Близнецовый метод относится к классу: Близнецовый метод — Психологос

r _{D Z} = ( V _{D Z} + V _C ) / V 9 TOT1: (½ V _A + ¼ V _D + V _C ) / V _{ТОТ: D 9109 Z.}

(6)

Наследственность: V _MZ / V _{TOT: MZ} . Поскольку невозможно однозначно оценить наследуемость из уравнений (5) и (6), исследователи обычно предполагают, что V _D = 0, а именно, аддитивная генетическая модель подходит идеально (Sham, 1998). Следователи также предполагают, что V _{TOT: MZ} . = V _{TOT: DZ} (Tenesa and Haley, 2013), что является разумным приближением, когда генетический вклад невелик.При этих предположениях наследуемость составляет V _A / V _{TOT: MZ} = 2 ( r _MZ — r _DZ ), количество, которое иногда называют узкой наследуемостью (Sham, 1998). . Матрица дисперсии-ковариации в модели линейной регрессии со смешанными эффектами для данных близнецов возникает из уравнений (5) и (6) с V _D = 0 (Feng et al, 2009).

На основе данных в, мы оценили, что наследуемость была близка к нулю с 95% верхней границей 0.01. Используя модель линейной регрессии со смешанными эффектами, Lichtenstein et al. (2000) оценили наследуемость как 0,27. Большая разница между этими двумя оценками наследуемости возникает из-за разных предположений о потере для последующего наблюдения и смерти от конкурирующего риска. Когда мы предположили, что потери для последующего наблюдения и смерти от конкурирующих рисков подразумевают отсутствие заболеваемости раком (в отличие от нашего предположения о неинформативной цензуре), мы вычислили n _z0 = Σ _a Σ _b n _zabII , n _z1 = Σ _a Σ _b n _{zab10 9103 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 910 a} Σ _b n _zabCC , что дает риск подсчетам, аналогичным подсчетам в Lichtenstein et al.(2000) и аналогичная оценка наследуемости, а именно 0,36, как у Lichtenstein et al. (2000).

4. Метод близнецов латентного класса

Метод близнецов латентного класса моделирует генетические и экологические эффекты следующим образом (с более подробной информацией, представленной ниже). Существует два типа латентных классов: латентный класс экологической восприимчивости (ES) и латентный класс генетической восприимчивости (GS), вероятность возникновения которых зависит от модели генетического наследования и зиготности.Модель также определяет следующие характеристики вероятностей результата (или признака) с учетом латентного класса. Для близнецов в паре, в которой оба относятся к латентному классу GS, каждый близнец имеет независимую вероятность исхода. Для близнецов в паре, в которой оба относятся к латентному классу ES, вероятность исхода не ограничивается независимостью, что допускает общие эффекты окружающей среды, возможно, из-за состояния, общего для обоих близнецов в паре. Для близнецов в паре, в которой один близнец относится к латентному классу GS, а другой — к латентному классу ES, близнецы имеют независимые вероятности исхода, соответствующие конкретному латентному классу.

Мы указываем, что вероятности исхода с учетом латентного класса GS велики (произвольно устанавливаются на нижнюю границу 0,70) по двум причинам. Первая причина заключается в том, что зачастую только люди с высокой вероятностью исхода являются рентабельной мишенью для вмешательства, потому что только в этом случае польза может перевесить вред. Например, люди с генетическим маркером рака могут пройти усиленный скрининг, химиопрофилактику или профилактическую операцию, что часто имеет смысл только в том случае, если генетический маркер указывает на высокую вероятность заболеваемости раком и вмешательство, вероятно, будет эффективным.Вторая причина для определения большой вероятности исхода для латентного класса GS состоит в том, чтобы отразить известную биологию, как в случае наследственных онкологических синдромов, которые обычно связаны с высокой вероятностью заболеваемости раком (Nagy, Sweet, and Eng, 2004).

Случайным следствием моделирования латентного класса GS как имеющего большую вероятность результата является то, что оно увеличивает правдоподобие независимых вероятностей результатов для пары близнецов в латентном классе GS. Когда вероятность исхода с учетом латентного класса GS велика, любой дополнительный вклад в вероятность исхода от общих воздействий окружающей среды относительно невелик, что делает допущение о независимом исходе для близнецов со скрытым классом GS разумным приближением.Метод близнецов латентного класса также предполагает, что вероятность рака не зависит от зиготности с учетом фенотипа восприимчивости, что является разумным предположением, если у близнецов MZ и DZ одинаковый образ жизни, связанный с заболеваемостью раком груди (Baker et al, 2005).

4.1 Аутосомно-доминантная и рецессивная модели

Мы рассматриваем один ген с двумя аллелями, обозначенными G и g . Фенотип GS соответствует генотипу GG в рамках аутосомно-рецессивной ( AR ) модели и генотипу GG или Gg в рамках аутосомно-доминантной модели ( AD ), а фенотип ES соответствует остальным генотипам.Скрытый класс k = 0, 1, 2 соответствует ровно k близнецов в паре с фенотипом GS. Пусть индекс « модель » обозначает либо AD , либо AR . Пусть d _{k | j: model} = 1, если пара генотипов j вносит вклад в латентный класс k , и 0 в противном случае. Вероятность латентного класса k с учетом зиготности z составляет h _{k | z: модель} = Σ _j f _{j | z} ( s 33 k | z d | j; модель .На основании,

h _{2 | M Z : A R} = с ² , h _{2 | D Z : A R} = ¼ s ² (1+ s ) ² , h _{1 | D Z : A R} = ½ s ² (3 — 2 s — s ² ),

h _{0 | M Z : A D} = (1- с ) ² , h _{2 | D Z : A D} = ¼ (2-3 с + с ² ) ² , h _{1 | D Z : A D} = ½ (1- с ) ² (4 — с ) с .

(7)

Мы определяем три параметра, включающих вероятность исхода с учетом фенотипа восприимчивости:

• a = pr ( Y _BIN = 1 в одном близнеце | фенотип GS),

• b = pr ( Y _BIN = в обоих близнецы в паре | фенотип ES),

• c = pr ( Y _BIN = 1 ровно у одного близнеца в паре | Y _BIN = не более 1 в одном близнеце в паре — фенотип ES).

Пусть v = pr ( Y _BIN = 1 в одном близнеце | фенотип ES) = b + (1− b ) c /2. Пусть q _{u | k: модель} = pr ( u исходы Y _BIN = 1 в парной паре | скрытый класс k, модель ). Согласно вышеупомянутым предположениям,

q _{2 | 2: модель} = a ² , q _{1 | 2: модель} = 2 (1 — a ) a , q _{0 | 2 : модель} = (1− a ) ² ,

q _{2 | 1: модель} = a ν , q _{1 | 1: модель} = ν ( 1 — a ) + (1 — ν ) a , q _{0 | 1: модель} = (1 — a ) (1 — ν ),

q _{2 | 0: модель} = b , q _{1 | 0: модель} = (1- b ) c , q _{0 | 0: модель} = (1- b ) (1- с ).

(8)

Baker et al. (2005) указали множественную генную версию аутосомно-доминантной и рецессивной моделей, в которой каждый ген имеет одинаковую частоту аллелей. Поскольку вероятности латентных классов одинаковы для этих моделей с одним и несколькими генами, мы не включили модель с несколькими генами в наш анализ чувствительности.

4.2 Аддитивная генетическая модель

В рамках аддитивной модели ( Add ) для одного гена с двумя аллелями, обозначенными G и g , мы указываем шесть латентных классов с индексом k = (количество G аллели для одного близнеца, количество аллелей G для другого близнеца), а именно, k = ( 2,2 ), ( 2,1 ), ( 2,0 ), ( 1 , 1 ), ( 1,0 ), ( 0,0 ).Пусть d _{k | j: добавьте} = 1, если пара генотипов j согласно аддитивной генетической модели вносит вклад в латентный класс k , и 0 в противном случае. Вероятность латентного класса k при зиготности z равна h _{k | z: Добавить} = Σ _j f _{j | z} ( s ) d _{k | j : Прибавить} . Пусть a ₂ = pr ( Y _BIN = 1 в одном двойнике | GG ) и a ₁ = pr ( Y _BIN = 1 in one twin | Gg ).Аддитивная генетическая модель определяет a ₁ = a ₂ /2 . Согласно предположениям,

q _{2 | (2,2): прибавить} = a ₂ ² , q _{1 | (2,2): прибавить} = 2 (1 — a ₂ ) a ₂ , q _{0 | (2,2): прибавить} = (1− a ₂ ) ² ,

q _{2 | (2, 1): прибавить} = a ₂ a ₁ , q _{1 | (2,1): прибавить} = (1- a ₁ ) a ₂ + (1- a ) a ₁ , q _{0 | (2,1): прибавить} = (1- a ₂ ) (1- a ₁ ) ,

q _{2 | (2,0): прибавляем} = a ₂ ν , q _{1 | (2,0): прибавляем} = ν (1 — a ₂ ) + (1 — ν ) a ₂ , q _{0 | (2,0): Складываем} = (1 — a ₂ ) (1 — ν ),

q _{2 | (1,1): прибавляем} = a ₁ ² , q _{1 | (1,1): прибавляем} = 2 (1- a ₁ ) a ₁ , q _{0 | (1,1): прибавляем} = (1− a ₁ ) ² ,

q _{2 | (1,0): прибавить} = a ₁ ν , q _{1 | (1,0): добавить} = ν (1 — a ₁ ) + (1 — ν ) a ₁ , q _{0 | (1,0): прибавляем} = (1 — a ₁ ) (1- ν ),

q _{2 | (0,0): прибавить} = b , q _{1 | (0,0): прибавить} = ( 1- b ) c , q _{0 | (0,0): прибавляем} = (1- b ) (1- c ).

(9)

4.3 Измерения генетической восприимчивости

Поскольку результаты для пар близнецов MZ применимы к индивидуумам, мы записываем меры генетической восприимчивости в терминах вероятностей для пар близнецов MZ . Генетическая распространенность, которая представляет собой вероятность латентного класса GS, равна

GeneticPrevmodel = {h3 | MZ: модель, formodel = AR, AD, h (2,2) | MZ: Добавить + h (1,1) | MZ: Добавить, formodel = Добавить.

(10)

Доля наследуемости, которая представляет собой вероятность скрытого класса GS при Y _BIN = 1, равна

HFmodel = {h3 | MZ: modelah3 | MZ: modela + h0 | MZ: modelν, formodel = ARandAD, h (2,2) | MZ: Adda + h (1,1) | MZ: Adda1h (2,2 ) | MZ: Adda + h (1,1) | MZ: Adda1 + h (0,0) | MZ: Addν, formodel = Add.

(11)

4.4 Оценка

Мы вычислили оценки максимального правдоподобия путем минимизации отклонения, 2 Σ _z Σ _u n _{zu 34 910 Σ9 zu 34 / Σ9 u log ( n zu / Σ u n zu ) — 2 Σ z 9109 z z ( p u | z: модель ), где p u | z: модель = Σ k q u | k: модель h k | z: модель .Для каждого значения s в поиске по сетке мы минимизировали отклонение по параметрам a , b и c , ограничивая a между 0,7 и 1 и b и c между 0 и 1. Сначала мы изменили s грубо. После определения диапазона с , соответствующего наименьшим отклонениям, мы изменили с более точно в этом диапазоне. Мы вычислили доверительные интервалы начальной загрузки на основе 2000 полиномиальных репликаций данных в формате.}

Проблемой при оценке была относительно плоская поверхность правдоподобия, включающая параметры a и s . Чтобы исследовать процедуру оценки, мы оценили параметры на основе данных точного соответствия, созданных на основе трех наборов истинных параметров (). Мы нашли отличные соответствия для параметров b и c и достаточно хорошие соответствия для параметров a и s , а также для фракции генетической распространенности и наследственности ().

Таблица 4

Исследование подгонки модели на основе наборов данных о точной подгонке.«Истина» относится к истинным значениям параметров, которые использовались для генерации подсчетов.

