. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.11.054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Мирзаянс Р., Андраис Б., Мюррей Д. Роль полиплоидных / многоядерных гигантских раковых клеток в метастазировании и рецидиве заболевания после противоопухолевого лечения. Раки. 2018; 10: 118.DOI: 10.3390 / Cancers10040118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Эренпрейса Дж., Салмина К., Хуна А., Джексон Т.Р., Васкес-Мартин А., Крэгг М.С. «Непорочное зачатие», полиплоидия и происхождение рака. Онкология. 2015; 2: 3–14. DOI: 10.18632 / oncoscience.108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ниу Н., Меркадо-Урибе И., Лю Дж. Дедифференцировка в бластомерные раковые стволовые клетки посредством образования полиплоидных гигантских раковых клеток. Онкоген. 2017; 36: 4887–4900.DOI: 10.1038 / onc.2017.72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Бельски К.М., Зехир А., Пенсон А.В., Донохью М.ТА., Чатила В., Армения Дж., Чанг М.Т., Шрам А.М., Йонссон П., Бандламуди К. и др. Удвоение генома определяет эволюцию и прогноз запущенных форм рака. Nat. Genet. 2018 DOI: 10.1038 / s41588-018-0165-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Amend S.R., Torga G., Lin K.C., Kostecka L.G., de Marzo A., Austin R.H., Pienta K.J. Полиплоидные гигантские раковые клетки: неизвестные факторы туморогенеза, метастазирования и резистентности.Простата. 2019; 79: 1489–1497. DOI: 10.1002 / pros.23877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Чен Дж., Ню Н., Чжан Дж., Ци Л., Шен В., Донкена К. В., Фэн З., Лю Дж. Полиплоидные гигантские раковые клетки (PGCC): злые корни рака. Curr. Цели лекарств от рака. 2019; 19: 360–367. DOI: 10,2174 / 1568009618666180703154233. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Поот М. О простых и сложных перестройках генома, хромотрипсисе, хромоанасинтезе и хромосомном хаосе. Мол. Syndromol.2017; 8: 115–117. DOI: 10,1159 / 000454964. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Стивенс П.Дж., Гринман К.Д., Фу Б., Ян Ф., Бигнелл Г.Р., Муди Л.Дж., Pleasance E.D., Лау К.В., Беар Д., Стеббингс Л.А. и др. Массивная геномная перестройка произошла в результате одного катастрофического события во время развития рака. Клетка. 2011; 144: 27–40. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.11.055. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pellestor F., Gatinois V. Chromothripsis, вероятный хромосомный механизм в эволюционном процессе.Хромосома. 2019; 128: 1–6. DOI: 10.1007 / s00412-018-0679-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Маркоцци А., Пелестор Ф., Клоостерман В.П. Геномные характеристики и происхождение хромотрипсиса. Методы Мол. Биол. 2018; 1769: 3–19. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-7780-2_1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Краста К., Ганем Н.Дж., Дагер Р., Лантерманн А.Б., Иванова Е.В., Пан Ю., Нези Л., Протопопов А., Чоудхури Д., Пеллман Д. Разрывы ДНК и измельчение хромосом в результате ошибок митоза. Природа.2012; 482: 53–58. DOI: 10,1038 / природа10802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Terzoudi G.I., Karakosta M., Pantelias A., Hatzi V.I., Karachristou I., Pantelias G. Стресс, вызванный преждевременной конденсацией хроматина, вызывает расщепление хромосом и хромотрипсис на участках ДНК, которые все еще реплицируются в микроядрах или многоядерных клетках, когда первичные ядра вступают в митоз. Мутат. Res. Genet. Toxicol. Environ. Мутаген. 2015; 793: 185–198. DOI: 10.1016 / j.mrgentox.2015.07.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83.Клил К., Джонс Р. Э., Гримстед Дж. У., Хендриксон Э. А., Бэрд Д. М. Хромотрипсис во время кризиса теломер не зависит от NHEJ и соответствует репликативному происхождению. Genome Res. 2019; 29: 737–749. DOI: 10.1101 / gr.240705.118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Mardin B.R., Drainas A.P., Waszak S.M., Weischenfeldt J., Isokane M., Stütz A.M., Raeder B., Efthymiopoulos T., Buccitelli C., Segura-Wang M., et al. Клеточная модельная система связывает хромотрипсис с гиперплоидией.Мол. Syst. Биол. 2015; 11: 828. DOI: 10.15252 / msb.20156505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Дзамба М., Рамани А.К., Бучкович П., Цзян Ю., Ю. М., Хокинс К., Брудно М. Идентификация сложных геномных перестроек при раке с использованием CouGaR. Genome Res. 2017; 27: 107–117. DOI: 10.1101 / gr.211201.116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Бака С.С., Пранди Д., Лоуренс М.С., Москера Дж. М., Романел А., Драйер Ю., Парк К., Китабаяси Н., Макдональд Т. Ю., Ганди М., и другие. Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Клетка. 2013; 153: 666–677. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.03.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кайзер В. Б., Семпл К. А. Якоря хроматиновой петли связаны с нестабильностью генома при раке и горячими точками рекомбинации в зародышевой линии. Genome Biol. 2018; 19: 101. DOI: 10.1186 / s13059-018-1483-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Pellestor F., Gatinois V. Хромоанасинтез: еще один способ формирования сложных хромосомных аномалий в репродукции человека.Гм. Репродукция. 2018; 33: 1381–1387. DOI: 10,1093 / humrep / dey231. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Васматцис Г., Ван X., Смадбек Дж. Б., Мерфи С. Дж., Гейрсбах К. Б., Джонсон С. Х., Гайтацес А. Г., Асманн Ю. В., Косари Ф., Борад М. Дж. И др. Хромоанасинтез - распространенный механизм, который приводит к амплификации ERBB2 в когорте образцов рака молочной железы ранней стадии HER2 (+). BMC Рак. 2018; 18: 738. DOI: 10.1186 / s12885-018-4594-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Ортега В., Чаубей А., Мендиола К., Эман В., мл., Вадламуди К., Дюпон Б., Велагалети Г. Комплексные хромосомные перестройки в В-клеточной лимфоме: доказательства хромоанагенеза? Отчет о случае. Неоплазия. 2016; 18: 223–228. DOI: 10.1016 / j.neo.2016.02.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Ratnaparkhe M., Wong J.K.L., Wei P.C., Hlevnjak M., Kolb T., Simovic M., Haag D., Paul Y., Devens F., Northcott P., et al. Восстановление дефектных повреждений ДНК приводит к частым катастрофическим геномным событиям в опухолях мыши и человека.Nat. Commun. 2018; 9: 4760. DOI: 10.1038 / s41467-018-06925-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Аношкин К.И., Карандашева К.О., Горячева К.М., Пьянков Д.В., Кошкин П.А., Павлова Т.В., Бобин А.Н., Шпот Е.В., Чернов Ю.Н., Винаров А.З. и др. Множественный хромоанасинтез в редком случае спорадической почечной лейомиосаркомы: отчет о болезни. Фронт. Онкол. 2020; 10: 1653. DOI: 10.3389 / fonc.2020.01653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Гудипати М.А., Уотерс Э., Грин К., Гоэль Н., Хоппман Н.Л., Пител Б.А., Уэбли М.Р., Цзоу Ю. Стабильная передача сложных хромосомных перестроек с участием хромосомы 1q, полученных в результате конституционального хромоанагенеза. Мол. Cytogenet. 2019; 12:43. DOI: 10.1186 / s13039-019-0455-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Sabatini P.J.B., Ejaz R., Stavropoulos D.J., Mendoza-Londono R., Joseph-George A.M. Стабильная передача несбалансированной хромосомы 21, полученной в результате хромоанасинтеза, у пациента с вероятным патогенным вариантом SYNGAP1.Мол. Cytogenet. 2018; 11:50. DOI: 10.1186 / s13039-018-0394-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Гроховски К.М., Гу С., Юань Б., Тку Дж., Бреннанд К.Дж., Себат Дж., Малхотра Д., Маккарти С., Рудольф У., Линдстранд А. и др. Геномная структура маркерных хромосом и временное происхождение указывают на событие хромоанасинтеза в семье с плейотропными психиатрическими фенотипами. Гм. Мутат. 2018; 39: 939–946. DOI: 10.1002 / humu.23537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99.Анзик С., Турм А., Беркетт С., Велес Д., Чо Э., Хлебовски К., Виртанева К., Бруно Д., Мартин К. Б., Ланг Д. М. и др. Хромоанасинтез как причина синдрома Якобсена. Являюсь. J. Med. Genet. А. 2020; 182: 2533–2539. DOI: 10.1002 / ajmg.a.61824. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Бернсайд Р.Д., Харрис А., Спейер Д., Бургин В.С., Роуз Д.З., Санчес-Валле А. Конституционный хромоанагенез дистального отдела 13q у молодых людей с рецидивирующими инсультами. Cytogenet. Genome Res. 2016; 150: 46–51. DOI: 10,1159 / 000452144.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Ader F., Heide S., Marzin P., Afenjar A., ​​Diguet F., Chantot Bastaraud S., Rollat-Farnier P.A., Sanlaville D., Portnoï M.F., Siffroi J.P. и др. Дистальный хромоанагенез 14q выяснен путем секвенирования всего генома. Евро. J. Med. Genet. 2020; 63: 103776. DOI: 10.1016 / j.ejmg.2019.103776. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Plaisancié J., Kleinfinger P., Cances C., Bazin A., Julia S., Trost D., Lohmann L., Vigouroux A. Конституционный хромоанасинтез: описание редкого хромосомного события у пациента.Евро. J. Med. Genet. 2014; 57: 567–570. DOI: 10.1016 / j.ejmg.2014.07.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Menghi F., Inaki K., Woo X., Kumar P.A., Grzeda K.R., Malhotra A., Yadav V., Kim H., Marquez E.J., Ucar D., et al. Фенотип тандемного дупликатора как отдельная геномная конфигурация при раке. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 2016; 113: E2373 – E2382. DOI: 10.1073 / pnas.1520010113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Менги Ф., Бартел Ф.П., Ядав В., Тан М., Цзи Б., Тан З., Картер Г.В., Руан Ю., Скалли Р., Верхаак Р.Г.У. и др. Фенотип тандемного дубликатора - это преобладающая форма рака в масштабе всего генома, обусловленная определенными мутациями генов. Раковая клетка. 2018; 34: 197–210. DOI: 10.1016 / j.ccell.2018.06.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Рао М., Пауэрс С. Тандемные дупликации могут восполнить недостающие генетические изменения во многих тройных негативных опухолях молочной железы и гинекологическом раке. Раковая клетка. 2018; 34: 179–180. DOI: 10.1016 / j.ccell.2018.07.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106.Уиллис Н.А., Фрок Р.Л., Менги Ф., Даффи Э.Э., Пандай А., Камачо В., Хасти Э.П., Лю Э.Т., Альт Ф.В., Скалли Р. Механизм образования тандемной дупликации в клетках, мутантных по BRCA1. Природа. 2017; 34: 197–210. DOI: 10,1038 / природа24477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Mateos-Gomez P.A., Gong F., Nair N., Miller K.M., Lazzerini-Denchi E., Sfeir A. Полимераза млекопитающих θ способствует альтернативному NHEJ и подавляет рекомбинацию. Природа. 2015; 518: 254–257. DOI: 10,1038 / природа14157.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Блэк С.Дж., Кашкина Э., Кент Т., Померанц Р.Т. ДНК-полимераза тета: уникальная многофункциональная машина для соединения концов. Гены. 2016; 7: 67. DOI: 10.3390 / genes70

    . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Матеос-Гомес П.А., Кент Т., Денг С.К., МакДевитт С., Кашкина Э., Хоанг Т.М., Померанц Р.Т., Сфейр А. Геликазный домен Poltheta противодействует RPA, способствуя развитию alt-NHEJ. Nat. Struct. Мол. Биол. 2017; 24: 1116–1123. DOI: 10.1038 / nsmb.3494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чеккальди Р., Лю Дж. К., Амунугама Р., Хайду И., Примак Б., Петалкорин М. И., О’Коннор К. В., Константинопулос П. А., Элледж С. Дж., Бултон С. Дж. И др. Опухоли с дефицитом гомологичной рекомбинации зависят от Polθ-опосредованной репарации. Природа. 2015; 518: 258–262. DOI: 10,1038 / природа14184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Roerink S.F., van Schendel R., Tijsterman M. Полимеразное тета-опосредованное соединение концов связанных с репликацией разрывов ДНК в C.elegans. Genome Res. 2014; 24: 954–962. DOI: 10.1101 / gr.170431.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Kamp J.A., van Schendel R., Dilweg I.W., Tijsterman M. Структурные вариации, связанные с BRCA1, являются следствием тета-опосредованного полимеразного соединения концов. Nat. Commun. 2020; 11: 3615. DOI: 10.1038 / s41467-020-17455-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Бейли К., Шура М.Дж., Мишель П.С., Суантон С. Экстрахромосомные ограничения наследственности, снимающие ДНК, ускоряющие эволюцию опухоли.Аня. Онкол. 2020; 31: 884–893. DOI: 10.1016 / j.annonc.2020.03.303. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Ву С., Тернер К.М., Нгуен Н., Равирам Р., Эрб М., Сантини Дж., Любек Дж., Раджкумар У., Диао Ю., Ли Б. и др. Круговая вкДНК способствует доступному хроматину и высокой экспрессии онкогенов. Природа. 2019; 575: 699–703. DOI: 10.1038 / s41586-019-1763-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Ким Х., Нгуен Н.П., Тернер К., Ву С., Гуджар А.Д., Любек Дж., Лю Дж., Дешпанде В., Раджкумар У., Намбури С. и др. Внехромосомная ДНК связана с амплификацией онкогенов и плохим исходом при множественном раке. Nat. Genet. DOI 2020: 10.1038 / s41588-020-0678-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Ли П., Бруннер С.Ф., Шошани О., Ким Д.Х., Лан В., Пынтикова Т., Фланаган А.М., Бехьяти С., Пейдж Д.К., Кэмпбелл П.Дж. и др. Ошибки сегрегации хромосом порождают широкий спектр простых и сложных геномных перестроек. Nat. Genet. 2019; 51: 705–715. DOI: 10.1038 / s41588-019-0360-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Фогт Н., Жибо А., Лемуан Ф., де ла Гранж П., Дебатисс М., Малфой Б. Перестройки ампликона во время процесса внехромосомной и внутрихромосомной амплификации в глиоме. Nucleic Acids Res. 2014; 42: 13194–13205. DOI: 10.1093 / nar / gku1101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Эмануэль Б.С., Балабан Г., Бойд Дж. П., Гроссман А., Негиши М., Пармитер А., Глик М.С. Амплификация N-myc в нескольких однородно окрашиваемых областях в двух нейробластомах человека.Proc. Natl. Акад. Sci. США. 1985; 82: 3736–3740. DOI: 10.1073 / pnas.82.11.3736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Л’Аббат А., Маччиа Г., Д’Аддаббо П., Лонос А., Толомео Д., Тромбетта Д., Кок К., Бартенхаген К., Уилан С. В., Палумбо О. и др. Геномная организация и эволюция областей двойного / гомогенного окрашивания с амплификацией MYC при раке человека. Nucleic Acids Res. 2014; 42: 9131–9145. DOI: 10.1093 / nar / gku590. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121.Тернер К.М., Дешпанде В., Бейтер Д., Кога Т., Рузерт Дж., Ли К., Ли Б., Арден К., Рен Б., Натансон Д.А. и др. Амплификация внехромосомных онкогенов стимулирует эволюцию опухоли и генетическую гетерогенность. Природа. 2017; 543: 122–125. DOI: 10,1038 / природа21356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Митсуда С.Х., Симидзу Н. Эпигенетическое подавление гена, индуцированное повторами, в хромосомном и внехромосомном контекстах в клетках человека. PLoS ONE. 2016; 11: e0161288. DOI: 10.1371 / journal.pone.0161288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Coufal N.G., Гарсиа-Перес J.L., Пенг Г.Э., Йео Г.В., Му Й., Ловчи М.Т., Морелл М., О’Ши К.С., Моран Дж. В., Гейдж Ф. Х. Ретротранспозиция L1 в нейронных клетках-предшественниках человека. Природа. 2009; 460: 1127–1131. DOI: 10,1038 / природа08248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Wissing S., Munoz-Lopez M., Macia A., Yang Z., Montano M., Collins W., Garcia-Perez J.L., Moran J.V., Greene W.C. Перепрограммирование соматических клеток в iPS-клетки активирует подвижность ретроэлементов LINE-1.Гм. Мол. Genet. 2012; 21: 208–218. DOI: 10,1093 / hmg / ddr455. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Ландер Э.С., Линтон Л.М., Биррен Б., Нусбаум К., Зоди М.С., Болдуин Дж., Девон К., Дьюар К., Дойл М., ФитцХью В. и др. Начальная последовательность и анализ человеческого генома. Природа. 2001; 409: 860–921. [PubMed] [Google Scholar] 126. Бек С.Р., Коллиер П., Макфарлейн К., Малиг М., Кидд Дж. М., Эйхлер Э. Э., Бэдж Р. М., Моран Дж. В. Активность ретротранспозиции LINE-1 в геномах человека. Клетка.2010. 141: 1159–1170. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.05.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Brouha B. Горячие L1 составляют основную часть ретротранспозиции в человеческой популяции. Proc. Natl Acad. Sci. США. 2003; 100: 5280–5285. DOI: 10.1073 / pnas.0831042100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Cajuso T., Sulo P., Tanskanen T., Katainen R., Taira A., Hanninen U.A., Kondelin J., Forsstrom L., Valimaki N., Aavikko M., et al. Вставки ретротранспозона могут вызвать колоректальный рак и связаны с плохой выживаемостью.Nat. Commun. 