5. Включение ковариат

Ковариатные данные не были доступны для нашего повторного анализа скандинавского исследования рака груди. Если данные доступны, мы предлагаем следующий метод корректировки оценок для ковариат, которые, вероятно, связаны как с исходом, так и с зиготностью, например, разница в количестве курения между близнецами в паре.Пусть w = pr ( z | x ) обозначает оценку склонности в этом контексте, определяемую как вероятность зиготности z с учетом вектора ковариат x . Свойство оценок предрасположенности (Розенбаум и Рубин, 1984): pr ( x | w, z ) = pr ( x | w ) и pr ( z | x ) = pr ( z | w ). См. Также Приложение А к работе Бейкера и Линдемана (2013). Следовательно, pr ( w | x, z ) = pr ( x | z, w ) pr ( z | w ) pr ( w ) / { pr ( z | x ) pr ( x )} = pr ( x | w ) pr ( z | w ) pr ( w ) / { pr ( z | w ) pr ( x )} = pr ( x | w ) pr ( w ) / pr ( x ) = pr ( ш | х ).Пусть Q ( u , z ) обозначает любую функцию подсчетов n _zu , такую ​​как генетическая распространенность или доля наследственности. Пусть против индексируют квинтили оценки склонности. Мы можем написать

Σ _x Q ( u , z | x ) pr ( x ) = Σ _ν , Σ _{x 910 , z | x ) pr ( ν | x , u , z ) pr ( x ), в соответствии с математическим тождеством, = Σ ν Σ x Q ( u , z | x ) pr ( ν | x , z ) pr ( x ), потому что ν не является функцией u , = Σ ν Σ x Q ( u , z | x , ν ) pr ( ν | x ) ( x ), поскольку x содержит информацию о ν , = Σ ν Σ x Q (901 09 u} , z | x , ν ) pr ( ν | x ) pr ( x ), потому что pr ( w | x , z ) = pr ( w | x ), = Σ _ν Σ _x Q ( u , z | x , ν ) pr ( x | ν10 ν ), По математическому тождеству, = Σ _ν Q ( u | z ) pr ( ν ), по математическому тождеству.

(12)

Таким образом, корректировка Q ( u , z ) для квинтилей оценки склонности эквивалентна корректировке Q ( u , z ) для многих ковариат, но с преимуществом меньшая изменчивость и, как правило, отсутствие редких категорий.

6. Результаты

Подгонка модели близнецов латентного класса к расчетному количеству полученных отклонений 8,1, 8,1 и 8,5, для генетических моделей AR , AD и Добавьте соответственно.Эти отклонения, которые соответствуют приблизительно 99 ^-м процентилям при повторной выборке подсчетов точного соответствия, вычисленных на основе оценок параметров, указывают на некоторую ошибку в спецификации модели, но не слишком экстремальную. Оценки параметра a равнялись нижней границе 0,70 для моделей AD и AR и равнялись 0,86 для модели Добавить . В качестве анализа чувствительности мы установили нижнюю границу для параметра a равной нулю и получили аналогичные отклонения и оценки параметров, генетической распространенности и доли наследственности, за исключением того, что оценка параметра a была равна 0.46 для моделей AD и AR .

Что касается трех генетических моделей, предполагаемая генетическая распространенность варьировалась от 0,00 до 0,01 с 95-м процентилем начальной загрузки от 0,02 до 0,10, а расчетная доля наследуемости варьировалась от 0,00 до 0,01 с процентилем начальной загрузки 95 от От 0,05 до 0,010 (и). Оценки генетической распространенности, но не доли наследственности, были аналогичны оценкам, сделанным Baker et al (2005). Возможное объяснение состоит в том, что метод Бейкера и др. (2005) не мог адекватно сходиться к оценкам максимального правдоподобия из-за большего количества параметров и вложенных алгоритмов ЭМ.Недостаточная сходимость алгоритма EM с большей вероятностью повлияет на долю наследуемости, чем на генетическую распространенность, потому что доля наследуемости зависит как от a , так и от s (которые вносят вклад в плоскую поверхность вероятности), в то время как генетическая распространенность зависит только от s .

Бутстрап-распределение генетической распространенности и фракции наследственности.

Таблица 5

Оценки (5 ^th и 95 ^th процентилей начальной загрузки) на основе данных в.Для аддитивной модели мы оцениваем параметр a ₂ вместо a.

7. Обсуждение

Многие исследователи критиковали наследственность как мера генетического вклада из-за его чувствительности к влиянию окружающей среды и частого неправильного толкования (Витжум, 2003). Р. А. Фишер, спустя тридцать лет после разработки метода компонентов дисперсии, писал, что наследуемость — это «один из тех неудачных сокращений, которые появились в биометрии из-за отсутствия более тщательного анализа» (Fisher, 1951).Меры генетического вклада в методе близнецов латентного класса, а именно генетическая распространенность и фракция наследуемости, легче интерпретировать, чем наследуемость. Мы отдаем предпочтение генетическому преобладанию над долей наследуемости, потому что она инвариантна к вкладу окружающей среды в популяцию.

Расчетная генетическая распространенность рака молочной железы не более 1% согласуется с суммой предполагаемой распространенности двух наиболее распространенных генов предрасположенности к раку молочной железы: BRCA1 и BRCA2 .Расчетная распространенность BRCA1 колеблется от 0,07% (Anglican Breast Cancer Study Group, 2000) до 0,20% (Whittemore, Gong, John, et al., 2004), а расчетная распространенность BRCA2 составляет 0,10% (англиканская Группа изучения рака груди, 2000). Пенетрантность этих генов от умеренной до высокой, 48% для BRCA1 и 72% для BRCA2 (Anglican Breast Cancer Study Group, 2000) согласуются (для BRCA2 ) с предположением моделирования о высокой вероятности исхода. в скрытом классе GS.

Недавние исследования генов предрасположенности к раку груди (Varghese and Easton 2010; Ghoussaini, Fletcher, Michailidou, et al. 2012; Michailidou, Hall, Gonzalez-Neira, et al. 2013), которые частично были мотивированы результатами исследования Лихтенштейна. и другие. (2000), исследование близнецов, открыли новые генетические варианты с малым отношением шансов. (Некоторые из этих исследований сообщают об умеренном вкладе в семейный относительный риск, но это не то же самое, что умеренный вклад в общую восприимчивость к раку груди).Основываясь на наших результатах, мы сомневаемся, что существуют дополнительные гены, связанные с высокой вероятностью рака груди, которые могли бы стать хорошими мишенями для профилактики. Однако соответствие модели было не таким хорошим, как нам хотелось бы, и в будущей работе мы надеемся получить данные о курении и других ковариатах, чтобы определить, улучшит ли корректировка этих переменных соответствие и повлияет на оценки. Тем не менее, учитывая очень низкую предполагаемую генетическую распространенность и растущее сомнение относительно роли мутаций в канцерогенезе (Baker and Kaprio, 2006; Baker, 2014), мы предлагаем исследователям профилактики рака груди сосредоточить больше усилий на выявлении и изменении факторов риска окружающей среды для рак молочной железы.

Метод близнецов со скрытым классом применим к широкому кругу исследований близнецов с либо выживанием, либо с бинарными исходами, где интересующий генетический вклад характеризуется латентным классом GS с большими независимыми вероятностями исхода или признаков для близнецов в паре.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения.

Сноски

Дополнительные материалы

Набор пакетов Mathematica для реализации этой методологии с двоичными результатами или результатами выживания доступен на веб-сайте Biometrics в онлайн-библиотеке Wiley.Код также можно получить у автора по запросу.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

• Anglian Breast Cancer Study Group. Распространенность и пенетрантность мутаций BRCA1 и BRCA2 в популяционных сериях случаев рака груди. Британский журнал рака. 2000; 83: 1301–1308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Baker SG. Возникновение теории рака может привести к новым направлениям исследований. Журнал Национального института рака. 2015; 107: dju405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Baker SG, Kaprio J.Общие гены предрасположенности к раку: поиск конца радуги. Британский медицинский журнал. 2006. 33: 1150–1152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бейкер С.Г., Лихтенштейн П., Каприо Дж., Холм Н. Генетическая предрасположенность северных близнецов к раку простаты, груди и колоректального рака. Биометрия. 2005. 61: 55–63. [PubMed] [Google Scholar]
• Бейкер С.Г., Линдеман К.Л. Возвращаясь к противоречивому результату: анализ предрасположенности, парный дизайн доступности для исторического контроля и метаанализ рандомизированных испытаний.Журнал причинного вывода. 2013; 1: 51–82. [Google Scholar]
• Кэмпбелл Г. Непараметрическая двумерная оценка со случайно цензурированными данными. Биометрика. 1981; 68: 417–422. [Google Scholar]
• Фэн Р., Чжоу Г., Чжан М., Чжан Х. Анализ данных о близнецах с помощью SAS. Биометрия. 2009. 65: 584–589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Фишер Р.А. Соотношение родственников по предположению менделевской наследственности. Философские труды Королевского общества Эдинбурга.1918; 52: 399–433. [Google Scholar]
• Фишер Р.А. Пределы интенсивного производства у животных. Британский сельскохозяйственный бюллетень. 1951; 4: 217–218. [Google Scholar]
• Ghoussaini M, Fletcher O, Michailidou K, Turnbull C, Schmidt MK, Dicks E, et al. Полногеномный ассоциативный анализ идентифицирует три новых локуса восприимчивости к раку груди. Генетика природы. 2012; 44: 312–318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanley JA, Parnes MN. Непараметрическая оценка многомерного распределения при наличии цензуры.Биометрия. 1983; 39: 129–139. [PubMed] [Google Scholar]
• Джинкс Дж. Л., Фулкер Д. В.. Сравнение биометрического генетического, MAVA и классического подходов к анализу поведения человека. Психологический бюллетень. 1970; 73: 311–349. [PubMed] [Google Scholar]
• Кемпторн О., Осборн Р. Х. Интерпретация данных о близнецах. Американский журнал генетики человека. 1961; 13: 320–339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лихтенштейн П., Холм Н.В., Веркасало П.К., Илиадоу А., Каприо Дж., Коскенвуо М. и др.Факторы окружающей среды и наследственные факторы в причинно-следственной связи анализов рака когорт близнецов из Швеции, Дании и Финляндии. Медицинский журнал Новой Англии. 2000; 343: 78–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Михайлиду К., Холл П., Гонсалес-Нейра А., Гусаини М., Деннис Дж., Милн Р. Л. и др. Крупномасштабное генотипирование позволяет выявить 41 новый локус, связанный с риском рака груди. Генетика природы. 2013; 45: 353–361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Надь Р., Sweet K, Eng C. Синдромы наследственного рака с высокой проникающей способностью.Онкоген. 2004. 23: 6445–6470. [PubMed] [Google Scholar]
• Пирсон К., Ли А. Математический вклад в теорию эволюции. VII. О наследовании символов, не способных к точному количественному измерению. Философские труды Лондонского королевского общества A. 1900; 195: 79–150. [Google Scholar]
• Шам П. Статистика в генетике человека. Лондон: Арнольд; 1998. [Google Scholar]
• Tenesa A, Haley CS. Наследственность болезней человека: оценка, использование и злоупотребления.Природа Обзоры Генетики. 2013; 14: 139–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Розенбаум П.Р., Рубин Д.Б. Снижение систематической ошибки в обсервационных исследованиях с использованием подкласса по шкале предрасположенности. Журнал Американской статистической ассоциации. 1984. 79: 516–524. [Google Scholar]
• Varghese JS, Easton DF. Полногеномные исследования ассоциаций с распространенными видами рака — что мы узнали? Текущее мнение в области генетики и развития. 2010. 20: 201–209. [PubMed] [Google Scholar]
• Vitzthum VJ. Число не больше, чем сумма его частей: использование и злоупотребление наследуемостью.Человеческая биология. 2003. 75: 539–558. [PubMed] [Google Scholar]
• Whittemore AS, Gong G, John EM, McGuire V, Li FP, Ostrow KL, et al. Распространенность носителей мутации BRCA1 среди неиспаноязычных белых в США. Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 2004. 13: 2078–2083. [PubMed] [Google Scholar]

Фрэнсис Гальтон о близнецах, наследственности и социальном классе в JSTOR

В 1875 году Фрэнсис Гальтон первым изучил близнецов как тест на относительную силу наследственности и окружающей среды.В этой статье рассматривается работа Гальтона с близнецами с использованием его сохранившихся рабочих документов. Это показывает, что его расследование было масштабнее и систематичнее, чем предполагалось ранее. Гальтон разослал родителям близнецов несколько сотен анкет с целью установить, насколько сходства и различия между близнецами были затронуты их жизненным опытом. В статье также обсуждается исследование Гальтона в связи с его пониманием физиологии двойникования и его теории наследственности. Современная концепция монозиготных близнецов еще не была установлена, и сходство между работой Гальтона и современными исследованиями близнецов не следует переоценивать.Хотя работа Гальтона была важна как новаторское исследование, в некоторых отношениях его выводы выходили за рамки его доказательств. В статье, наконец, исследуется, повлияли ли исследования близнецов Гальтона на его позицию о связях между социальным классом, наследственностью и социальной мобильностью, и исследуются доказательства его взглядов на эти вопросы.