2019; 10: 4022. DOI: 10.1038 / s41467-019-11770-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Doucet A.J., Wilusz J.E., Miyoshi T., Liu Y., Moran J.V. Для ретротранспозиции LINE-1 необходим 3 'поли (A) тракт. Мол. Клетка. 2015; 60: 728–741. DOI: 10.1016 / j.molcel.2015.10.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Моран Дж. В., ДеБерардинис Р. Дж., Казазиан Х. Х., мл. Перетасовка экзонов с помощью ретротранспозиции L1. Наука. 1999; 283: 1530–1534. DOI: 10.1126 / наука.283.5407.1530. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Tubio J.M.C., Li Y., Ju Y.S., Martincorena I., Cooke S.L., Tojo M., Gundem G., Pipinikas C.P., Zamora J., Raine K. и др. Мобильная ДНК при раке. Обширная трансдукция неповторяющейся ДНК, опосредованная ретротранспозицией L1 в геномах рака. Наука. 2014; 345: 1251343. DOI: 10.1126 / science.1251343. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Хэнкс Д.К., Юинг А.Д., Чен Дж. Э., Токунага К., Казазиан Х. Х., мл. Захват экзонов, опосредованный человеческим ретротранспозоном SVA.Genome Res. 2009; 19: 1983–1991. DOI: 10.1101 / gr.093153.109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Дамерт А., Райз Дж., Хорн А.В., Лоуэр Дж., Ван Х., Син Дж., Батцер М.А., Лоуэр Р., Шуман Г.Г. 5'-трансдуцирующие группы ретротранспозона SVA эффективно распространяются по геному человека. Genome Res. 2009; 19: 1992–2008. DOI: 10.1101 / gr.093435.109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134. Эсно К., Маэстре Дж., Хайдманн Т. Ретротранспозоны LINE человека генерируют процессированные псевдогены.Nat. Genet. 2000. 24: 363–367. DOI: 10,1038 / 74184. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Дин В., Линь Л., Чен Б., Дай Дж. Элементы L1, процессированные псевдогены и ретрогены в геномах млекопитающих. МСБМБ Жизнь. 2006. 58: 677–685. DOI: 10.1080 / 15216540601034856. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Фарре Д., Энгель П., Ангуло А. Новая роль встроенных в 3'UTR элементов Alu как факторов, способствующих генезу обработанного псевдогена и захвата генов-хозяев вирусными геномами. PLoS ONE. 2016; 11: e0169196. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0169196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Кук С.Л., Шлиен А., Маршалл Дж., Пипиникас С.П., Мартинкорена И., Тубио Дж. М., Ли Ю., Мензис А., Муди Л., Рамакришна М. и др. Обработанные псевдогены приобретаются соматически во время развития рака. Nat. Commun. 2014; 5: 3644. DOI: 10,1038 / ncomms4644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Бек С.Р., Гарсия-Перес Дж. Л., Бэдж Р. М., Моран Дж. В. Элементы LINE-1 в структурной изменчивости и болезни. Анну. Ред.Genomics Hum. Genet. 2011; 12: 187–215. DOI: 10.1146 / annurev-genom-082509-141802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139. Назарян-Петерсен Л., Бертельсен Б., Бак М., Джонсон Л., Томмеруп Н., Хэнкс Д.С., Тумер З. Хромотрипсис зародышевой линии, управляемый L1-опосредованной ретротранспозицией и гомологичной рекомбинацией Alu / Alu. Гм. Мутат. 2016; 37: 385–395. DOI: 10.1002 / humu.22953. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Vogt J., Bengesser K., Claes K.B., Wimmer K., Mautner V.F., van Minkelen R., Легиус Э., Бремс Х., Упадхьяя М., Хогель Дж. И др. Связанная со вставкой ретротранспозона SVA делеция представляет собой новый мутационный механизм, лежащий в основе больших изменений числа копий генома с неповторяющимися точками останова. Genome Biol. 2014; 15: R80. DOI: 10.1186 / ГБ-2014-15-6-r80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Родригес-Мартин Б., Альварес Э.Г., Баез-Ортега А., Замора Дж., Супек Ф., Демеулемейстер Дж., Сантамарина М., Джу Ю.С., Темес Дж., Гарсия-Соуто Д. и др. Пан-рак анализ полных геномов выявляет перестройки драйверов, вызванные ретротранспозицией LINE-1.Nat. Genet. 2020; 52: 306–319. DOI: 10.1038 / s41588-019-0562-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Mita P., Wudzinska A., Sun X., Andrade J., Nayak S., Kahler D.J., Badri S., LaCava J., Ueberheide B., Yun C.Y., et al. Локализация и функциональная динамика белка LINE-1 во время клеточного цикла. Элиф. 2018; 7: e30058. DOI: 10.7554 / eLife.30058. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Эрвин Дж. А., Пакуола А. С., Певица Т., Галлина И., Новотны М., Куэйл К., Бедросян Т.А., Алвес Ф.И., Батчер С.Р., Херди Дж. Р. и др. L1-ассоциированные области генома удалены в соматических клетках здорового мозга человека. Nat. Neurosci. 2016; 19: 1583–1591. DOI: 10,1038 / NN.4388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. МакКлинток Б. Поведение в последовательных ядерных делениях хромосомы, разрушенной в мейозе. Proc. Nat. Акад. Sci. США. 1939; 25: 405–416. DOI: 10.1073 / pnas.25.8.405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Уэда Ю., Мацуда Ф., Мисава С., Taniwaki M. Опухолевые перестройки гена тяжелой цепи иммуноглобулина в В-клеточной неходжкинской лимфоме, обнаруженные с помощью гибридизации in situ. Кровь. 1996. 87: 292–298. DOI: 10.1182 / blood.V87.1.292.bloodjournal871292. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Валера А., Балаге О., Коломо Л., Мартинес А., Делаби Дж., Таддесс-Хит Л., Яффе Э.С., Кампо Е. Перестройки IG / MYC являются основным цитогенетическим изменением в плазмобластных лимфомах. Являюсь. J. Surg. Патол. 2010; 34: 1686–1694. DOI: 10.1097 / PAS.0b013e3181f3e29f. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Ванассе Г.Дж., Халбрук Дж., Томас С., Берджесс А., Хукстра М.Ф., Disteche C.M., Willerford D.M. Генетический путь к повторяющимся транслокациям хромосом в лимфоме мыши включает рекомбиназу V (D) J. J. Clin. Расследование. 