Британский журнал истории науки (BJHS) публикует научные статьи и обзорные статьи по всем аспектам истории науки.История науки широко интерпретируется, включая медицину, технологии и социальные науки. Статьи BJHS вносят важный и живой вклад в стипендию, а журнал уже более тридцати лет является важным библиотечным ресурсом. Он также широко используется историками и учеными в смежных областях. Основное место в обзоре книги занимает центральное место.

Cambridge University Press (www.cambridge.org) — издательское подразделение Кембриджского университета, одного из ведущих исследовательских институтов мира, лауреата 81 Нобелевской премии. В соответствии со своим уставом издательство Cambridge University Press стремится максимально широко распространять знания по всему миру. Он издает более 2500 книг в год для распространения в более чем 200 странах. Cambridge Journals издает более 250 рецензируемых академических журналов по широкому кругу предметных областей в печатном виде и в Интернете. Многие из этих журналов являются ведущими научными публикациями в своих областях, и вместе они образуют одну из самых ценных и всеобъемлющих исследовательских работ, доступных сегодня.Для получения дополнительной информации посетите http://journals.cambridge.org.

Социально-экономическое положение и здоровье близнецов: анализ жизненного цикла 1266 пар датских близнецов среднего возраста | Международный эпидемиологический журнал

Аннотация

Общие сведения Связь между социально-экономическими обстоятельствами и состоянием здоровья в зрелом возрасте может возникать в результате процессов, которые можно разделить на факторы, испытываемые в раннем возрасте и в более позднем зрелом возрасте.Чтобы отделить влияние на здоровье ранних генетических, пренатальных и воспитательных факторов окружающей среды от факторов окружающей среды в более позднем возрасте, мы сравнили состояние здоровья пар близнецов мужского и женского пола, которые жили вместе в детстве и не соответствовали или соответствовали социально-экономическому положению взрослых. .

Методы Поперечное исследование случайной выборки датских близнецов среднего возраста было проведено в 1998–1999 годах. В исследуемую популяцию вошли 1266 пар близнецов одного пола [52.5% монозиготный (MZ) и 47,6% дизиготный (DZ)]. Были получены данные о социальном классе детей и взрослых, а также о росте, ИМТ, силе сжатия, симптомах депрессии, самооценке здоровья, когнитивных функциях, физической активности, курении, алкоголе и потреблении пищи.

Результаты Наблюдались ожидаемые ассоциации между взрослым социальным классом отдельных близнецов и показателями здоровья. Среди близнецов-мужчин DZ, диссонирующих по взрослому социальному классу, близнец из более высокого социального класса был в среднем значительно выше и имел более высокие результаты когнитивных тестов.Среди близнецов-женщин DZ, диссонирующих по социальному классу взрослых, близнецы из более высокого социального класса были более физически активными и имели более высокий результат когнитивных тестов. Не было значительных различий в состоянии здоровья или поведенческих различий между членами пар близнецов MZ, несогласных по социальному классу взрослых. Для большинства показателей здоровья вариабельность внутри пар близнецов была связана с зиготностью (выше для DZ, чем для MZ), но не с социальным классом.

Заключение Это исследование предполагает, что взаимосвязь между взрослым социальным классом и показателями здоровья в Дании обусловлена ​​в основном эффектами отбора, а не причинным эффектом воздействия социальных классов на здоровье и поведение.

Связь между социально-экономическими обстоятельствами и состоянием здоровья в зрелом возрасте может происходить через процессы, которые можно разделить на факторы, испытанные в раннем возрасте (генетические факторы, пренатальное воздействие окружающей среды и семейное окружение в детстве), и факторы, испытанные позже во взрослой жизни (семья и работа. среды в зрелом возрасте) соответственно. ¹ В качестве альтернативы, связь взрослого социального класса и здоровья может быть не причинной, так как здоровые люди с большей вероятностью, чем нездоровые, достигнут высокого социального положения.Последнее часто называют эффектом отбора, когда особи, чей генотип и среда раннего выращивания способствует хорошему здоровью, с большей вероятностью достигнут высокого социального статуса во взрослом возрасте, чем люди без этих ранних преимуществ. Изучение близнецов дает уникальную возможность изолировать влияние взрослого социального класса от генетических и социальных влияний, действующих в раннем возрасте. Близнецы не только разделяют все [монозиготные (MZ)] или в среднем половину [дизиготные (DZ)] свои гены, но, почти всегда, также их семейное окружение в детстве.Таким образом, исследования близнецов, дискордантных по взрослому социальному классу, предлагают уникальную возможность определить, согласуется ли ассоциация социального класса с результатами со здоровьем с причинными эффектами или эффектами отбора.

Чтобы отделить влияние на здоровье ранних генетических, пренатальных факторов окружающей среды и факторов окружающей среды воспитания от факторов окружающей среды в более позднем возрасте, в недавнем перекрестном исследовании сравнивались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний среди 308 пар близнецов женского пола в США, которые вместе пережили детства и были либо диссонирующими, либо согласными для взрослого социального класса. ² Этот анализ показал, что некоторые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний больше различались между членами пар близнецов, несогласных по профессиональному социальному классу взрослых, чем пар близнецов, согласных с тем, что они были профессионалами. Более того, в парах, несогласных по профессиональному социальному классу, близнец из рабочего класса обычно чувствовал себя хуже, чем близнец-профессионал. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что здоровье взрослого человека частично определяется уникальным опытом, который могут получить два члена пары близнецов, когда они занимают разные социальные слои во взрослой жизни.Однако это исследование из США охватывало только женщин и слишком мало пар близнецов, соответствующих статусу рабочего класса, чтобы позволить значимые оценки параметров.

Целью настоящего исследования было выяснить, влияют ли различия в социально-экономическом положении взрослых на здоровье и поведение близнецов, которые имеют общую генетическую конституцию и среду воспитания. Поскольку неблагоприятные последствия неблагоприятных социальных обстоятельств, по-видимому, накапливаются в течение жизни, мы также исследовали, различаются ли какие-либо такие влияния в зависимости от воспитания социального класса.Мы используем данные когорты датских близнецов 1931–1952 годов рождения и сравниваем состояние здоровья и поведение 1266 мужчин и женщин, MZ и DZ, пар близнецов, которые жили вместе в детстве и не соответствовали социальному классу взрослых.

Логика используемого нами метода разностных двойников следующая. Если ассоциация взрослого социального класса и результатов в отношении здоровья отражает влияние отбора только на факторы раннего возраста, то мы не ожидаем, что различия в результатах в отношении здоровья в парах MZ противоречат социальному классу взрослых, потому что эти близнецы полностью согласуются с факторами окружающей среды и генетическими факторами в раннем выращивании.С другой стороны, различия в исходах для здоровья в DZ, но не в парах MZ, противоречащих взрослому социальному классу, могут свидетельствовать о том, что генетические факторы лежат в основе эффектов отбора, поскольку близнецы DZ живут в одной и той же среде выращивания, но несовершенно совпадают по генотипу. Наконец, влияние социального класса взрослого может быть связано с обнаружением того, что близнецы MZ и DZ, не согласующиеся с социальным классом взрослых, также не согласуются с результатами в отношении здоровья и поведения.

Методы

Исследуемая популяция

Включенные пары близнецов были участниками исследования датских близнецов среднего возраста (MADT). ³

Образец MADT был установлен через Датский реестр близнецов и Датский центральный реестр лиц. Структура выборки была направлена ​​на 240 близнецов из 120 интактных пар близнецов (как выживших, так и проживающих в Дании), случайным образом выбранных из всех доступных пар близнецов каждого из 22 последовательных лет рождения (с 1931 по 1952 год). 120 пар близнецов каждого года рождения состояли из 20 пар монозиготных самцов (MZM), монозиготных самок (MZF), однополых дизиготных самцов (DZM) и однополых дизиготных самок (DZF), а также 40 пар разнородных самок. половые дизиготные (ДЗОС) пары.Из 5280 отдельных близнецов, включенных в структуру выборки, 90 умерли до того, как было проведено обследование, а 4314 (83%) из 5190 выживших близнецов приняли участие в личном собеседовании и обследовании состояния здоровья в конце 1998 или начале 1999 года. из 546 участников, близнец которых не был респондентом, были исключены, оставив 1884 неповрежденных пары близнецов. После дополнительного исключения 617 пар DZOS, исследуемая популяция для настоящего анализа включала 1266 пар близнецов одного пола (52,5% MZ и 47,6% DZ).

Данные

Интервью были проведены обученными интервьюерами из Датского национального института социальных исследований (SFI).Опрос, который длился в среднем 1,5 часа, включал анкету и тесты когнитивных и физических функций.

Социально-экономические данные

Социальный класс был определен с использованием утвержденной классификации, разработанной SFI на основе самооценки информации о типе занятости, профессиональном образовании и количестве подчиненных. ^{4, 5} Участники, их супруги и основной заработок в семье участников были разделены на пять социальных классов, где I был наивысшим.Социальный класс I состоит из выпускников университетов, индивидуальных предпринимателей с более чем 20 сотрудниками и наемных сотрудников с более чем 50 подчиненными. Социальный класс II состоит из самозанятых с 6–20 подчиненными, наемных сотрудников с 11-50 подчиненными и лиц со средним теоретическим образованием, таких как школьные учителя и медсестры. Социальный класс III состоит из самозанятых с максимум пятью сотрудниками и наемных сотрудников с 1–10 подчиненными или со специализированной работой. Социальный класс IV включает наемных работников, а также рабочих нижнего уровня и квалифицированных рабочих.Социальный класс V составляют неквалифицированные работники физического труда. Анализ исходных данных показал, что распределение большинства показателей здоровья лишь незначительно различается между тремя высшими классами. Эти классы были впоследствии объединены в одну группу высокого социального класса (H). Точно так же, поскольку различия в показателях здоровья между членами двух низших социальных классов были минимальными, эти две группы были объединены в группу с низким социальным классом (L). Пары близнецов были классифицированы по отношению к их взрослому социальному классу как конкордантный высокий (HH), конкордантный низкий (LL) и дискордантный (HL) в зависимости от того, был ли каждый близнец в трех верхних или двух нижних группах социальных классов.Для близнецов, которые жили с партнером, мы также рассчитали социальный класс домохозяйства, который представляет самый высокий социальный класс среди супругов. 16% пар близнецов различались по воспоминаниям о воспитывающемся социальном классе. Эти пары были классифицированы по классу самого высокого отзыва.

Уровень профессионального образования оценивался с помощью вопросов о наивысшем классе или году обычного образования и о наивысшей полученной степени. Что касается образования, пары были определены в зависимости от соответствия или несогласованности наличия среднего или длительного теоретического образования по сравнению с более низким или нулевым образованием.

Данные о здоровье и поведении в отношении здоровья

Рост в см и вес в кг были сообщены самостоятельно и использовались для расчета индекса массы тела (вес / рост ² ).

Медицинский осмотр состоял из трех оценок силы захвата каждой руки. Мы выделили максимальное значение среди записанных измерений.

Оценка депрессии, используемая в настоящем исследовании, была основана на факторной аналитической оценке депрессии, описанной МакГью и Кристенсеном. ^{6, 7} Шкала состоит из 17 индивидуальных симптомов депрессии, которые охватывают настроение и аффекты (например, «Довольны ли вы своей жизнью?»; «Вы иногда чувствуете, что жизнь не стоит того, чтобы жить?») И соматических последствий. депрессии (например, «Вам трудно сконцентрироваться?»; «Вы потеряли удовольствие или интерес к занятиям?»). Общий балл по шкале депрессии, использованный в настоящем исследовании, является как высоко согласованным (α> 0,85), так и стабильным ( r > 0,60 в течение двухлетнего интервала). ⁷

Самооценка здоровья была основана на ответах на один вопрос («Как вы в целом оцениваете свое здоровье?»), Которые были дихотомизированы как отличное / хорошее и удовлетворительное / плохое.

Когнитивное функционирование оценивалось с помощью шести кратких тестов, охватывающих четыре основные области когнитивного функционирования (семантическая память, рабочая память, эпизодическая память и скорость восприятия). Конкретные тесты, включенные в композицию, включали: (i) беглость речи (количество разных животных, названных за одну минуту, (ii) диапазон цифр в прямом направлении, (iii) диапазон цифр в обратном направлении, (iv) немедленное воспроизведение списка из 12 пунктов. , (v) отложенный вызов списка из 12 пунктов и (vi) задача ускоренного набора символов, в которой респондента просили написать цифру для каждой из последовательности символов как можно быстрее.Множественные когнитивные тесты были положительно взаимосвязаны, что способствовало формированию сводной оценки, рассчитанной путем суммирования шести компонентных оценок после стандартизации.

Физическая активность оценивалась с помощью самоотчета из девяти пунктов о частоте и интенсивности ходьбы, бега и езды на велосипеде (распространенный вид транспорта в Дании). Полученная шкала имеет надежность внутренней согласованности 0,75.

Потребление алкоголя оценивалось как количество напитков в день.Результаты были аналогичными, когда ответы обрабатывались либо как непрерывные, либо как дихотомические данные [т. Е. употребление 1–21 (мужчины) или 1–14 (женщины) порций в неделю (да / нет)], поэтому мы указываем только те, которые относятся к дихотомической переменной. Кроме того, мы включили данные о курении в настоящее время (разделены на да / нет) и курении более 14 г табака в день [тяжелое курение (разделено на да / нет)], а также о ежедневном потреблении овощей или фруктов (разделенных на да / нет. ).

Анализ данных

Мы определили пары близнецов, по которым мы могли определить, что оба близнеца жили вместе, по крайней мере, до 14 лет и их совместную социально-экономическую траекторию.Это исключило 37 пар близнецов, оставив 1229 для анализа. Для непрерывных результатов мы рассчитали (i) среднюю совпадающую разницу для пар близнецов, не согласующихся с социальным классом взрослого, выбрав в качестве исходного уровня близнеца с наивысшим социальным классом, чтобы определить как величину, так и направление различий в результатах этих пары, и (ii) среднее совпадающее абсолютное различие и внутрипарные корреляции для пар близнецов в каждом социальном классе, чтобы установить вариабельность результатов среди пар близнецов, как несогласных, так и согласованных для взрослого социального класса.Для дихотомических результатов мы рассчитали условное отношение шансов (OR) наличия такого поведения с учетом того, что близнец принадлежал к низкому социальному классу среди близнецов, несогласных по социальному классу и поведению. Различия между социальными классами были проверены с помощью теста t , MANOVA и тестов хи-квадрат. Мы также проанализировали, зависят ли различия пар близнецов от зиготности, воспитания социального класса, с помощью многомерной линейной и логистической регрессии. Все анализы проводились в STATA версии 8.

Результаты

Как показано в Таблице 1, социально-экономические характеристики для пар близнецов мужского и женского пола были весьма схожими.На экзамене 30% пар близнецов не соответствовали социальному классу взрослого домохозяйства, а 23% пар близнецов мужского пола и 15% пар близнецов женского пола не соответствовали профессиональному образованию. Таблица 2 показывает, что большинство показателей здоровья различались в зависимости от взрослого социального класса близнецов среди лиц младшего и старшего среднего возраста. В обеих возрастных группах самый высокий ИМТ, самый низкий результат теста на когнитивные способности, самая высокая распространенность плохой самооценки здоровья и курения и самая низкая распространенность ежедневного потребления овощей наблюдались у близнецов, которые были отнесены к более низким социальным классам.Аналогичные различия наблюдались в отношении образовательного статуса (данные не показаны). Таблица 3 показывает, что среди близнецов DZM, диссонирующих по социальному классу взрослых, близнецы из более высокого социального класса в среднем были значительно выше и имели более высокие результаты когнитивных тестов. Однако не было никаких различий в отношении степени неравенства в состоянии здоровья среди близнецов MZM, не согласующихся с социальным классом взрослых. Среди близнецов DZF, диссонирующих по социальному классу взрослых, близнецы из более высокого социального класса были более физически активными, а также имели более высокий результат когнитивных тестов ( P = 0.07). Для дискордантных близнецов MZF таких различий не было. Эти различия не были связаны с воспитанием социального класса. Были только незначительные и незначимые различия в самооценке здоровья или поведения близнецов, не соответствующих социальному классу (таблица 4). Аналогичная картина результатов была замечена для близнецов DZ при анализе с использованием данных об образовательном статусе. Что касается вариабельности непрерывных показателей здоровья среди пар близнецов по отношению к их взрослому социальному классу, среднее совпадающее абсолютное различие и внутрипарные корреляции были одинаковыми среди близнецов мужского и женского пола MZ, которые были либо противоречивыми, либо согласными по социальному классу, а также были похожи среди ДЗ близнецов мужского и женского пола, несогласных и согласных по социальному классу (Таблица 5).Однако внутри социальных классов для всех непрерывных результатов величина вариабельности обычно была больше, а корреляция ниже для DZ, чем для пар близнецов MZ, как и ожидалось, если рассматриваемые переменные находятся под генетическим влиянием.

Социально-демографические характеристики: датские близнецы среднего возраста

Сравнение показателей здоровья для пар близнецов, не согласующихся с профессиональным социальным классом взрослого домохозяйства

Сравнение показателей здоровья для пар близнецов, не согласующихся с профессиональным социальным классом взрослого домохозяйства

Сравнение поведения в отношении здоровья и самооценки здоровья для пар близнецов, не согласующихся с профессиональным социальным классом и поведением взрослого домохозяйства

Сравнение поведения в отношении здоровья и самооценки здоровья для пар близнецов, не согласующихся с профессиональным социальным классом и поведением взрослого домохозяйства

Сравнение показателей здоровья для пар близнецов, согласных и несогласных по профессиональному социальному классу взрослого домохозяйства

Сравнение показателей здоровья для пар близнецов, согласных и дискордантных по профессиональному социальному классу взрослого домохозяйства

Обсуждение

В этом исследовании среди случайно выбранных MADT мы обнаружили ожидаемые различия социальных классов по широкому спектру показателей здоровья и поведения.Лица из низших социальных классов имели значительно более высокий ИМТ, демонстрировали более низкий уровень когнитивной функции, с меньшей вероятностью придерживались здорового питания и с большей вероятностью курили и оценивали свое здоровье как плохое / удовлетворительное по сравнению с людьми из трех высших социальных классов. группы. Однако среди пар близнецов, которые не соответствовали социальному классу взрослых, различия по этим же параметрам были на удивление малы. Особенно поразительно то, что не было значительных различий между двумя членами пар близнецов MZ, несогласных для взрослого социального класса, в то время как член высшего социального класса дискордантных пар близнецов DZM был значительно выше и лучше справлялся с когнитивными тестами, чем его более низкий социальный класс. брат-близнец.Рост и когнитивные способности в значительной степени определяются до взрослого возраста, когда близнецы имеют одинаковый социальный статус; Таким образом, эти результаты показывают, что диссонанс во взрослом социальном классе имел умеренную степень сходства близнецов, и предполагают, что ассоциации этих результатов со взрослым социальным классом отражают эффекты отбора. Неспособность найти различия в дискордантных парах близнецов MZ является дополнительным подтверждением этого объяснения.

Для большинства показателей здоровья вариабельность в парах близнецов была связана с зиготностью, но не с социально-экономическим положением взрослого человека.Различия между двумя членами пар близнецов DZ, несовместимыми по уровню образования взрослых и социальному классу по когнитивным функциям, могут отражать отбор по состоянию здоровья. Плохое здоровье в детстве одного из близнецов может повлиять на участие в школе, образовательный статус и последующий социальный класс взрослого. Сохранение слабого здоровья детства в зрелом возрасте может быть объяснением наблюдаемых нами результатов. В качестве альтернативы, различия в когнитивных функциях могут быть результатом социального отбора, в результате которого когнитивно хорошо функционирующим людям легче делать карьеру.Подобные механизмы могут объяснить различия в росте, обнаруженные у близнецов DZM, не согласующихся с социальным классом. Таким образом, недавние исследования показали сильную положительную связь между ростом и успеваемостью. ⁸ Более высокий уровень физической активности у близнецов высшего социального класса в парах DZF, несовместимых с социальным классом, может быть связан с профессиональными различиями в физической активности на работе или во времени, затраченном на ведение домашнего хозяйства. Однако неспособность найти аналогичные различия у близнецов MZ, несогласных по социальному классу взрослых, предполагает, что ассоциация является результатом отбора, а не эффектов социального класса.

Наши результаты контрастируют с недавним исследованием в США. В аналогичном анализе женщин-близнецов в США было обнаружено, что 32% пар близнецов не соответствуют профессиональному социальному классу взрослых. Это соответствует 30%, обнаруженным в настоящем исследовании. Однако, в отличие от нашего исследования, американское исследование показало, что близнецы MZ, различающиеся по профессиональному социальному классу, также различались по показателям здоровья. В частности, у близнеца из рабочего класса было значительно более высокое кровяное давление и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также более слабая самооценка здоровья, чем у ее близнеца, не являющегося рабочим.Близнецы DZ, принадлежащие к разному взрослому социальному классу, не различались по статусу здоровья, и близнецы MZ и DZ, различающиеся по уровню образования, имели схожее состояние здоровья. К сожалению, в наше исследование не были включены измерения артериального давления и ЛПНП, как в исследовании в США. Однако у нас была информация о самооценке здоровья, но мы не смогли найти различий между парами близнецов, наблюдаемых в исследовании в США. Более того, ИМТ и физическая активность оценивались в обоих исследованиях, но оба исследования не смогли найти связи этих показателей со взрослым социальным классом в дискордантных парах близнецов MZ и DZ.

Разница в результатах между США и Данией может быть связана с различиями в показателях результатов. Еще один фактор, который следует учитывать при сравнении результатов двух исследований, заключается в том, меньше ли различия социальных классов в ДК по сравнению с США. Доступ к медицинскому обслуживанию в Дании является всеобщим, а уровень бедности низок по сравнению с США. Тем не менее, стоит отметить, что мы наблюдали ожидаемую модель эффектов социального класса, но не внутри пар близнецов.

Различия между близнецами и одиночками могут повлиять на обобщаемость результатов настоящего исследования.Близнецы часто живут в тесном контакте на протяжении всей своей жизни, и, следовательно, они могут иметь более поддерживающую социальную сеть и разделять некоторые нормы, связанные с определенным социальным классом. Таким образом, настоящее исследование может не позволить нам оценить влияние всего диапазона социальных классов. С другой стороны, мы обнаружили социальные различия в состоянии здоровья в этой популяции близнецов (таблица 2), которые были сопоставимы с таковыми в других общих обследованиях населения. ^{5, 9}

В заключение, настоящее исследование предполагает, что в Дании связь взрослого социального класса с поведением и результатами, связанными со здоровьем, в первую очередь обусловлена ​​эффектами генетического отбора.То есть, по нашим данным, близнец MZ из групп самого низкого социального класса имел такой же профиль здоровья, как и его или ее второй близнец из группы самого высокого социального класса. Для дальнейшего изучения этого вопроса мы предлагаем больше исследований-близнецов со сравнимыми результатами для здоровья и более крупными размерами выборки, которые позволяют проводить сравнения в самых разных классах.

Благодарность

Поддерживается грантом NIH P01-AG08761.

Конфликт интересов : Не заявлено.