1999; 103: 1669–1675. DOI: 10,1172 / JCI6658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Гостисса М., Альт Ф.В., Кьярле Р. Механизмы, способствующие и подавляющие хромосомные транслокации в лимфоцитах.Анну. Rev. Immunol. 2011; 29: 319–350. DOI: 10.1146 / annurev -munol-031210-101329. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Гостисса М., Ян С.Т., Бьянко Дж. М., Конье М., Пино Э., Альт Ф. В. Онкогенная активация транслокаций Igh-c-myc на большие расстояния с помощью 3'-регуляторной области Igh. Природа. 2009; 462: 803–807. DOI: 10,1038 / природа08633. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Холмфельдт Л., Вей Л., Диас-Флорес Э., Уолш М., Чжан Дж., Динг Л., Пейн-Тернер Д., Черчман М., Андерссон А., Чен С.С. и др. Геномный ландшафт гиподиплоидного острого лимфобластного лейкоза. Nat. Genet. 2013; 45: 242–252. DOI: 10,1038 / нг.2532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Ма Э.С. Рецидивирующие цитогенетические нарушения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе. Методы Мол. Биол. 2017; 1541: 279–293. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-6703-2_22. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Кадоваки Н., Хаяси Т., Амакава Р., Акасака Т., Ябумото К., Оно Х., Фукухара С., Окума М.Рекомбинация с переключением классов гена тяжелой цепи иммуноглобулина часто происходит в B-клеточных лимфомах, связанных с перестройкой гена BCL2. Int. J. Hematol. 1995; 61: 69–75. DOI: 10.1016 / 0925-5710 (94) 00347-H. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Эдри Э., Меламед Д. Рекомбинация с переключением классов: друг и враг. Clin. Иммунол. 2007; 123: 244–251. DOI: 10.1016 / j.clim.2007.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Busch K., Keller T., Fuchs U., Yeh R.F., Harbott J., Klose I., Wiemels J., Novosel A., Reiter A., ​​Borkhardt A. Идентификация двух отдельных кластеров точек разрыва MYC и их ассоциация с различными регионами точек разрыва IGH в транслокациях t (8; 14) при спорадической лимфоме Беркитта. Лейкемия. 2007; 21: 1739–1751. DOI: 10.1038 / sj.leu.2404753. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Чонг Л.К., Бен-Нерия С., Слэк Г.В., Фриман К., Энниши Д., Мотток А., Коллиндж Б., Абрискета П., Фаринья П., Бойл М. и др. Архитектура высокого разрешения и гены-партнеры реаранжировок MYC в лимфомах с морфологией DLBCL.Blood Adv. 2018; 2: 2755–2765. DOI: 10.1182 / bloodadvances.2018023572. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Роббиани Д.Ф., Нуссенцвейг М.С. Хромосомная транслокация, В-клеточная лимфома и активация цитидиндезаминазы. Анну. Преподобный Патол. 2013; 8: 79–103. DOI: 10.1146 / annurev-pathol-020712-164004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 157. Kasar S., Kim J., Improgo R., Tiao G., Polak P., Haradhvala N., Lawrence M.S., Kiezun A., Fernandes S.M., Bahl S., et al. Полногеномное секвенирование выявляет индуцированные активацией сигнатуры цитидиндезаминазы во время вялотекущей эволюции хронического лимфоцитарного лейкоза.Nat. Commun. 2015; 6: 8866. DOI: 10,1038 / ncomms9866. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Казеллас Р., Басу У., Юделл В.Т., Чаудхури Дж., Роббиани Д.Ф., Ди Нойа Дж.М. Мутации, катаегис и транслокации в В-клетках: понимание беспорядочной активности СПИДа. Nat. Rev. Immunol. 2016; 16: 164–176. DOI: 10.1038 / н.р.2016.2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Ходабахши А.Х., Морин Р.Д., Феджес А.П., Мунгалл А.Д., Мунгалл К.Л., Болгер-Манро М., Джонсон Н.А., Коннорс Дж. М., Гаскойн Р. Д., Марра М. А. и др. Рецидивирующие мишени аберрантной соматической гипермутации при лимфоме. Oncotarget. 2012; 3: 1308–1319. DOI: 10.18632 / oncotarget.653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Артур С.Е., Цзян А., Гранде Б.М., Алкайд М., Кожокару Р., Раштон К.К., Мотток А., Хилтон Л.К., Лат П.К., Чжао Е.Ю. и др. Общегеномное открытие соматических регуляторных вариантов в диффузной В-клеточной лимфоме. Nat. Commun. 2018; 9: 4001. DOI: 10.1038 / s41467-018-06354-3.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Москера Оргейра А., Родригес Антело Б., Диас Ариас Дж., Диас Варела Н., Алонсо Венс Н., Гонсалес Перес М.С., Белло Лопес Х.Л. Новые горячие точки мутаций в некодирующих регуляторных областях генома хронического лимфоцитарного лейкоза. Sci. Отчет 2020; 10: 2407. DOI: 10,1038 / s41598-020-59243-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 162. Buerstedde J.M., Alinikula J., Arakawa H., McDonald J.J., Schatz D.G. Нацеливание на соматическую гипермутацию с помощью усилителей иммуноглобулинов и последовательностей, подобных им.PLoS Biol. 2014; 12: e1001831. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1001831. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Сенигл Ф., Маман Ю., Динеш Р.К., Алиникула Дж., Сет Р.Б., Печнова Л., Омер А.Д., Рао С.С.П., Вайс Д., Бюрстедде Дж. М. и др. Топологически связанные домены определяют предрасположенность к соматической гипермутации. Cell Rep. 2019; 29: 3902–3915.e3908. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.11.039. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Вармус Х.Э., Фогт П.К., епископ Дж.М. Интеграция дезоксирибонуклеиновой кислоты, специфичной для вируса саркомы Рауса, после инфицирования пермиссивных и непермиссивных хозяев. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 1973; 70: 3067–3071. DOI: 10.1073 / pnas.70.11.3067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 166. Епископ Дж. М. Молекулярные темы в онкогенезе. Клетка. 1991; 64: 235–248. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (91)