Список литературы

Подход к эпидемиологии хронических заболеваний на протяжении всей жизни

Ann Rev Public Health

2005

26

1

35

Социально-экономическое положение и здоровье близнецов на протяжении всей жизни: анализ 308 пар женщин-близнецов в США

PLoS медицина

2005

2

e162

Сила и антропометрические показатели у однояйцевых и разнояйцевых близнецов: нет доказательств маскулинизации самок с самцами-близнецами

Эпидемиология

1999

11

340

43

Социальные классификации (на датском языке)

Ugeskr Læger

1980

142

544

50

Социальный класс и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у датских мужчин

Scand J Soc Med

1991

19

116

26

Вклад генетики и окружающей среды в симптоматику депрессии.Свидетельства датских близнецов в возрасте 75 лет и старше

J Abnorm Psychol

1997

106

439

48

Наследственность симптомов депрессии у пожилых датских близнецов: конкретные события в сравнении с общими эффектами

Behav Genet

2003

33

83

93

Рост в возрасте 18 лет является сильным предиктором получения образования в более позднем возрасте: когортное исследование с участием более 950 000 шведских мужчин

Int J Epidemiol

Социально-экономический статус и тенденции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в датской популяции MONICA, 1982–1992

J Epidemiol Community Health

2000

54

108

13

Опубликовано Oxford University Press от имени Международной эпидемиологической ассоциации © Автор 2007; все права защищены.

идентичных близнецов — живые эпигенетические эксперименты

Моника и Эрика Хоффман стоят босиком рядом с табличкой с надписью «Центр изучения близнецов» в Калифорнийском государственном университете в Фуллертоне.С них сняты очки, у обоих каштановые глаза, слегка выступающие подбородки, светлые веснушки и задорные носы. Оба носят черные рубашки и маленькие блестящие серьги (у Эрики — цветы, у Моники — банты). За день до этого визита в лабораторию однояйцевым сестрам-близнецам исполнилось 39 лет.

«Вы — 101-я пара близнецов, которую мы встретили в этом исследовании», — говорит им проницательный, энергичный профессор Нэнси Сигал в расшитой блестками черной толстовке с капюшоном, когда группа аспирантов следит за ней по коридорам. Сигал, братская сестра-близнец, представляет собой ходячую Википедию науки о близнецах.Она специализируется на эволюционной психологии и генетике поведения и изучила тысячи близнецов и их семей по всему миру. Почти три десятилетия назад Сигал основал Центр изучения близнецов, чтобы узнать, какие близнецы, такие как сестры Хоффман, — далеко не одно и то же, несмотря на внешность — должны научить нас сложному взаимодействию сил, которые влияют на наше здоровье и формируют то, кем мы являемся.

Сегал достает рулетку и начинает с Моники, затем переходит к Эрике. «Шестьдесят восемь дюймов», — говорит Сигал.«Это сделало бы Монику на три четверти дюйма выше». На первый взгляд, физические различия близнецов Хоффман так же трудно заметить, как и их слегка несовпадающий рост. Сложно вообще отличить их друг от друга, за исключением того, что Моника носит серую шапочку, тонкие детские волосы торчат из-под ее вязаных краев. Эрика распустила каштановые волосы, ниспадающие ей на плечи. Раньше у Моники была такая же прическа — до того, как четыре с половиной месяца химиотерапии и шесть с половиной недель лучевой терапии оставили ее лысой.

В сентябре 2015 года врачи обнаружили опухоль размером с теннисный мяч в левой груди Моники. Оказалось, что у нее рак груди второй стадии, который уже распространился на ее лимфатические узлы. Но специалисты были удивлены, узнав, что у Моники был однояйцевый близнец, и спустя три года они по-прежнему недоумевают. У Моники сейчас ремиссия после частичной мастэктомии, в то время как Эрика продолжает регулярно проходить маммографию и УЗИ, но ни разу не дал положительных результатов на рак. (За год до того, как Монике поставили диагноз, маммография также выявила рак груди на ранней стадии у матери близнецов.)

Однояйцевые близнецы (также известные как монозиготные близнецы) происходят от одного яйца, которое разделяется на две части и имеет 100 процентов общих генов. Ни один из близнецов Хоффмана не дал положительных результатов на мутации гена BRCA, на которые приходится от 5 до 10 процентов случаев рака груди. Есть и другие мутации, которые могут быть связаны с раком груди, но в отношении близнецов Хоффман возник вопрос: что могло привести к их разным диагнозам, если их тела содержат примерно 20 000 генов?

Исследования близнецов исторически были одними из самых ценных инструментов генетических исследований в мире, они за столетие внесли данные в наши знания о поведенческих, медицинских и физических характеристиках человека.

«Все близнецы ценны для исследования», — говорит Джеффри Крейг из Центра молекулярных и медицинских исследований Университета Дикина в Австралии. «Но однояйцевые близнецы, я думаю, самые ценные. Потому что то, что мы контролируем или удерживаем, — это генетика. Мать, отец, дата рождения, время года, общее окружение, семья, питание матери [все одинаковы] ».

«Двойные кабинеты — это простой и очень элегантный дизайн», — добавляет Сигал. Сохранение неизменности генетики позволяет исследователям изучать извечный вопрос о природе и воспитании — какие аспекты личности связаны с их ДНК, а какие — с окружающей средой? Было время, когда ученые были склонны полагать, что тот или иной фактор более важен для развития, но с тех пор они пришли к пониманию того, насколько ограничивает наше понимание поведения, здоровья и идентичности этой дихотомии либо — либо.«Природа и воспитание работают согласованно, — говорит Сигал, — затрагивая все измеримые человеческие черты».

Для нее близнецы — это не просто любопытные зрелища, а уникальные личности, рожденные в тандеме, живые дары науке и человечеству. Сигал расследовал некоторые из самых захватывающих в мире дел о близнецах. Она приехала в Бразилию, чтобы провести время с близнецами, которые принадлежат семье, которая включает 22 пары однояйцевых близнецов, рожденных в пяти поколениях. Как и многие исследователи, Сигал полагал, что, хотя разнояйцевые близнецы живут в семьях, однояйцевые близнецы — это просто случайное явление в природе.Но такие случаи, как бразильская семья и исследование 13 наборов однояйцевых близнецов в Иордании, ставят под сомнение эту идею, наряду с результатами, такими как исследование 2009 года, которое обнаружило, что близнецы из семи разных семей имеют схожие аллели. В каждой из этих семей родилось как минимум две пары однояйцевых близнецов.

Но Сегал, возможно, наиболее известна своими исследованиями близнецов, разлученных или поменявшихся при рождении, таких как случай с Бегоней и Делией с Канарских островов в Испании. В детстве Делию случайно поменяли с другим младенцем в больнице, и девочки и их семьи росли, не подозревая, что это когда-либо происходило, пока им не исполнилось 28 лет.Они были шестой парой близнецов, которые родились по очереди.

В 2014 году Сигал наткнулся на восьмой и девятый публично известные случаи смены родов, еще более странную историю о двух группах братьев в Колумбии. Каждая семья считала двух своих сыновей близнецами. Но все, что мужчины думали, что они знали о своих семьях и о себе, взорвалось, когда сослуживец одного из братьев, Хорхе, в Боготе пошел в мясную лавку в дальнем конце города. Она была уверена, что видела Хорхе, работающего за мясным прилавком, что было особенно странно, потому что она знала, что Хорхе работал в инженерной компании, проектируя газовые и водопроводные линии.На самом деле это был идентичный близнец Хорхе, Уильям, которого он никогда не встречал.

Эта ошибочная идентификация привела к открытию, что двое из четырех братьев поменялись местами при рождении. На самом деле молодые люди были частью двух одинаковых парных наборов . Двое из них вообще выросли не в тех семьях, примерно в 150 милях от своих идентичных братьев. Сигал отправился в Колумбию, чтобы изучить четырех молодых людей и написать об их путешествиях в новой книге Accidental Brothers .

Хотя рождение близнецов происходит чрезвычайно редко, существует больше случаев разлучения близнецов при рождении. Согласно исследованию Сегала, с 1922 года было зарегистрировано 1894 случая разлуки близнецов. Сегодня зарегистрировано больше случаев разлучения близнецов при рождении, а затем их воссоединения, чем когда-либо прежде, в основном потому, что Интернет помог соединить этих братьев и сестер. Сигал изучил 150 разлученных пар близнецов и в настоящее время изучает 22 случая, в основном из Китая, чья политика одного ребенка в 1970-х годах привела к отказу от десятков тысяч младенцев.Более десятка двойных наборов из Китая были заимствованы (с 1990-х годов) и выращены отдельно.

Хотя все близнецы, благодаря своему сходству и различию, дают представление о влиянии генетики и окружающей среды, близнецы, которые были воспитаны отдельно, предлагают особенно убедительные примеры.

В 1979 году Джим Спрингер и Джим Льюис, «близнецы Джимы», воссоединились в возрасте 39 лет после того, как не узнали о существовании другого. Как описано в книге Сигала об идентичных близнецах Джиме, Born Together — Reared Apart , оба были усыновлены и воспитаны разными семьями в Огайо, всего в 40 милях друг от друга.Несмотря на разное воспитание, выяснилось, что оба близнеца страдали ужасной мигренью, грызли ногти, курили салемские сигареты, водили голубые шевроле, плохо разбирались в орфографии и математике и работали в McDonald’s и подрабатывали заместителями шерифа. Но самым странным было то, что один из близнецов Джима назвал своего первого сына Джеймсом Аланом. Другой назвал своего первого сына Джеймсом Алланом. Оба назвали своих домашних собак «Той». Оба были замужем за женщинами по имени Линда — затем они развелись, и обе замужем за женщинами по имени Бетти.

Близнецы Джимы вдохновили нас на исследование Minnesota Twins Reared Apart, над которым Сигал также работал с 1982 по 1992 год. Это исследование еще раз показало удивительное сходство в привычках, интересах, интеллекте и религии однояйцевых близнецов, несмотря на их раздельное воспитание. Тем не менее, даже у близнецов Джима были разногласия. Во-первых, один из них развелся с Бетти и женился на женщине по имени Сэнди, что, как шутит Сигал, должно было вызвать беспокойство у другой, все еще замужней, Бетти.

Даже самые поразительно похожие идентичные братья и сестры могут также отличаться более глубокими способами.В 1960-х годах исследователи изучили группу из четырех идентичных сестер, известных как Четверка Дженена, у каждой из которых была диагностирована шизофрения в 24 года. Будучи аспирантом Чикагского университета, Сигал однажды летом работал над этим случаем в Национальных институтах США. Психическое здоровье в Бетесде, штат Мэриленд. Общие диагнозы четверных могли показаться голосом за природу, а не за воспитание. Но все оказалось не так просто. «У Genains действительно был очень жестокий и параноидальный отец, — говорит Сигал. Но квадроциклы были особенно примечательны, потому что «несмотря на идентичные гены, все они демонстрировали разные симптомы.

Одна сестра, известная в исследовании как Майра, имела мягкие черты лица, и, возможно, даже не поставили бы диагноз шизофрения, если бы не три ее сестры, симптомы которых варьировались в виде паранойи, галлюцинаций, кататонии и бессвязности. Очевидно, что генетика сыграла свою роль. Но то, как болезнь проявляется у каждой сестры, могло зависеть от чего-то другого.

Причины, по которым у однояйцевых близнецов вообще есть различия — не только по состоянию здоровья, но и по темпераменту, вкусу и физическим характеристикам, — могут быть случайными.Но это также можно проследить по тому, как выражены (идентичные) гены каждого из братьев и сестер. Эти микроскопические вариации могут привести к радикальным изменениям в здоровье, личности и даже внешнем виде человека. Изучение того, как это работает, известно как эпигенетика.

Эту область исследований часто понимают неправильно. Путаница по поводу экспрессии генов способствовала появлению недавних фейковых новостей, в которых утверждалось, что идентичные близнецы-астронавты Марк и Скотт Келли больше не имеют идентичной ДНК после рекордного срока пребывания Скотта на Международной космической станции.

Что на самом деле случилось с космонавтом? «Некоторые гены Скотта изменили свое выражение, пока он был в космосе, и 7 процентов этих генов не вернулись в свое предполетное состояние через несколько месяцев после его возвращения», — пишет Марина Корен в The Atlantic . «Если бы 7 процентов генетического кода Скотта изменились, как предполагают некоторые из историй, он вернулся бы совершенно другим видом». Ожидается, что экспрессия генов , изменится, когда тело человека будет реагировать на жизнь в космосе, в совершенно иной окружающей среде, чем на Земле.Но сам генетический код — нет.

При эпигенетике активность гена реагирует на различные механизмы на клеточном уровне. По-гречески приставка «эпи» означает «сверху» или «сверху». Таким образом, упоминание «эпигенетики» или «эпигенома» подразумевает процесс, происходящий на вершине генов. Распространенная аналогия, используемая для описания эпигенома, — рассматривать гены как инструменты в «симфонии» жизни. Но они не играют сами. Им нужны музыканты. Эпигенетики — это музыканты, которые помогают выразить (или заставить замолчать) работу наших генов.Упражнения, сон, травмы, старение, стресс, болезни и диета — все они показали значительное влияние на эпигеном.

Исследования показывают, что некоторые изменения в эпигеноме могут быть переданы нашим будущим внукам. Тем временем ученые активно работают над эпигенетическим редактированием, пытаясь найти способ взломать экспрессию генов. Другие разрабатывают лекарственные препараты, нацеленные на эпигеном. Есть надежда, что наука эпигенетики однажды поможет врачам обнаруживать и устранять болезни раньше и более эффективно.

Активен ген или нет, может зависеть от химических соединений, которые щелкают по структуре ДНК, переключая переключатель включения-выключения гена (думайте об этом как о биологическом замке и ключе). Эти изменения можно щелкнуть на месте или отменить. Окружающая среда и образ жизни могут влиять на активность генов, и именно в этом сегменте эпигенетики исследования близнецов могут играть ключевую роль.

Моим близнецам-близнецам исполнилось 16 месяцев. У одного на левой щиколотке родинка в форме клубники.У другого толстая родинка в форме длинного тире на тыльной стороне правого бедра. У одного есть завиток волос, спускающийся вправо. Другой налет ушел. Без этих определяющих маркеров — особенно первых шести месяцев их жизни — мы с мужем могли бы перепутать их и никогда не исправить ошибку.

Сейчас не так сложно отличить моих сыновей, но мы часто узнаем их больше по личностным различиям, чем по внешности. Один полон приключений, смелость — первый спрыгнет с дивана, первым упадет с лестницы.Он также полз, стоял, курсировал и шел первым. Он кричит и плачет, когда мы выходим из комнаты. Другой наш мальчик — наблюдатель. Он может быть сфокусированным на лазере, в состоянии потратить 30 минут, пытаясь защелкнуть пряжку, пока его брат марширует с надутой грудью, нуждаясь в постоянном движении и развлечениях.

В жизни они разделили бутылочки, диеты, режим сна и обычные простуды. В утробе они разделяли плаценту (но не пуповину). Тем не менее, они были совершенно разными задолго до большинства этих опытов, с того момента, как доктор разрезал меня и выдернул их.В те первые дни на Земле можно было кричать всю ночь напролет. Другой, в той же люльке, дремал сквозь крики брата.

Я задалась вопросом: что, черт возьми, происходило в моем теле, что могло повлиять на их разные личности в первый общий год их жизни? Ни один врач или ученый не может сказать нам наверняка. Но считается, что эпигенетические изменения, которые могут взять две идентичные нити ДНК и превратить их в двух уникальных индивидуумов, начинаются в утробе матери.Некоторые исследования новорожденных-близнецов показали, что внутриутробная и послеродовая среда приводит к различиям в экспрессии генов, и некоторые из этих отклоняющихся паттернов обнаруживаются при рождении.

Эти различия могут увеличиваться по мере взросления близнецов. В то время как однояйцевые близнецы-младенцы могут быть почти неразличимы, некоторые из них могут стать более уникальными с возрастом (хотя друзья и семья все время все время путают взрослых близнецов, говорит Сигал, как и в случае с колумбийскими наборами). Но Сигал изучал пару, в которой один из близнецов всегда был тяжелее в детстве.«Мама сказала, что он всегда ел больше, поэтому есть такие близнецы. Кроме того, могут вмешаться неблагоприятные пренатальные факторы, из-за которых однояйцевые близнецы несколько различаются по росту — в среднем разница составляет два дюйма », — говорит она. Для некоторых пар различная среда их меняет. На солнце можно проводить больше времени. Можно курить или испытывать больший стресс. Все это могло повлиять на их эпигеномы.

Близнецы имеют много общего: комнату, религию, семью. Но для исследователей-близнецов понимание того, что они называют «необщей средой», имеет особое значение.В жизни необщая среда «могла бы быть курсом колледжа. Отличный учитель. Травма, — говорит Сигал. «Допустим, один из близнецов совершил экзотическое кругосветное путешествие, или один из близнецов серьезно заболел, выиграл в лотерею или попал в аварию. На поведение влияет тот непередаваемый опыт ».

В утробе матери необщими переживаниями могут быть небольшие различия в размере плаценты или пуповине, а также в положении плода в утробе. «Если это действительно длинный шнур, идея состоит в том, что вам нужно больше давления, чтобы действительно доставить питательные вещества и кислород от матери к ребенку», — говорит Крейг из Университета Дикина, который считает, что это одна из областей исследований, которая недостаточно изучена, но потенциально очень важный.

«В Бразилии есть близнецы, у одного из которых есть микроцефалия из-за заражения вирусом Зика, а у другого нет», — добавляет он. «И вы действительно могли бы подумать:« Погодите минутку, как это может случиться, если мать заразится, почему заразится только один близнец? »». быть связаны с эпигенетическими механизмами.

В 2015 году Сигал собрал образцы мазков из щеки у колумбийских близнецов, дважды поменявшихся при рождении, и отправил их в лабораторию Крейга для эпигенетического анализа.Это было первое опубликованное эпигенетическое сравнение однояйцевых близнецов, воспитанных врозь.

Два однояйцевых близнеца, воспитанные отдельно (Хорхе и Уильям), имели одну и ту же шишку на одном и том же месте на переносице, и пока они не воссоединились, оба были уверены, что это произошло из-за травмы. Также они оба предпочитали есть только куриные голени. Но один был в очках, а другой — нет. Другая идентичная пара (Карлос и Уилбер) были курильщиками, и у обоих был дефект речи (у Карлоса поправили, а у Уилбера — нет).Сигал также заметил, что Уилбер более правша, чем Карлос, который граничит с амбидекстрией.

Двое молодых людей выросли в городе Богота, где у них был доступ к сильным образовательным ресурсам и они работали над получением ученой степени, когда Сегал встретил их. Двое других выросли на удаленной ферме в Вереда-эль-Рекрео и бросили школу после пятого класса. «Колумбийские близнецы действительно заставили меня серьезно задуматься об окружающей среде», — говорит Сигал.«Разлученные близнецы выросли в совершенно разных условиях, в большей степени, чем большинство разлученных пар».

Крейг специализируется на считывании одного вида эпигенетической маркировки, известного как паттерны метилирования. В случае колумбийских близнецов выяснилось, что одна идентичная пара все еще была эпигенетически похожа, несмотря на то, что выросла отдельно. Но с другой парой, эпигеном одного брата, выросшего в городе, казалось, значительно отличался от его однояйцевого близнеца, выросшего в деревне. Это могло быть связано с генами, на которые воздействуют ультрафиолетовые лучи, радиация или пестициды — факторы, которые могли различаться от города к стране, предположили Крейг и Сигал в своем исследовании, опубликованном в декабре 2016 года.Но непонятно, почему эти близнецы так сильно разошлись, в то время как другая пара, которая также выросла в этих разных условиях, имела такие похожие эпигеномы.

Одна из возможностей состоит в том, что эпигенетические изменения могли быть вызваны задолго до того, как близнецы были разделены. «Что произойдет, если у одного была большая плацента, а у другого — маленькая? Или пуповина тонкая, а у другой толстая? » — спрашивает Крейг. Существует также, как подчеркивают Крейг и другие исследователи, случайность. Существуют спонтанные, непредсказуемые различия между всеми клетками и всеми людьми, включая однояйцевых близнецов.

Для близнецов, выросших вместе в одинаковых условиях и имеющих одинаковый генетический профиль, неудивительно, что одна болезнь может постичь другую, как у однояйцевых близнецов, которым в трехмесячном возрасте диагностировали редкую лейкемию; или однояйцевые братья-близнецы, каждый из которых получил диагноз БАС с разницей в несколько недель; или трагическая история идентичных мальчиков-подростков, у которых в прошлом году развилась смертельная форма цирроза печени (один выжил, а его близнец — нет).

Но, сравнивая разные экспрессии генов у однояйцевых близнецов, исследователи начинают понимать множество условий.Редкие пары, такие как сестры Хоффман с «противоречивым» диагнозом (в которых одна больна, а другая нет), могут помочь врачам определить факторы риска диабета, аутизма, шизофрении, церебрального паралича, заболевания щитовидной железы и БАС.

Манель Эстеллер, директор программы эпигенетики и биологии рака в Институте биомедицинских исследований Беллвитдж в Барселоне, возглавил одну из первых попыток определить различия в «портретах» экспрессии генов монозиготных близнецов. «Мы увидели, что разные образы жизни могут создавать разные эпигеномы», — говорит Эстеллер.И с возрастом у близнецов изменения становились все более контрастными.

Затем лаборатория Эстеллера приступила к поиску эпигенетических маркеров риска рака. Они изучили пары близнецов с дискордантным диагнозом рака груди и обнаружили, что эпигенетические изменения, свидетельствующие о более высоком риске рака груди, могут быть обнаружены у больного близнеца за несколько лет до того, как врачи смогут поставить фактический клинический диагноз. (Образец был предварительно изучен до постановки диагноза, что позволило Эстеллер изучить их эпигеномы с течением времени.) Эти изменения «можно обнаружить при биопсии груди. Иногда эпигенетические дефекты также наблюдаются в ДНК, циркулирующей в крови », — говорит Эстеллер. «В настоящее время широко признано, что все заболевания человека имеют генетический и эпигенетический компоненты».

Количество научных статей в области эпигенетики резко возросло с 2000 года, что также привело к преувеличенным обещаниям и преувеличенным результатам. «Это относительно новая область с некоторыми проблемными исследованиями», — говорит Эндрю Файнберг, руководитель Центра эпигенетики Института фундаментальных биомедицинских наук Джонса Хопкинса.Но для некоторых заболеваний, таких как рак, «уже точно установлено, что большинство мутаций нарушают эпигеном, поэтому эпигенетика лежит в основе злокачественных новообразований».

В апрельском выпуске New England Journal of Medicine Файнберг призвал врачей интегрировать генетическую и эпигенетическую информацию в свою практику, утверждая, что эта область «может наконец привести нас к эре всеобъемлющего медицинского понимания, открывая отношения между пациентами. геном, окружающая среда, внутриутробное воздействие и риск заболеваний вовремя, чтобы мы могли предотвратить заболевания или смягчить их последствия, прежде чем они нанесут ущерб здоровью.

После того, как Моника Хоффман поставила диагноз «рак груди», врачи исследовали истории болезни и жизни близнецов, заставляя их задуматься о том, где именно их окружение разошлось.

Когда Эрика и Моника были новорожденными, их мама могла отличить своих детей только по веснушке на губе Моники. Но из-за недосыпания или в темноте ночи ее дети не могли оставаться прямыми. «Моя мама так устала, что до сих пор не могла вспомнить, кого она кормила, кого купала, кого рыгала», — говорит Эрика.«Она просто плакала. Итак, наши бабушка и дедушка приехали. Они уложили мою маму спать. Они вымыли нас обоих. Нас обоих накормили и накрасили ногти на ногах Монике.

Красные ногти на ногах сводят путаницу к минимуму дома. В школе одноклассники называли Монику и Эрику «Башнями-близнецами». Они играли в софтбол и волейбол, были прирожденными лидерами и имели одинаковые вкусы в одежде (танки для серфинга и шлепанцы даже зимой). Они оба учились в Калифорнийском государственном университете в Лонг-Бич. Они вместе начали оптовый бизнес по продаже аптек и, прожив некоторое время отдельно, теперь снова соседи по комнате в Хантингтон-Бич, штат Калифорния.