    -D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Hu Z., Zhu D., Wang W., Li W., Jia W., Zeng X., Ding W., Yu L., Wang X., Wang L. и др. Полногеномное профилирование интеграции ВПЧ при раке шейки матки позволяет выявить кластерные горячие точки генома и потенциальный механизм интеграции, опосредованный микрогомологией.Nat. Genet. 2015; 47: 158–163. DOI: 10,1038 / нг.3178. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 168. Гао Г., Ван Дж., Каспербауэр Дж. Л., Могилы Н. М., Тэн Ф., Гоу Х., Чжао Ю., Бао З., Смит Д. И. Секвенирование всего генома показывает сложность как присутствующих последовательностей ВПЧ, так и интеграции ВПЧ в ВПЧ-положительные плоскоклеточные карциномы ротоглотки. BMC Рак. 2019; 19: 352. DOI: 10.1186 / s12885-019-5536-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Leeman J.E., Li Y., Bell A., Hussain S.S., Majumdar R., Rong-Mullins X., Blecua P., Damerla R., Narang H., Ravindran P.T. и др. Вирус папилломы человека 16 способствует соединению концов, опосредованному микрогомологией. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 2019; 116: 21573–21579. DOI: 10.1073 / pnas.1
    0116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Дешпанде В., Любек Дж., Нгуен Н.Д., Бахтиари М., Тернер К.М., Шваб Р., Картер Х., Мишель П.С., Бафна В. Изучение ландшафта очаговых амплификаций при раке с помощью AmpliconArchitect. Nat. Commun. 2019; 10: 392.DOI: 10.1038 / s41467-018-08200-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 171. Миттал С., Бэнкс Л. Молекулярные механизмы, лежащие в основе трансформации клеток, вызванной онкопротеином вируса папилломы человека E6 и E7. Мутат. Res. Преподобный Мутат. Res. 2017; 772: 23–35. DOI: 10.1016 / j.mrrev.2016.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Moody C.A., Laimins L.A. Вирусы папилломы человека активируют путь повреждения ДНК ATM для амплификации вирусного генома при дифференцировке. PLoS Pathog. 2009; 5: e1000605.DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000605. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 173. Уоллес Н.А., Галлоуэй Д.А. Манипуляции с механизмом восстановления клеточной ДНК облегчают размножение вирусов папилломы человека. Семин. Cancer Biol. 2014; 26: 30–42. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2013.12.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 174. Уоллес Н.А., Робинсон К., Галлоуэй Д.А. Экспрессия бета-вируса папилломы человека E6 ингибирует стабилизацию p53 и повышает устойчивость к геномной нестабильности.J. Virol. 2014. 88: 6112–6127. DOI: 10.1128 / JVI.03808-13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Сприггс К.С., Лайминс Л.А. Вирус папилломы человека и реакция на повреждение ДНК: использование путей восстановления хозяина для репликации вирусов. Вирусы. 2017; 9: 232. DOI: 10.3390 / v9080232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Альберт Э., Лайминс Л. Регулирование жизненного цикла вируса папилломы человека путями восстановления повреждений ДНК и эпигенетическими факторами. Вирусы. 2020; 12: 744.DOI: 10.3390 / v12070744. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 177. Чаппелл В.Х., Гаутам Д., Ок С.Т., Джонсон Б.А., Анакер Д.К., Муди К.А. Гомологичные рекомбинационные факторы восстановления Rad51 и BRCA1 необходимы для продуктивной репликации вируса папилломы человека 31. J. Virol. 2015; 90: 2639–2652. DOI: 10.1128 / JVI.02495-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Мехта К., Лайминс Л. Вирусы папилломы человека преимущественно рекрутируют факторы репарации ДНК в вирусные геномы для быстрой репарации и амплификации.mBio. 2018; 9 DOI: 10.1128 / mBio.00064-18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 179. Уоллес Н.А., Кханал С., Робинсон К.Л., Вендель С.О., Мессер Дж.Дж., Галлоуэй Д.А. Онкогены альфа-папилломавируса высокого риска нарушают путь гомологичной рекомбинации. J. Virol. 2017; 91 DOI: 10.1128 / JVI.01084-17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Эльдахахны С., Чжоу К., Кросби Э.Дж., Саян Б.С. Вирус папилломы человека E7 индуцирует экспрессию p63, чтобы модулировать ответ на повреждение ДНК.Cell Death Dis. 2018; 9: 127. DOI: 10.1038 / s41419-017-0149-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 181. Акаги К., Ли Дж., Брутиан Т. Р., Падилья-Нэш Х., Сяо В., Цзян Б., Рокко Дж. В., Текнос Т. Н., Кумар Б., Ванса Д. и др. Полногеномный анализ интеграции ВПЧ при раке человека выявляет рецидивирующую очаговую геномную нестабильность. Genome Res. 2014; 24: 185–199. DOI: 10.1101 / gr.164806.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 182. Кададжа М., Исок-Паас Х., Лаос Т., Устав Э., Устав М. Механизм нестабильности генома в клетках, инфицированных вирусами папилломы человека высокого риска. PLoS Pathog. 2009; 5: e1000397. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 183. Уорбертон А., Редмонд С.Дж., Дули К.Э., Фу Х., Гиллисон М.Л., Акаги К., Саймер Д.Э., Аладжем М.И., Макбрайд А.А. Интеграция HPV захватывает и мультимеризует клеточный энхансер, чтобы генерировать вирусно-клеточный суперинхансер, который управляет высокой экспрессией вирусного онкогена. PLoS Genet.2018; 14: e1007179. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1007179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 184. Ye C.J., Stilgenbauer L., Moy A., Liu G., Heng H.H. Что такое кодирование кариотипа и почему геномная топология важна для рака и эволюции? Фронт. Genet. 2019; 10: 1082. DOI: 10.3389 / fgene.2019.01082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 185. Салмина К., Хуна А., Калейс М., Пьянова Д., Шертан Х., Крэгг М.С., Эренпрейза Дж. Парадокс анеуплоидии рака: в свете эволюции.Гены. 2019; 10: 83. DOI: 10.3390 / genes10020083. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 186. Zapatka M., Borozan I., Brewer D.S., Iskar M., Grundhoff A., Alawi M., Desai N., Sültmann H., Moch H., Cooper C.S. и др. Пейзаж вирусных ассоциаций при раке человека. Nat. Genet. 2020; 52: 320–330. DOI: 10.1038 / s41588-019-0558-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 187. Гао Р., Дэвис А., Макдональд Т.О., Сэй Э., Ши Х., Ван Й., Цай П.С., Касасент А., Уотерс Дж., Чжан Х., и другие. Прерывистая эволюция числа копий и клональный стаз при тройном отрицательном раке молочной железы. Nat. Genet. 2016; 48: 1119–1130. DOI: 10,1038 / нг.3641. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Полезные книги для Министерства энергетики, MSA и надежности