Сестры задались вопросом, мог ли стресс играть роль в болезни Моники. У Эрики были долгосрочные и стабильные отношения. Моника изо всех сил пыталась найти подходящего романтического партнера. Все сводилось к диете? Моника ела лосося три раза в неделю в течение года. Эрика ела гораздо меньше рыбы. Сестры рассказали врачам о нерегулярных менструациях с малой болью, которые начались у Моники, когда ей было 10 лет. Между тем, с 11 лет у Эрики были регулярные менструальные циклы, сопровождавшиеся мучительными судорогами. У Моники грудь появилась к пятому классу, намного раньше, чем у Эрики.

На самом деле врачи, возможно, никогда не смогут выявить какие-либо триггеры окружающей среды, которые могли быть задействованы в постановке диагноза Моники. Многие экологические и эпигенетические выводы до сих пор основаны на корреляции, а не на доказанной причинно-следственной связи. По словам Сигала, в области исследований близнецов еще очень много предстоит распутать и изучить, поскольку исследования все больше склоняются к эпигенетике, а также к микробиому человека.

Один из ключевых вопросов, которые следует рассмотреть ученым, может заключаться не только в том, и как среда переключается с экспрессией генов, но и в том, как люди могут включить или выключить гены сами.Именно здесь такие технологии, как эпигенетическое редактирование генов, которое фокусируется на увеличении или уменьшении громкости экспрессии генов без изменения лежащей в основе ДНК, имеют большие перспективы.

Близнецы Хоффман приняли участие в исследовании Сигала (которое все еще продолжается), чтобы лучше понять самих себя, но благодаря своему участию они также помогут таким исследователям, как Сигал, лучше понять всех людей. Сегодня свободная от рака двойняшка Эрика занимается профилактикой болезней. Ей регулярно делают маммографию и УЗИ.Она вспоминает приступы химиотерапии Моники, которые вызвали ужасную боль в костях, мигрень и невропатию. Эрика поддерживала сестру бессонными ночами и помогала нести ее, когда ей нужно было встать с дивана. «Я всегда считала себя обузой», — сказала Моника своему близнецу, на что Эрика ответила: «Я бы предпочла, чтобы ты был обузой, чем тебя не было рядом».

После борьбы с раком Монике в качестве профилактической меры по совету врачей сделали гистерэктомию. Это было горько-сладко, потому что, хотя она все еще в стадии ремиссии, она всегда хотела быть матерью.Эрика же знала, что не хочет детей. Близнецы до сих пор задаются вопросом, почему они оказались на этих противоположных траекториях.

«Я подозреваю, что есть некоторые ответы, которые всегда ускользнут от нас», — говорит Сигал.

Генетика университетского успеха

Промышленность 4.0 и технология цифрового двойника

Поскольку производственные процессы становятся все более цифровыми, цифровой двойник теперь находится в пределах досягаемости. Предоставляя компаниям полный цифровой отпечаток продуктов, цифровой двойник позволяет компаниям быстрее обнаруживать физические проблемы, более точно прогнозировать результаты и создавать более качественные продукты.

Введение

Назад дороги нет. Производственные процессы становятся все более цифровыми. По мере развития этой тенденции многие компании часто пытаются определить, что им следует делать, чтобы стимулировать и приносить реальную ценность как в операционном, так и в стратегическом плане.Действительно, цифровые решения могут обещать значительную ценность для организации — ценность, которая никогда не могла быть реализована до появления подключенных интеллектуальных технологий. В последнее время особый интерес вызывает идея цифрового двойника : цифрового изображения физического объекта или процесса в режиме, близком к реальному времени, которое помогает оптимизировать производительность бизнеса.

До недавнего времени цифровой двойник и огромные объемы данных, которые он обрабатывает, часто оставались недоступными для предприятий из-за ограничений в возможностях цифровых технологий, а также непомерно высоких затрат на вычисления, хранение и пропускную способность.Однако за последние годы количество таких препятствий резко сократилось. ¹ Значительное снижение затрат, повышение мощности и возможностей привели к экспоненциальным изменениям, которые могут позволить лидерам объединить информационные технологии (ИТ) и операционные технологии (ОТ) для создания и использования цифрового двойника. ²

Итак, почему цифровой двойник так важен и почему организациям следует его учитывать? Цифровой двойник может позволить компаниям иметь полный цифровой след своих продуктов от проектирования и разработки до конца жизненного цикла продукта.Это, в свою очередь, может позволить им понять не только продукт в том виде, в каком он был разработан, но также систему, из которой был создан продукт, и то, как продукт используется в полевых условиях. С созданием цифрового двойника компании могут получить значительную выгоду в областях быстрого вывода на рынок нового продукта, улучшения операций, уменьшения количества дефектов и появления новых бизнес-моделей для увеличения доходов.

Цифровой двойник может позволить компаниям быстрее решать физические проблемы, обнаруживая их раньше, прогнозировать результаты с гораздо более высокой степенью точности, разрабатывать и создавать более качественные продукты и, в конечном итоге, лучше обслуживать своих клиентов.Благодаря этому типу интеллектуального архитектурного проектирования компании могут многократно и быстрее, чем когда-либо, осознавать ценность и выгоды.

Создание цифрового двойника может оказаться непростой задачей, если компания захочет попробовать все это сразу. Ключ может заключаться в том, чтобы начать в одной области, приносить в ней пользу и продолжать развиваться. Но прежде всего предприятия должны понять определение цифрового двойника и подход к его развитию, чтобы избежать перегрузки. На следующих страницах мы обсудим цифрового двойника — его определение, способ его создания, то, как он может увеличивать ценность, его типичные приложения в реальном мире и то, как компания может подготовиться к процессу планирования цифрового двойника.

Цифровой двойник: что это такое и почему это важно

Промышленность и научные круги определяют цифрового двойника по-разному. Однако, возможно, ни одна из групп не уделяет должного внимания технологическим аспектам цифрового двойника. Например, по мнению некоторых, цифровой двойник — это интегрированная модель готового продукта, которая предназначена для отражения всех производственных дефектов и постоянно обновляется с учетом износа, возникшего во время использования. ³ В других широко распространенных определениях цифровой двойник описывается как цифровая модель физического объекта, оснащенная датчиками, которая имитирует объект в реальном времени. ⁴

Цифровой двойник может быть определен, по сути, как развивающийся цифровой профиль исторического и текущего поведения физического объекта или процесса , который помогает оптимизировать производительность бизнеса. Цифровой двойник основан на массивных, кумулятивных измерениях реальных данных в реальном времени по множеству измерений. Эти измерения могут создать развивающийся профиль объекта или процесса в цифровом мире, который может дать важную информацию о производительности системы, что приведет к действиям в физическом мире, таким как изменение конструкции продукта или производственного процесса.

Цифровой двойник отличается от традиционного автоматизированного проектирования (САПР) и не служит просто еще одним сенсорным решением для Интернета вещей (IoT). ⁵ Это могло быть намного больше, чем то и другое. САПР полностью инкапсулирован в компьютерно смоделированной среде, которая продемонстрировала умеренный успех в моделировании сложных сред; ⁶ и более простые системы IoT измеряют такие вещи, как положение и диагностику для всего компонента, но не взаимодействия между компонентами и процессами полного жизненного цикла. ⁷

Действительно, реальная сила цифрового двойника — и почему это может иметь такое большое значение — заключается в том, что он может обеспечить всестороннюю связь между физическим и цифровым мирами почти в реальном времени. Вероятно, из-за этой интерактивности между реальным и цифровым мирами продукта или процесса цифровые двойники могут обещать более богатые модели, дающие более реалистичные и целостные измерения непредсказуемости. А благодаря более дешевым и мощным вычислительным возможностям эти интерактивные измерения можно анализировать с помощью современных архитектур массивной обработки данных и передовых алгоритмов для прогнозирующей обратной связи в реальном времени и автономного анализа.Это может привести к фундаментальным изменениям конструкции и процессов, которые почти наверняка недостижимы с помощью существующих методов.

Цифровой двойник можно определить, по сути, как развивающийся цифровой профиль исторического и текущего поведения физического объекта или процесса, который помогает оптимизировать производительность бизнеса.

Пример производственного процесса

предназначены для моделирования сложных активов или процессов, которые различными способами взаимодействуют со своей средой, для которой трудно предсказать результаты на протяжении всего жизненного цикла продукта. ⁸ Действительно, цифровые двойники могут создаваться в самых разных контекстах для достижения различных целей. Например, цифровые двойники иногда используются для моделирования конкретных сложных развернутых активов, таких как реактивные двигатели и большие карьерные самосвалы, с целью мониторинга и оценки износа и конкретных видов нагрузки при использовании актива в полевых условиях. Такие цифровые двойники могут дать важную информацию, которая может повлиять на будущий дизайн активов. Цифровой двойник ветряной электростанции может помочь понять операционную неэффективность.Существует множество других примеров развернутых цифровых двойников для конкретных активов. ⁹

Какими бы проницательными ни были цифровые двойники конкретных развернутых активов, цифровой двойник производственного процесса, по-видимому, предлагает особенно мощное и привлекательное приложение. На рисунке 1 представлена ​​модель производственного процесса в физическом мире и его двойник в цифровом мире. Цифровой двойник служит виртуальной копией того, что на самом деле происходит на заводе, в режиме, близком к реальному.Тысячи датчиков, распределенных по всему физическому производственному процессу, собирают данные по широкому спектру измерений: от поведенческих характеристик производственного оборудования и незавершенного производства (толщина, цветовые характеристики, твердость, крутящий момент, скорости и т. Д.) До условий окружающей среды внутри сама фабрика. Эти данные постоянно передаются и агрегируются приложением цифрового двойника.

Какими бы проницательными ни были цифровые двойники конкретных развернутых активов, цифровой двойник производственного процесса, по-видимому, предлагает особенно мощное и привлекательное приложение.

Приложение цифрового двойника непрерывно анализирует входящие потоки данных. С течением времени анализ может выявить неприемлемые тенденции в фактических характеристиках производственного процесса в определенном измерении по сравнению с идеальным диапазоном допустимых характеристик. Такое сравнительное понимание может вызвать расследование и возможное изменение некоторых аспектов производственного процесса в физическом мире.

Это интерактивное путешествие между физическим и цифровым мирами, которое пытается передать цифра 1.Такое путешествие подчеркивает огромный потенциал цифрового двойника: тысячи датчиков производят непрерывные нетривиальные измерения, которые передаются на цифровую платформу, которая, в свою очередь, выполняет анализ почти в реальном времени для прозрачной оптимизации бизнес-процесса.

Модель, показанная на рисунке 1, находит свое выражение в пяти вспомогательных компонентах — датчиках и исполнительных механизмах из физического мира, интеграции, данных, аналитике и постоянно обновляемом приложении цифрового двойника.Эти составляющие элементы рисунка 1 поясняются на высоком уровне ниже:

• Датчики — Датчики, распределенные по всему производственному процессу создают сигналов, которые позволяют двойнику собирать рабочие данные и данные об окружающей среде, относящиеся к физическому процессу в реальном мире.
• Данные — Реальные эксплуатационные данные и данные об окружающей среде от датчиков агрегированы, и объединены с данными предприятия, такими как ведомость материалов (BOM), ¹⁰ корпоративных систем и проектные спецификации.Данные также могут содержать другие элементы, такие как технические чертежи, подключения к внешним каналам данных и журналы жалоб клиентов.
• Интеграция — Датчики передают данные в цифровой мир с помощью технологии интеграции (которая включает границу, коммуникационные интерфейсы и безопасность) между физическим миром и цифровым миром, и наоборот.
• Аналитика— Аналитические методы используются для анализа данных с помощью алгоритмического моделирования и процедур визуализации, которые используются цифровым двойником для получения идей .
• Цифровой двойник — «Цифровая» сторона рисунка 1 — это сам цифровой двойник — приложение, которое объединяет вышеуказанных компонентов в цифровую модель физического мира и процессов, близкую к реальному времени. Цель цифрового двойника — выявить недопустимые отклонения от оптимальных условий по любому из различных параметров. Такое отклонение является аргументом в пользу оптимизации бизнеса; либо у двойника есть логическая ошибка (надеюсь, что нет), либо была выявлена ​​возможность экономии затрат, повышения качества или достижения большей эффективности.Результирующая возможность может привести к тому, что действие вернется в физический мир.
• Приводы — Если действие гарантировано в реальном мире, цифровой двойник производит действие посредством исполнительных механизмов, подверженных вмешательству человека, которые запускают физический процесс. ¹¹

Очевидно, что мир физического процесса (или объекта) и его аналогового цифрового двойника намного сложнее, чем может изобразить одна модель или структура.И, конечно же, модель на рисунке 1 представляет собой всего лишь одну конфигурацию цифрового двойника, которая фокусируется на производственной части жизненного цикла продукта. ¹² Но наша модель стремится показать интегрированное, целостное и итеративное качество соединения физического и цифрового мира. Именно через эту призму можно начать реальный процесс создания цифрового двойника.

Цифровой двойник и физико-цифровой-физический контур

Конфигурация цифрового двойника на рисунке 1 представляет собой путешествие из физического мира в цифровой и обратно в физический мир.Это физическое-цифровое-физическое путешествие или петля составляет краеугольный камень подхода Deloitte к Индустрии 4.0. Индустрия 4.0, которую иногда называют «четвертой промышленной революцией», в широком смысле описывает среду цифрового производства, в которой передовые производственные технологии сочетаются с IoT для создания не только взаимосвязанного производственного предприятия, но и предприятия, которое обменивается информацией, анализирует и использует информацию для стимулирования дальнейших интеллектуальных действий. физический мир.

Для получения дополнительной информации см. Подборку идейных лидеров Deloitte по Индустрии 4.0.

Создание цифрового двойника

Но как создать цифрового двойника? В целом создание цифрового двойника охватывает две основные проблемы:

1. Разработка процессов цифрового двойника и требований к информации в жизненном цикле продукта — от проектирования актива до полевого использования и обслуживания актива в реальном мире
2. Создание вспомогательной технологии для интеграции физического актива и его цифрового двойника для потока данных датчиков, а также оперативной и транзакционной информации из основных систем компании в реальном времени, как это выражено в концептуальной архитектуре.

Требования к проектированию и информации процесса цифрового двойника

Создание цифрового двойника начинается с проектирования процесса. Какие процессы и точки интеграции будут моделировать близнец? Следует использовать стандартные методы проектирования процессов, чтобы показать, как взаимодействуют бизнес-процессы, люди, обеспечивающие процессы, бизнес-приложения, информация и физические активы. Создаются диаграммы, которые связывают поток процесса с приложениями, потребностями в данных и типами сенсорной информации, необходимой для создания цифрового двойника.В дизайн процесса добавлены атрибуты, позволяющие повысить эффективность затрат, времени или активов. Обычно они формируют базовые предположения, с которых следует начинать усовершенствование цифровых двойников.

Ключ к цифровому двойнику — сосредоточение внимания на видах информации, которая потребуется на протяжении жизненного цикла рассматриваемого актива. Часто бывает важно структурировать информацию таким образом, чтобы ее можно было использовать повторно. С этой целью может иметь значение создание канонической модели данных.Каноническая модель данных — это общая стандартная структура данных предприятия. Он позволяет различным системам и приложениям подключаться и обмениваться корпоративной информацией. Каноническая структура может позволить различным системам, которые интегрируются с цифровым двойником, общаться в простом согласованном формате. Это, в свою очередь, может уменьшить объем информации, которая должна храниться вне систем записи, может устранить необходимость в управлении большими структурами основных данных и может позволить компании использовать цифрового двойника несколькими способами с большей гибкостью для постоянно обновляйте цифрового двойника, поскольку он интегрирован с предприятием, но не обременен им.

Концептуальная архитектура цифрового двойника

Концептуальную архитектуру цифрового двойника (рис. 2) можно по праву рассматривать как расширенный или «скрытый» взгляд на вспомогательные компоненты, которые составляют модель цифрового двойника производственного процесса, показанную на рис. 1, хотя те же основные принципы, вероятно, могут применяться в любая конфигурация цифрового двойника. Концептуальную архитектуру лучше всего можно понять как последовательность из шести шагов, а именно: ¹³

1. Create: Шаг create включает оснащение физического процесса множеством датчиков, которые измеряют критически важные входные данные от физического процесса и его окружения.Измерения датчиков можно в общих чертах разделить на две категории: (1) эксплуатационные измерения, относящиеся к критериям физических характеристик производственного актива (включая несколько незавершенных работ), таких как прочность на разрыв, смещение, крутящий момент и однородность цвета; (2) данные об окружающей среде или внешние данные, влияющие на работу физического актива, такие как температура окружающей среды, атмосферное давление и уровень влажности. Измерения могут быть преобразованы в защищенные цифровые сообщения с помощью кодировщиков и затем переданы цифровому двойнику.

   Сигналы от датчиков могут быть дополнены информацией о процессах из таких систем, как системы управления производством, системы планирования ресурсов предприятия, модели САПР и системы цепочек поставок. Это предоставит цифровому двойнику широкий спектр постоянно обновляемых данных, которые будут использоваться в качестве входных данных для его анализа.

2. Связь: Шаг связи помогает беспрепятственно, в реальном времени, двунаправленную интеграцию / связь между физическим процессом и цифровой платформой.Сетевое общение — одно из радикальных изменений, сделавших возможным создание цифрового двойника; он состоит из трех основных компонентов:
   1. Пограничная обработка : Пограничный интерфейс соединяет датчики и архиваторы процессов, обрабатывает сигналы и данные от них рядом с источником и передает данные на платформу. Это служит для преобразования проприетарных протоколов в более понятные форматы данных, а также для уменьшения сетевого взаимодействия. Основные достижения в этой области устранили многие узкие места, которые в прошлом ограничивали жизнеспособность цифрового двойника.
   2. Коммуникационные интерфейсы : Коммуникационные интерфейсы помогают передавать информацию от функции датчика к функции интеграции. В этой области необходимо множество вариантов, учитывая, что датчик, обеспечивающий понимание, теоретически может быть размещен практически в любом месте, в зависимости от рассматриваемой конфигурации цифрового двойника: на заводе, в доме, на горнодобывающих предприятиях или на стоянке среди множества других мест. ¹⁴
   3. Edge security : новые сенсорные и коммуникационные возможности создали новые проблемы безопасности, которые все еще развиваются.Наиболее распространенные подходы к обеспечению безопасности — это использование брандмауэров, ключей приложений, шифрования и сертификатов устройств. Потребность в новых решениях для безопасного включения цифровых двойников, вероятно, будет становиться все более насущной по мере того, как все больше и больше активов будут подключены к IP.
3. Aggregate: Шаг aggregate может поддерживать прием данных в репозиторий данных, обработанных и подготовленных для аналитики. Агрегирование и обработка данных могут выполняться как локально, так и в облаке.Технологические области, обеспечивающие агрегацию и обработку данных, за последние несколько лет претерпели огромные изменения и позволили разработчикам создавать масштабируемые архитектуры с большей гибкостью и за небольшую часть стоимости в прошлом. ¹⁵
4. Анализировать: На этапе анализа данные анализируются и визуализируются. Специалисты по обработке данных и аналитики могут использовать передовые аналитические платформы и технологии для разработки итеративных моделей, которые генерируют идеи и рекомендации и направляют принятие решений. ¹⁶
5. Insight: На шаге Insight выводы из аналитики представлены через информационные панели с визуализацией, подчеркивая неприемлемые различия в производительности модели цифрового двойника и аналога физического мира в одном или нескольких измерениях, указывая области, которые потенциально нуждаются расследование и изменение.
6. Act: Шаг act — это то, где практическая информация, полученная на предыдущих шагах, может быть передана обратно в физический актив и цифровой процесс для достижения эффекта цифрового двойника.Информация проходит через декодеры и затем передается в исполнительные механизмы процесса активов, которые отвечают за движение или механизмы управления, или обновляются в серверных системах, которые контролируют цепочки поставок и поведение при заказе — все это зависит от вмешательства человека. ¹⁷ Это взаимодействие завершает замкнутую связь между физическим миром и цифровым двойником.

Приложение цифрового двойника обычно пишется на основном системном языке предприятия, который использует описанные выше шаги для моделирования физического актива и процессов.Кроме того, на протяжении всего процесса могут применяться стандарты и меры безопасности для управления данными и взаимодействия.

Вычислительная мощность машин больших данных, универсальность аналитических технологий, огромные и гибкие возможности хранения в области агрегации и интеграция с каноническими данными позволяют цифровому двойнику моделировать гораздо более богатую и менее изолированную среду, чем когда-либо прежде. В свою очередь, такие разработки могут привести к созданию более сложной и реалистичной модели, обладающей потенциалом более дешевого программного и аппаратного обеспечения.

Важно отметить, что вышеупомянутая концептуальная архитектура должна быть разработана для гибкости и масштабируемости с точки зрения аналитики, обработки, количества датчиков и сообщений и т. Д. Это может позволить архитектуре быстро развиваться с непрерывным, а иногда и экспоненциальным, изменения на рынке.

Цифровой двойник и цифровая нить

Любое содержательное обсуждение цифрового двойника, вероятно, должно также включать обсуждение тесно связанной концепции, известной как «цифровая нить».«На самом высоком уровне цифровой поток представляет собой непрерывную непрерывную цепочку данных, которая связывает каждый этап жизненного цикла продукта от проектирования до сборки и использования в полевых условиях. По сути, он обеспечивает канал, по которому перемещаются данные о товарах. Такие данные — их хранение, свободный доступ, моделирование и анализ — создают возможность моделирования производства и управления эффективными коммуникациями в цепочке поставок.

Когда думаешь о цифровом двойнике, можно подумать о «живом» явлении — модели нестатического продукта или процесса, цель которых — оптимизировать эффективность бизнеса.Цифровая нить в значительной степени позволяет цифровому двойнику выполнять эту задачу, предоставляя типы данных, которые необходимы двойнику для проведения анализа. В этом смысле цифровой двойник получает свою «жизнь» отчасти за счет информации, которую предоставляет цифровой поток. Понимание цифрового двойника, в свою очередь, может привести к изменению дизайна продукта или производственного процесса, чтобы изменить цифровой поток для будущих итераций рассматриваемого объекта. ¹⁸

Для получения дополнительной информации о цифровой нити см. Возможности 3D и цифровая нить: аддитивное производство связывает все вместе .

Для дальнейшего знакомства с цифровой сетью поставок см. Рост цифровой сети поставок: Индустрия 4.0 обеспечивает цифровую трансформацию цепочек поставок .

Повышение ценности бизнеса

Насущной проблемой, возможно, для любой компании, которая начинает путь к оцифровке, может быть явная способность продемонстрировать преимущества и получить выгоду от своих инвестиций в создание цифрового двойника. Как этот новый подход может привести к изменениям в способах работы и ведению бизнеса компании, что приведет к измеряемой стоимости бизнеса? В прошлом создание цифровых двойников было дорогостоящим и малоэффективным.С появлением все более благоприятных затрат на хранение и вычисления количество вариантов использования и возможностей создания цифрового двойника значительно расширилось, что, в свою очередь, повысило ценность бизнеса. ¹⁹

С появлением все более благоприятных затрат на хранение и вычисления количество вариантов использования и возможностей создания цифрового двойника значительно расширилось, что, в свою очередь, повысило ценность бизнеса.

При рассмотрении бизнес-ценности, которую предлагает цифровой двойник, компании должны сосредоточить внимание на вопросах, связанных со стратегической эффективностью и динамикой рынка, включая улучшение и более длительную работу продукта, более быстрые циклы проектирования, потенциал для новых потоков доходов и лучшее управление гарантийными расходами.Эти стратегические вопросы, среди прочего, могут быть реализованы в конкретных приложениях, которые могут обеспечить широкую коммерческую ценность, которую может реализовать цифровой двойник. В таблице 1 приводится сводка таких значений по категориям.

Помимо упомянутых выше областей бизнес-ценностей, цифровой двойник может помочь решить многие другие ключевые показатели производительности и эффективности для производственной компании. В целом, цифровой двойник может предложить множество приложений для увеличения стоимости и начала фундаментальных изменений в способах ведения бизнеса компании.Такая ценность может быть измерена в ощутимых результатах, которые можно отследить до ключевых показателей для бизнеса.