    Дизайн экспериментов Обзоры книг

    Статистика для экспериментаторов

    Ящик, охотник и охотник

    Написанный тремя ведущими экспертами в области планирования экспериментов, «Статистика для экспериментаторов» обеспечивает отличную основу как для DOE, так и для методологии поверхности отклика с упором на практические принципы, а не на теорию и математику.Книгу, которую должен прочитать каждый ученый и инженер отрасли.

    Оптимальный план экспериментов

    Брэд Джонс и Питер Гус

    Превосходные тематические исследования, написанные ведущим экспертом по оптимальным проектам. Оптимальный план экспериментов представляет собой отличные примеры методологии DOE и поверхности отклика.

    Слепой анализ для планирования экспериментов и методология поверхности отклика

    Уильям Д. Каппеле

    Эта книга научит вас использовать слепой анализ с планированием экспериментов и методологией поверхности отклика, чтобы вы не обманывали себя.Книга начинается с краткого введения в дизайн экспериментов и методологию поверхности отклика для тех, кто плохо знаком с этими методами или просто хочет освежить в памяти знания. Затем он переходит к техническим деталям, лежащим в основе использования слепого анализа, включая тройные слепые исследования. Что наиболее важно, он включает 3 примера использования слепого анализа с DOE / RSM с ​​использованием программного пакета JMP. Слепой анализ для планирования экспериментов и методология поверхности отклика ориентированы на практическое применение. Когда вы закончите работу с примерами, вы будете готовы использовать эту мощную технику в своей работе.Также доступно для Kindle.

    Visual Six Sigma: экономия на анализе данных

    Кокс, Годар, Рэмси, Стивенс и Райт

    Visual Six Sigma: Making Data Analysis Lean с подробными тематическими исследованиями от начала и до конца является обязательным условием для каждого новатора, ориентированного на данные.

    Простая практическая статистика

    Рассел Лэнгли

    Если вы думаете, что большинство статистических книг написано для докторов наук, то «Практическая статистика», Простое объяснение изменит ваше мнение.Он начинается с объяснения как статистика может вводить в заблуждение и как правильно ее использовать. Он исследует природу вероятности - основу статистики - с простыми объяснениями. Выборка, средние значения, стандартное отклонение, план исследований и критерий значимости также обсуждаются простым языком. С помощью этой отличной книги для самостоятельного изучения вы сможете изучить основы статистики, не посещая занятия!

    Прикладной регрессионный анализ

    Дрейпер и Смит

    Регрессионный анализ - это математика, лежащая в основе методологии поверхности отклика.Прикладной регрессионный анализ поможет вам понять математику, лежащую в основе «проведения объективных экспериментов», и то, что ваше программное обеспечение DOE делает для вас.

    Методология поверхности отклика : Оптимизация процессов и продуктов с помощью разработанных экспериментов

    Майерс и Монтгомери

    Расширенный текст по методологии поверхности отклика, Методология поверхности отклика: Оптимизация процессов и продуктов с использованием спланированных экспериментов, объясняет больше о математике и теории, лежащих в основе методов «Проведение объективных экспериментов».«Трудно найти лучшую книгу по методологии поверхности отклика.

    Как лечь с Статистика

    Даррелл Хафф

    Вероятно, лучшее введение в статистику, How to Lie with Statistics, не содержит сложной математики и объясняет основы с юмором. Вы будете вооружены знаниями, необходимыми для распознавания лжи, чертовой лжи и статистики. Эту книгу должен прочитать каждый.

    Чай Lady Tasting Tea

    Дэвид Сальсбург

    Если вы хотите по-дружески познакомиться с историей статистического анализа, вам подойдет The Lady Tasting Tea.Это приятное чтение, в котором подробно рассказывается, почему были изобретены методы, как взаимодействовали различные статистики, а также возможные проблемы с тем, как мы анализируем данные.

    Преимущество дома: большие шансы на выигрыш в бизнесе

    Джеффри Ма

    Ma делает очень ясной роль неопределенности и вероятности в бизнесе. Если вы когда-нибудь задавались вопросом, почему настойчивость важна или почему следование правильному курсу для вашего бизнеса все еще может привести к плохим результатам, у The House Advantage: Использование шансов на крупный успех в бизнесе есть ваш ответ.

    Хаос

    Джеймс Глик

    Это введение не для & dash; экспертов в математическую область Хаоса, где вы можете узнать о сложных погодных условиях, облаках, фракталах и других увлекательных предметах. Chaos: Making a New Science также предлагает понимание того, как делаются математические открытия. Делает отличный подарок!

    Тед Глик - PM Press

    Тед Глик

    Тед Глик с 1968 года - прогрессивный деятель, организатор и писатель.Он был заключен в тюрьму на одиннадцать месяцев за свою деятельность сопротивления во время войны во Вьетнаме. Он принимал активное участие в независимых прогрессивное политическое движение с 1975 г. и с 2003 г. национальный лидер движения за климат и климатическую справедливость. На 20 лет он вел двухнедельную колонку «Надежда на будущее» политические, социальные и культурные комментарии. В настоящее время он работает с группа Beyond Extreme Energy, а также несколько климатических, социальных группы справедливости и мира в Нью-Джерси.”



    Грабитель за мир: уроки, извлеченные из сопротивления левых католиков войне во Вьетнаме
    Грабитель за мир: уроки, извлеченные из сопротивления левых католиков войне во Вьетнаме

    Артикул: 9781629637860
    Автор: Тед Глик • Предисловие: Фрида Берриган
    Издатель: PM Press
    ISBN: 9781629637860
    Опубликовано: 7/2020
    Формат: 99 Формат: 99 : 6 x 9
    Страницы: 288
    Темы: U.S История / Политология



    Похвала

    «Книга Теда Глика « Взломщик за мир »рассказывает историю, которую очень немногие люди слышали и должны. Деятельность левых католиков во время войны во Вьетнаме сыграл важную роль в доведении этой войны до конец. Внутренняя история Глика этого сектора антивоенного движения - это история, которую необходимо широко изучать. Это особенно верно сегодня, когда мы сталкиваемся с Трампом и Республиканской партией, которая к худшим временам администрации Никсона, взятым на себя, очень сильно их заслуга - католическая левая.
    - Эд Аснер (американский актер, выступал в многочисленных телешоу, пьесах и фильмах с 1950-х гг. бывший президент Гильдии киноактеров)

    «История Теда Глика о том, как он рискнул положить конец Вьетнаму. Война, его политические процессы и время в тюрьме 50 лет назад делают захватывающее чтение. Тюрьма стала поворотным моментом в моей жизни, и Глик история обнаруживает нечто подобное. Его история и приверженность, которые находят отклик повсюду это всего лишь еще один свидетель части американской души, которую мы поскольку все американцы разделяют - и это - то, что мы любим демократию, мы уважаем правда, мы презираем ложь и диктатуру, но мы призываем себя глубоко проникнуть в наши сердца, чтобы отважиться сделать первый шаг от наша зона комфорта, затем еще один шаг за дверь, чтобы поприветствовать мир и бороться за это, с распростертыми руками, принимая все хорошее о нашей человечности и живет и сражается с каждой каплей веры, которую мы можем вынести, за наше право быть счастливым, справедливым и справедливым, а также право называть каждого другие, независимо от цвета кожи, этнической или религиозной принадлежности, братьев и сестры! »
    - Джимми Сантьяго Бака, отмеченный наградами американский поэт и автор книги A Place to Stand

    «Это книга ветерана движения, который вошел в историю и помогает нам извлечь уроки о том, как сделать историю более справедливой, устойчивый и демократичный.Это книга от всего сердца, чтобы тронуть наш умы и руки к действию ».
    - Хизер Бут, председатель Академии Среднего Запада

    «В « Взломщик за мир »Тед Глик использует свой замечательный личная история, чтобы запечатлеть поворотный момент в истории социальных движения. Его путешествие воплощает в себе многие ценности и практики, которые мы сейчас крайне необходимы: мужество, смирение и непоколебимая вера в то, что наша различные виды борьбы могут объединиться для достижения общей цели ».
    - Наоми Кляйн, автор книг «Нет, не достаточно» и «Это меняет все»

    Взломщик за мир - это благословение, надежда и способ признавая святость тех, с кем мы встречаемся, почему это путешествие трудное, холмы мы должны подняться, и причины, по которым мы посвятить свою жизнь справедливости.Что делает Теда таким важным писателем и ключевым лидером является его понимание того, что нам нужна экологическая движение, которое включает всех, и мы должны быть готовы пожертвовать все для будущих поколений ».
    —Rev. Леннокс Йервуд младший, президент Hip Hop Caucus


    Книжные события

    Обзоры

    Интервью

    Упоминания

    Блог

    Тед Глик - всемирно известный организатор, активист за мир и борьбу за климат.Он является координатором Партии зеленых округа Эссекс (Нью-Джерси). На заседании городского совета Линдена, штат Нью-Джерси, 26 января 2010 г. вопрос заключался в том, следует ли городским властям подписать меморандум о взаимопонимании (MOU), чтобы завершить судебный процесс с DuPont и позволить DuPont продать свою землю компании SCS Energy (Конкорд, штат Массачусетс. ) для электростанции PurGen мощностью 750 мегаватт «чистого угля» (которая намеревается закопать 700 миллионов тонн углекислого газа под дном Атлантического океана). Меморандум о взаимопонимании юридически обязывает город поддерживать проект PurGen во всех его заявках на получение разрешений и согласований.После свидетельских показаний граждан городской совет единогласно принял Меморандум о взаимопонимании.

    Сильвия Глик, автор в PON

    PON - Программа переговоров в Гарвардской школе права - https://www.pon.harvard.edu

    Информация: Silvia Glick

    Сильвия Глик - управляющий редактор Negotiation Journal, многопрофильного международного журнала, публикующего работы, продвигающие теорию, анализ, практику и инструкции по ведению переговоров и разрешению споров; и содиректор хранилища данных о переговорах, который представляет собой сборник качественных и количественных данных о переговорах и разрешении конфликтов.До прихода в PON Глик была управляющим редактором и заместителем директора проекта документов Говарда Турмана в Школе теологии Бостонского университета (BUSTH), где она совместно редактировала тома 3, 4 и 5 Документов Говарда Вашингтона Турмана, опубликованных университетом. Прессы Южной Каролины; и заместитель управляющего редактора журнала межрелигиозных исследований, издаваемого Hebrew College и BUSTH. Глик много лет занимался юридической практикой, уделяя особое внимание недвижимости, контрактам, открытию бизнеса и жилищной дискриминации.За свою работу по борьбе с жилищной дискриминацией она получила премию Open Doors Award от Центра справедливого жилищного строительства Большого Бостона. Глик имеет степень A.B. Имеет степень магистра богословских исследований Гарвардской школы богословия, степень доктора юридических наук юридической школы Бостонского университета и докторскую степень по редакционным исследованиям Высшей школы искусств и наук Бостонского университета. Ее докторская работа была поддержана стипендией Центра Джейкоба Рейдера Маркуса Американских еврейских архивов. Глик активен в сообществе профессиональных редакторов, работая директором по публикациям Ассоциации документального редактирования и членом консультативного совета журнала Scholarly Editing.

    Самая последняя статья Сильвии Глик

    Честность в переговорах
    Другие статьи Сильвии Глик

    Авторские права © 2021 Negotiation Daily. Все права защищены.

    Литл-Рок Парквью Бегущий назад Джеймс Фоутер готовится к молодежному сезону

    МАМЕЛЬ - Литл-Рок-Парквью Класс 2022 года, бегущий назад Джеймс Джоутер был в лагере монстров в субботу для наблюдения.

    Он и его товарищ по команде Эрин Аутли не тренировались, а наблюдали за игрой со стороны. Джоантер, 6-0, 201 год, с нетерпением ждет своего юношеского сезона из-за травмы в 2019 году. Джоантер рассказал о своих тренировках во время COVID-19.

    «Я упорно тренировался, чтобы снова вернуться в ритм жизни», - сказал Джоантер. «После того, как я порвал ACL, я привыкаю к ​​бегу и резке. Я сейчас на 100%, так что возвращение из ACL - это своего рода благословение. Это серьезная травма, но вирус как бы сильно испортил.Многие тренеры ожидали, что они выйдут и увидят меня и посмотрят, как я выхожу из ACL. Набор все еще идет хорошо. Мне предложили несколько новых школ ».

    Главный тренер

    Parkview Брэд Болдинг недавно рассказал о плане использовать Фокотера и второкурсника Дариена Беннета вместе на заднем поле в этом сезоне. Беннет, 6-0, 215, недавно был предложен Университетом Арканзаса. Джойнтер и Беннетт вместе с квотербеком Лэндоном Роджерсом дали бы Парквью три постоянных угрозы на заднем плане.

    «Наша линия O-line в этом году также стала более опытной», - сказал Джойнтер. «В прошлом году у нас была О-линия для второкурсников, и это хорошо, потому что теперь эти ребята возвращаются и стали более опытными. И я сам более опытный. Придется взять годовой перерыв и просто посмотреть игру. Это могло быть довольно страшно (на заднем плане) ».

    Беннетт недавно сказал, что Джоантер помог ему и дал несколько советов.

    «Я просто удостоверяюсь, что он хорошо учится в классе», - сказал Джойнтер. «Вы должны быть больше, чем футболист.На поле я просто говорю ему, что мы тренируемся в разное время. Вы должны уметь ловить за пределами поля. Вы должны быть чем-то большим, чем просто бегуном в подборе персонала. Вы должны уметь бегать, ловить и блокировать. Не быть парнем, у которого есть только один вариант ».

    Jointer мог бы быть выдающимся защитником в колледже, но Болдинг недавно сказал, что он элитный бегун, и именно здесь он должен играть на следующем уровне.

    «Я полностью согласен, но я стараюсь оставаться настолько скромным, насколько это возможно», - сказал Джоантер.«Я предоставляю людям решать, что они думают обо мне или нет. Я согласен с тренером Болдингом. Я защитник элиты. Я спортсмен, могу играть на дальнем приеме или на любой позиции на поле. Это единственное, что от меня выберут колледжи.

    Первое предложение

    Jointer поступило от предыдущего персонала в Арканзасе 26 января 2019 года. Его повторно предложили новые сотрудники в Арканзасе 1 февраля, когда он был в Junior Day. У него также есть предложения в Bowling Green, штат Флорида, Технологический институт Вирджинии, UAB, штат Арканзас, UTSA, Северный Техас, Канзас, Мемфис, Технологический институт Луизианы и Мемфис.

    Щелкните здесь, чтобы увидеть основные моменты.

    Доктор Алиса Аталанта, Ph.D.

    Beyond the Special Operations Mystique

    Образец оригинальной работы доктора Алисы Аталанты, первоначально опубликованной на medium.com

    Как мы можем мотивировать американскую общественность выйти за рамки поклонения героям и фандома, используя вместо этого свои собственные возможности поддержать миссию?

    «Итак, каковы на самом деле настоящие молчаливые воины? Хотя всегда будут исключения из любого обобщения, повсюду, во всех отраслях службы, некоторые универсальные ценности постоянно поддерживаются.Высокий интеллект на функциональном уровне, позволяющий эффективно и результативно решать самые сложные задачи. Непревзойденная целеустремленность и стремление к достижению целей, а также равная приверженность личному росту и развитию. Возможность адаптации в виде быстрых корректировок, которые вносятся, когда необходимо изменить курс. Постоянный акцент на силе мышления и его выдающейся роли в обеспечении их превосходства. Настойчивость в том, что они сначала сражаются за брата, стоящего рядом с ними, и только потом за свои патриотические идеалы или другие идеологии, которые мотивируют их лично.

    А заблуждения? Что они все Супермены, просто рожденные такими. Вы редко встретите достойного воина, который не рассказал бы вам ту же самую историю: что, когда он рос, он не обязательно был самым врожденным одаренным человеком, но он всегда был самым трудолюбивым. Их работа требует физической подготовки и элитного уровня подготовки, который вынуждает их поддерживать график тренировок и восстановления, как у игроков НФЛ, за вычетом толстых зарплат. Тем не менее, они тоже не скупердяи; большинство из них - ненасытные читатели, чьи интересы простираются от философии и истории до бизнеса и лидерства.Это потому, что знание - это тоже сила. Они добиваются того, что делают, больше за счет умственной выносливости и приспособляемости, чем за счет грубой силы. Думайте о специальных операторах как о племени целеустремленных, азартных, активных и патриотичных триатлонистов с дипломом MBA, которые в среднем состоят в браке и имеют в среднем двух детей (фактическая статистика SOCOM), и вы будете на правильном пути.

    Мы живем в среде знаменитостей. Американцы очень хорошо умеют ставить наших героев на пьедестал. Мы покупаем майку Леброна Джеймса, надеваем ее на игру, подбадриваем его и чувствуем себя прекрасно.Мы применяем эту формулу лести ко всем типам элиты, от наших любимых музыкантов до наших любимых актеров.

    Однако здесь следует провести различие, и оно очень важное. Силы специальных операций нашей страны хоть и являются элитой, но не знаменитостями. Они являются государственными служащими, и существует огромная разница в том, какую роль могут играть их сторонники. В то время как Леброн Джеймс является частью команды игроков и более крупной организации Cavs, кроме покупки билетов для поддержки зарплаты и образа жизни Леброна, у фаната нет большего возможности стать частью миссии организации Cavs.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *