Что такое эффект плацебо: что это такое, чем отличается от эффекта плацебо

При этом эффективность многих техник, таких как акупунктура ^{, аюрведическая медицина , ароматерапия , не доказаны наукой, а некоторые вроде гомеопатии открыто признаются опасными.}

Но люди всё равно продолжают тратить деньги на сомнительные методы. И что самое интересное, им помогает! Правда, эффект небольшой, но и этого достаточно, чтобы подкрепить веру в действенность лекарства или терапии. А виноват во всём эффект плацебо.

Что такое эффект плацебо

Плацебо (лат. «я понравлюсь») — неактивное вещество, которое преподносится человеку как лекарство. Это может ^{быть таблетка из сахара, инъекция физраствора, дистиллированная вода.}

Эффект плацебо — это когда человеку становится лучше от самого факта, что его чем-то лечат, и веры в то, что терапия поможет. Создавать такое впечатление могут не только таблетки или уколы, но и вообще любое вмешательство — от разговора с врачом до прочтения заклинания.

90% успеха всей нетрадиционной медицины объясняется ^{эффектом плацебо.}

Поскольку этот эффект может сильно повлиять на результат лечения, его используют в исследовании новых лекарств и методов терапии. Плацебо-контроль помогает ^{выяснить, что именно вызвало улучшение — действующее вещество или вера пациента в то, что таблетка поможет.}

Разумеется, никакого плацебо-контроля в нетрадиционной медицине нет. Зато есть эффектные способы рекламы: акцент на натуральность и устранение причин заболевания, а не симптомов. И это работает, ведь эффект плацебо напрямую зависит от доверия к лечению, и тут важна каждая мелочь.

От чего зависит сила эффекта плацебо

Доказано, что большие плацебо-таблетки работают  ^{лучше маленьких, а инъекции эффективнее снимают боль. Пилюли тёплых цветов лучше действуют в качестве стимуляторов, а холодных оттенков — как транквилизаторы.}

Брендовые плацебо более ^{результативны, чем дженерики, а дорогие препараты помогают лучше дешёвых. Последнее особенно выгодно для производителей добавок с высокой ценой и недоказанной эффективностью.}

Не менее важны слова доктора. Если врач уверен ^{в диагнозе и обещает выздоровление, пациент с большей вероятностью почувствует себя лучше. Стоит ли говорить, что народные целители никогда не сомневаются. В отличие от настоящих врачей они всегда точно знают, в чём причина заболевания и как его лечить.}

От чего помогает плацебо

Плацебо облегчает ^{боль и помогает при синдроме раздражённого кишечника, восстанавливает эрекцию и справляется с кашлем. Таблетки-пустышки уменьшают симптомы болезни Паркинсона, могут вполовину снизить частоту припадков при эпилепсии.}

Также плацебо применяют ^{при бессоннице, тревожности, усталости, гипертонии, депрессии , ожирении, курении, астме, деменции и иногда прописывают пациентам, которые очень хотят лечиться, но не имеют показаний к этому.}

Если вы использовали для борьбы с перечисленными заболеваниями методы альтернативной медицины, стоит задуматься об их эффективности.

Почему плацебо вообще работает

Понятно, что это происходит из-за веры человека в эффективность лечения. Но происходят и некоторые изменения на физиологическом уровне.

Активность мозговых структур

МРТ-сканирование показало ^{, что приём плацебо меняет активность в структурах мозга, связанных с обработкой боли.}

В одном эксперименте ^{с помощью томографии отслеживали реакцию мозга на плацебо при хронической боли в животе. Когда человек принимал таблетки, возрастала активность в префронтальной коре (ПФК), ответственной за мысли, планы и действия, и снижалась в передней поясной коре (ППК) и миндалине — структурах, связанных с ощущением боли. Учёные предположили, что активация ПФК частично блокировала реакцию миндалины и ППК, поэтому человек меньше чувствовал боль.}

Производство нейромедиаторов

После приёма плацебо вырабатывается больше эндорфинов, обезболивающих нашего организма, и дофамина — гормона, отвечающего за удовольствие при ожидании чего-то хорошего. Кроме того, увеличивается активность их рецепторов, поэтому вещества сильнее действуют на организм.

Как раз высвобождением дофамина объясняют ^{эффект плацебо при болезни Паркинсона. Этот нейромедиатор улучшает моторные навыки.}

Повышение иммунитета

Оптимизм и вера в положительный исход болезни увеличивает ^{иммунитет и помогает организму бороться с заболеванием.}

Есть ли разница, чем лечиться, если всё равно помогает

Может сложиться впечатление, что плацебо — этакое волшебное средство и что достаточно поверить, чтобы исцелиться от любой болезни. Это не так. Согласно анализу ^{, таблетки-пустышки не имеют серьёзных клинических эффектов. Лучше всего плацебо влияет на боль и тошноту. Но это настолько субъективно, что измерить настоящую силу невозможно.}

Поэтому плацебо используют только в том случае, если отсутствие настоящих лекарств не навредит. Исследований ^{это тоже касается. Например, при проверке лекарств от рака или СПИДа нельзя прекращать настоящую терапию, так что для сравнения используют другое средство и просто не говорят, какое из них новое.}

Эффект плацебо не спасает от серьёзных заболеваний.

И это особенно опасно, когда время играет большое значение. Например, если отказаться от лечения рака традиционными способами в пользу народной медицины, шансы выжить резко снижаются.

Как понять, эффект плацебо или реально помогло

Никак. Поэтому, прежде чем прибегать к методам нестандартной медицины, узнайте, что об этом думает врач.

Если альтернативное лечение безопасно, а традиционное вам не требуется — отдайтесь во власть эффекта плацебо и наслаждайтесь здоровьем. Когда необходима настоящая терапия и доктор не возражает, что вы будете принимать ещё и вот эти капсулы с имбирём, которые помогли соседке, — почему бы и нет.

Если же врач сам прописывает вам что-то из альтернативной медицины, спросите, доказана ли эффективность препарата. Смените специалиста, если он ничего не сможет вам ответить.

Читайте также 💊👩‍⚕️💉

Эффект Плацебо — это..

Плаце́бо (лат. placebo, букв. — «понравилось», «лесть») — физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный лечебный эффект которого связан с бессознательным психологическим ожиданием пациента. Плацебо не способно действовать непосредственно на те условия, ради изменения которых выписывают препарат. Кроме того, термином «эффект плацебо» называют само явление немедикаментозного воздействия, не только препарата, а, например, облучения (иногда используют разные «мигающие» аппараты, «лазеротерапию» и др.). В качестве вещества для плацебо часто используют лактозу. Степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и внешних обстоятельств «лечения», например, от размера и яркого цвета таблетки, степени доверия врачу, авторитета клиники.

Плацебо в фармакологии

Используется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных (см. доклинические испытания), а другой — плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат сочли действующим.

Плацебо используется также для изучения роли внушения в действии лекарственных препаратов.

Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10 %, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5 % пациентов ощущают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (больной считает, что у него аллергия, желудочные или сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.

Плацебо в фармакотерапии

Иногда врачи намеренно прописывают плацебо пациентам, склонным к самовнушению болезненных ощущений. В этом случае появляется возможность избежать неоправданной фармакотерапии, типичной для внушаемых людей в современном обществе, и многочисленных лекарственных осложнений. Положительный эффект гомеопатических средств также объясняется эффектом плацебо.

В широком смысле плацебо может быть не только веществом, но и, например, имитацией какой-либо процедуры, или словесным выражением (беседой). Все, что необходимо, — это способность мобилизовать убеждения пациента.

Современная фармакотерапия стремится к выполнению требований доказательной медицины, однако до сих пор большинство препаратов не прошли полную процедуру плацебо-контролируемого двойного слепого испытания.

В то же время, многие современные лекарственные препараты действуют интегрально, поэтому их лечебный эффект содержит и «плацебо-составляющую». Поэтому яркие и крупные таблетки в целом действуют сильнее мелких и невзрачных, а препараты известных фирм (и того же состава, и той же биоэквивалентности) дают больший эффект, чем препараты «аутсайдеров рынка», и т.  п.

Плацебо в психотерапии

Плацебо — психофизический эффект в области медицины, основанный на действии внушения.

Это лечебное внушение, не требующее каких-либо специальных навыков, так как критичность сознания («не верю») преодолевается путем привязки внушаемой информации к фактическому объекту, как правило таблетке или инъекции без какого-либо реального воздействия на организм. Пациенту сообщают, что данный препарат обладает определенным действием на организм, и, несмотря на неэффективность препарата, ожидаемое действие проявляется в той или иной мере. Физиологически это связано с тем, что, в результате внушения, мозг пациента начинает выработку соответствующих этому действию веществ, в частности эндорфинов, которые, по сути, частично заменяют действие препарата. Второй фактор, обеспечивающий эффективность плацебо — повышение общего иммунитета, «защитных сил» человека.

Степень проявления эффекта плацебо зависит от уровня внушаемости человека и физиологической возможности образования необходимых химических соединений.

См. также

Ссылки

Wikimedia Foundation. 2010.

«Пустые» обещания: почему эффект плацебо – это взгляд в будущее

Какие же результаты были получены таким методом «повышенной точности»? Первое, что бросается в глаза – это что «ожидание» эффекта для большинства пациентов обладает почти столь же мощным болеутоляющим эффектом, как и фармакологическое действие препарата. Максалт в конверте «плацебо» и плацебо в конверте «Максалт» почти не различались по своему действию!

Закономерным образом распределилось болеутоляющее действие и других комбинаций надписи и таблетки. Сильнее всего действовал, конечно, «честный» Максалт. При неопределённости надписи на конверте («Максалт или плацебо») действие таблетки для каждого пациента снижалось независимо от её содержимого. Если на конверте было написано «плацебо», то эффект был самым низким и для настоящего плацебо, и для лекарства.

Но здесь кроется ещё одно удивительное наблюдение. В последние годы появилось сразу несколько публикаций, описывающих подобный эффект. Даже если человеку дают плацебо, и он знает, что ему дают плацебо, обезболивающее действие «пустышки» всё равно значительно сильнее, чем в отсутствие каких-либо таблеток!

По всей видимости, заключают авторы исследования, наш мозг приучен к ритуалу принятия таблетки, и подсознательно ассоциирует его с улучшением состояния – даже если на сознательном уровне мы понимаем, что в таблетке нет ничего, кроме крахмала.

Молекулярные основы итальянского футбола

Сегодня мы не знаем, как работает плацебо. Мы не можем, например, проследить путь информационного сигнала от коры головного мозга, где анализируется внешний вид и образ таблетки, к клеткам иммунной системы, бушующей в крови больного волчанкой.

Мы не знаем даже, как именно запускается этот путь в мозгу. Все наши знания об эффекте плацебо подобны знаниям древних естествоиспытателей о структуре материи и свойствах живого: они основаны на реальных наблюдениях, но мало что могут объяснить и тем более – предсказать.

Эффект плацебо работает, даже если человек знает, что принимает пустышку / Хабр

Эффектом плацебо обычно называют явление улучшения самочувствия человека в том случае, когда этот человек верит в эффективность положительного воздействия некоего препарата или процедуры на свой организм. Обычно степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и различных обстоятельств, связанных с приемом препарата или выполнения процедуры. Также плацебо называют и вещество без лечебных свойств, которое, тем не менее, оказывает положительное влияние на самочувствие человека, который верит, что это вещество — лекарство.

Ранее считалось, что эффект плацебо проявляется только в том случае, если человек не знает о том, что принимаемый им препарат — пустышка, а не реальное лекарство. Сейчас появилось доказательство того, что плацебо оказывает положительное влияние на самочувствие человека даже в том случае, если он знает о «подлоге». Результаты медицинского исследования с таким выводом были на днях опубликованы в авторитетном медицинском журнале Pain.

«Результаты исследования позволяют понять, какое влияние оказывает плацебо», — говорит один из авторов исследования Тед Капчук (Ted Kaptchuk). Он работает в Beth Israel Deaconess Medical Center, а также преподает медицину в Гарварде. «Новое исследование показывает, что вовсе не всегда эффект плацебо вызван верой пациентов в то, что они принимают эффективное лекарственное средство, как считалось ранее», — заявил Капчук.

Прием пустышки, о которой пациент знает, что это пустышка, по всей видимости, стимулирует области мозга, которые отвечают за частичное формирование симптоматической картины какой-либо болезни.

Результаты работы получены в ходе проведения крупного медицинского эксперимента с участием 97 пациентов с хроническими болями в пояснице (люмбаго). Основными причинами люмбаго являются перенапряжение поясничной области, поясничные грыжи, смещение позвонков или же врожденные аномалии позвонков. Причинами сильного внезапного люмбаго, которое может возникнуть у человека во время наклона или поднятия тяжести, обычно являются смещение межпозвонкового диска, либо значительное напряжение мышц и связок спины.

Добровольцев проверили медики, подтвердив ранее поставленный диагноз. После этого участникам эксперимента рассказали о плацебо. Лекция заняла около 15 минут. После этого группу разделили на две части. Первая получала традиционное лечение, а вторая получала аналогичное лечение и плацебо.

Подавляющее число добровольцев, около 85%, уже принимали различные медикаменты до участия в проекте. В большинстве случаев таким лекарством были противовоспалительные препараты, не содержавшие стероиды. Тех пациентов, кто лечился при помощи опиоидных препаратов, не допустили к эксперименту.

Обе группы испытуемых принимали новые лекарства, и старались поддерживать прежний образ жизни, включая физическую активность, отдых, используемые медикаментозные средства. Дозы лекарственных препаратов не менялись, сами лекарства тоже оставались прежними, участников эксперимента попросили их не менять.

Самое интересное то, что участники «плацебо-группы» получили флаконы с заведомым плацебо. Их об этом предупредили сразу, плюс на самом флаконе было написано «таблетки плацебо». Также на флаконе было указано, что таблетки состоят из кристаллической целлюлозы, которая на организм человека не оказывает практически никакого влияния. Эти таблетки добровольцы принимали дважды в день.

Продолжительность эксперимента составила три недели. После этого участников первой и второй группы опросили, задав вопрос о том, как изменилось самочувствие людей. 30% участников «плацебо-группы» заявили об улучшении самочувствия. Это касалось как боли, которую они испытывали постоянно, так и максимального уровня болевых ощущений. В группе, которая принимала настоящий лекарственный препарат, о снижении уровня хронических болей заявили 9% участников, в то время, как о снижении максимального уровня болевых ощущений заявили 16% участников.

«Это эффект, который оказывается самим процессом лечения: общением с врачом или медсестрой, прием таблеток, ежедневные ритуалы и символы нашей здравоохранительной системы. Организм на это реагирует», — говорит Капчук.

«Мы доказали, что эффект плацебо действует и без обмана», — говорит еще один участник исследовательской группы. «Пациентам интересно, что будет дальше, и они начинают копаться в своих ощущениях. Их самочувствие улучшается».

По мнению авторов проекта, эффект плацебо может работать в случаях некоторых хронических заболеваний, депрессий и неврозов. Но плацебо никогда не сможет уменьшить, например, в размере раковую опухоль или излечить заболевание сердечно-сосудистой системы. «Это не панацея, но большинство людей чувствуют себя лучше. Наши исследования показывают, что не стоит недооценивать плацебо. Возможно, плацебо необходимо медицине», — заявил Капчук.

Авторы проекта считают, что без доверия к своему врачу или системе здравоохранения в целом плацебо не будет работать.

границ | Эффект плацебо в лечении депрессии и тревоги

Введение

Целью этого обзора является оценка эффекта плацебо при лечении тревоги и депрессии. 19 февраля 2012 года Лесли Шталь открыл сегмент новостной программы CBS 60 минут , сказав: «Медицинское сообщество находится в состоянии войны, сражаясь за научные исследования и труды психолога по имени Ирвинг Кирш. Спор ведется об антидепрессантах и ​​о том, что Кирш задается вопросом, работают ли они.К тому времени я был соавтором трех метаанализов и книги, посвященной эффекту плацебо при лечении депрессии (1–4). Два из этих метаанализов (2, 3) были проведены на основе данных, отправленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) производителями шести наиболее широко назначаемых на тот момент антидепрессантов — данных, которые мы получили, используя методику свободы действий. Закон об информации. Мы обнаружили, что, хотя люди, принимавшие антидепрессанты, показали значительное улучшение в клинических испытаниях, представленных в FDA производителями, так же как и люди, получавшие плацебо, и разница в результатах между препаратом и плацебо была ниже критерия клинической значимости, используемого Национальным комитетом. Институт здоровья и качества ухода (NICE), организация, которая устанавливает руководящие принципы лечения для Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства.

В настоящее время наблюдается кризис, связанный с недостаточной воспроизводимостью многих исследований в области психологии и медицины (5, 6). Я рад сообщить, что опубликованные нами метаанализы антидепрессантов не способствовали этому кризису. В настоящее время проведено как минимум девять последующих метаанализов, направленных на воспроизведение или дискредитацию наших исследований (7–16). Некоторые из них были ограничены изменениями по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D), тогда как другие включали данные из различных шкал. Некоторые из них были обычными метаанализами, в которых для расчета величины эффекта использовались средние значения и стандартные отклонения, тогда как другие были анализами на уровне пациента.Хотя интерпретация данных варьировалась от исследования к исследованию, результаты были одинаковыми для всех из них. Мы сообщили о средней разнице между препаратами и плацебо в 1,80 балла по шкале HAM-D и о стандартизованной разнице средних (SMD) 0,32. Различия, о которых сообщалось в повторениях, варьировались от 1,62 до 2,56 баллов HAM-D, при этом величина эффекта SMD варьировалась от 0,23 до 0,34. Чтобы представить это в перспективе, критерии NICE для клинической значимости различий между антидепрессантами и плацебо — это три балла по шкале HAM-D или SMD не менее 0.50, что соответствует тому, что Коэн (17) предложил как умеренную величину эффекта.

Особое внимание заслуживают предварительные результаты метаанализа на уровне пациентов, представленные Stone et al. (15). Марк Стоун — заместитель директора по безопасности в отделе психиатрических препаратов FDA. Он и его коллеги сообщили об анализе на уровне пациентов данных всех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов при лечении большого депрессивного расстройства, которые были представлены в FDA в период с 1979 по 2016 год. Сходство результатов исследования Stone et al. данные и те, которые я и мои коллеги представили в 2002 и 2008 годах, поражают. Мы сообщили, что ответ на лекарственный препарат составил 10,1 балла по шкале HAM-D, а ответ на плацебо — 8,3 балла — разница между препаратом и плацебо составила 1,8 балла. В ходе всестороннего анализа данных по 73 178 пациентам в 228 испытаниях, представленных в FDA, Stone et al., Ответ на лекарственный препарат составил 10,1 балла, ответ на плацебо — 8,3 балла, что дает разницу между препаратом и плацебо равной 1.80 баллов по шкале HAM-D из 17 пунктов, именно то, что мы с коллегами сообщили в нашем анализе данных FDA для шести оцениваемых нами антидепрессантов (2).

Антидепрессанты также используются для лечения тревожных расстройств. Могут ли они быть более эффективными при лечении тревоги, чем при лечении депрессии? Мы с коллегами оценили этот вопрос в метаанализе эффектов пароксетина при лечении тревожных расстройств (18). Мы решили ограничиться анализом пароксетина, чтобы оценить полный набор данных неопубликованных до- и постмаркетинговых исследований, а также тех, которые были опубликованы. В рамках урегулирования судебного иска 2004 года GlaxoSmithKline была обязана публиковать в Интернете результаты всех клинических испытаний с ее лекарствами в своем Регистре клинических испытаний (19). Изучая эти данные, мы обнаружили, что величина эффекта лекарственного средства-плацебо (SMD) составляет 0,27, аналогичная той, о которой сообщалось для антидепрессантов при лечении депрессии. В последующем исследовании Roest et al. (20) проанализировали данные, полученные от FDA для премаркетинговых испытаний девяти антидепрессантов второго поколения при лечении тревожных расстройств.Они сообщили о SMD 0,33, аналогичном сообщенному Sugarman и его коллегами для пароксетина (18), а также тем, о которых сообщалось в метаанализах антидепрессантов при лечении депрессии, цитируемых выше. Впоследствии Sugarman и его коллеги (21) воспроизвели Roest et al. исследования и обнаружили SMD 0,34 для всех антидепрессантов и всех тревожных расстройств с индивидуальной величиной эффекта от 0,26 до 0,39. Таким образом, антидепрессанты не лучше при лечении тревожных расстройств, чем при лечении депрессии.

Влияние факторов плацебо на лечение тревожности также можно увидеть в исследовании Faria et al. (22). Участников с диагнозом социального тревожного расстройства (SAD) лечили селективным ингибитором обратного захвата сератонина (SSRI) (эсциталопрам). Примерно половине пациентов точно сообщили, что они принимают СИОЗС. Другим сказали, что им давали активное плацебо (то есть лекарство, которое вызывает побочные эффекты, но не оказывает терапевтического воздействия на состояние, которое лечат).Сообщение пациентам о том, что их лечили активным лекарством, удвоило его эффективность в отношении постоянного измерения тревожности и утроило скорость ответа.

Критики отметили, что критерии клинической значимости, предложенные NICE (3 балла по шкале HAM-D или SMD не менее 0,50), произвольны (23) и верны. Критерии NICE столь же произвольны, как критерий p <0,05 для статистической значимости, использование 50% уменьшения симптомов в качестве критерия клинического ответа и использование оценки HAM-D ниже 8 в качестве критерия оценки. ремиссия.Учитывая, что общепринятые границы статистической значимости произвольны, как и те, которые используются для оценки клинического «ответа» и «ремиссии», почему мы можем ожидать, что критерии клинической значимости различий между препаратами и плацебо будут менее произвольными?

Тем не менее, Joanna Moncrieff и я (24) предложили эмпирически полученные критерии клинической значимости различий между антидепрессантами и плацебо. Мы использовали опубликованные данные обширного анализа на уровне пациента (25) соответствия между изменениями по шкале HAM-D и шкале общего клинического впечатления (CGI-I), шкале, которая оценивает улучшение по шкале 1 (очень значительно улучшилось) через 4 (без изменений) до 7 (намного хуже).Этот анализ показал, что улучшение на три балла по шкале HAM-D (SMD = 0,375) эквивалентно оценке клинициста «без изменений» по шкале CGI-I. Оценка CGI-I «минимально улучшенная» соответствует разнице HAM-D в 7 баллов (SMD = 0,873), а оценка «значительно улучшена» соответствует разнице HAM-D в 14 баллов (SMD = 1,75). Ни в одном из метаанализов не сообщалось о различиях между препаратами и плацебо, которые приблизились бы к критерию минимального улучшения по шкале CGI-I, даже среди пациентов с наиболее тяжелой депрессией.

Многие пациенты с депрессией сообщают о существенном улучшении состояния после приема антидепрессантов, равно как и психиатры при описании их результатов. Как нам согласовать это с постоянным выводом о том, что различия между ответом на антидепрессанты и плацебо исчезающе малы? Ответ — плацебо. Хотя различия в результатах между препаратами и плацебо равносильны отсутствию различий, ответы как на препарат, так и на плацебо могут быть значительными. Улучшение 8.3 балла после лечения плацебо и 10,1 балла за активные препараты, о которых сообщают Kirsch et al. (3) и Stone et al. (15) соответствует рейтингам CGI-I между минимально улучшенным и значительно улучшенным. Только разница в 1,8 балла соответствует оценке CGI-I без изменений. Таким образом, клинически значимое улучшение, наблюдаемое после назначения антидепрессантов, в значительной степени связано с ответом на плацебо (то есть эффектом плацебо, регрессом к среднему значению и спонтанной ремиссией).

Неспособность найти значимые различия между антидепрессантами и плацебо была обвинена в увеличении реакции на плацебо с годами (26), а некоторые метаанализы показали увеличение как реакции на плацебо, так и реакции на лекарства с течением времени [e.г., исх. (27)]. Однако всесторонний анализ всех исследований, представленных в FDA с 1979 по 2016 год, говорит о другом (15). Ответ на плацебо составил 8,3 балла по шкале HAM-D как в 1979, так и в 2016 году с небольшими отклонениями между этими датами. Наблюдалось небольшое уменьшение (0,8 балла) разницы между препаратом и плацебо с течением времени, но это было связано с уменьшением ответа на лекарственный препарат на 0,8 балла (с 10,7 балла в 1979 году до 9,9 балла в 2016 году), а не увеличением показателя ответ плацебо.

Эффекты плацебо в сравнении с ответами на плацебо

В 1965 году Фишер и его коллеги (28, стр.57–58) отметили, что «клинический ответ после лечения ( лекарственный ответ ) не является синонимом эффекта, который можно отнести к лечению ( лекарственный эффект )». В 1998 году Кирш и Сапирштейн (4) распространили это различие на ответы и эффекты плацебо, а в 2018 году группа из 29 международно признанных исследователей плацебо опубликовала «консенсусное заявление», в котором они поддержали точку зрения, что «реакция на плацебо и ноцебо включает в себя все изменения здоровья, которые возникают в результате неактивного лечения (т.е., различия в симптомах до и после лечения), таким образом, включая естественное течение и регрессию к среднему значению. Эффект плацебо и ноцебо относится к изменениям, специфически связанным с механизмами плацебо и ноцебо »(29, стр. 206). Описанные выше метаанализы указывают на сильный ответ на плацебо, но с одним исключением: они не оценивают эффект плацебо.

В одном исключении (4) Гай Сапирштейн и я оценили эффект плацебо, сравнивая реакцию плацебо в испытаниях лекарств с изменениями, наблюдаемыми в условиях естественного контроля без лечения в исследованиях психотерапии.Мы обнаружили, что 25% ответа на лекарство было дублировано в группах без лечения, а 75% ответа на лекарство было обнаружено в группах плацебо. Таким образом, эффект плацебо составлял 50% реакции на лекарство — вдвое больше, чем у лекарства, а также вдвое больше, чем у контрольных групп без лечения. Это был настоящий эффект плацебо.

Ограничением нашего исследования было то, что данные в группах без лечения и данные в группах плацебо были получены из разных исследований. Это ограничение было преодолено в клиническом исследовании, проведенном Leuchter и его коллегами (30).Это было трехкомпонентное исследование, в котором пациенты с депрессией были рандомизированы на группу антидепрессант плюс поддерживающая терапия, плацебо плюс поддерживающая терапия или только поддерживающая терапия. Среднее улучшение HAM-D составило 10,05 балла в группе антидепрессантов и 7,59 в группе плацебо, но только 1,37 в группе только поддерживающей терапии. Как и в исследовании Кирша и Сапирштейна, ответ в группе плацебо был в основном подлинным эффектом плацебо, а не просто результатом спонтанного улучшения или возврата к среднему значению.

Есть ли вообще лекарственный эффект?

Хотя разница между антидепрессантом и плацебо не имеет клинического значения, она статистически значима. Можем ли мы интерпретировать эту небольшую, но статистически значимую разницу как подлинное лекарство? Хотя этого нельзя исключать, есть и другая возможность. Клинические испытания, в которых пациентов и / или их врачей или других экспертов по оценке результатов просят оценить, давал ли пациент активный препарат или плацебо, последовательно показывают, что эти суждения являются очень точными.Это указывает на то, что на самом деле испытания не являются двойными слепыми. Многочисленные исследования показали, что, когда пациенты знают, что принимают лекарство, они более чувствительны к нему, чем когда они знают, что могут получать плацебо (31–35). Это указывает на компонент эффекта плацебо в ответе на лекарственный препарат. Точно так же реакция на плацебо снижается, когда люди знают, что они могут получать плацебо, чем когда их заставляют поверить, что они принимают активное лекарство (31, 36). Следовательно, небольшая разница в результатах между препаратом и плацебо может быть связана с усилением ответа в группе препарата и снижением ответа в группе плацебо, вызванным тем, что участникам рассказали об испытаниях.

В 1986 г. Рабкин и ее коллеги (1986) опубликовали исследование, в котором врачей и их пациентов с депрессией, рандомизированных на получение имипрамина, фенелзина или плацебо, просили угадать группу, в которую были отнесены пациенты. В целом 78% пациентов и 87% врачей точно определили, получали ли пациенты активное лекарство или плацебо. Как показано на Рисунке 1, пациенты, рандомизированные по группам активных лекарств, были особенно успешными в раскрытии слепоты, в то время как пациенты, получавшие плацебо, по-видимому, просто гадали.Напротив, врачи продемонстрировали высокий уровень точности при определении группового распределения пациентов в группах плацебо, а также в группах лекарств. Более того, этот образец результатов был успешно воспроизведен в последующих исследованиях (38–41), что указывает на их надежность. Рабкин и др. пришли к выводу, что «с учетом этих результатов мы рекомендуем исследователям регулярно записывать и сообщать мнения врачей и пациентов о назначении лечения в рандомизированных испытаниях, предпочтительно как в начале испытания, так и в конце» (стр. 86). К сожалению, эта рекомендация по большей части игнорируется.

Рис. 1 Точность «догадок» пациента и врача в зависимости от фактического лечения (37).

Учитывая эти исключительно высокие показатели раскрытия слепоты, следующий вопрос заключается в том, связано ли это явление с результатами клинических испытаний. В 2013 году Бетге и его коллеги (42) сообщили о результатах метаанализа, посвященного этой проблеме. В 47 клинических испытаниях психических расстройств, в которых оценивалась слепота, была установлена ​​корреляция между точностью пациента и величиной эффекта плацебо.51 (p = 0,002), а разница между точностью оценки и величиной эффекта составила 0,55 (p = 0,067). Таким образом, чем больше вероятность разорваться, тем больше разница между препаратом и плацебо.

Однако существует проблема интерпретации в отношении понимания направления причинности в данных о точности суждений о групповом назначении. В большинстве исследований, в которых оценивалась слепота, оценка производилась ближе к концу испытания. Таким образом, вполне возможно, что «слепота» является следствием, а не причиной различий между препаратами и плацебо.Однако некоторые данные Rabkin et al. (37) указывают, что «слепота» не является исключительно следствием реакции пациентов на лечение. На рисунке 2 показана точность суждений отдельно для пациентов, которые ответили на лечение, и тех, кто не ответил. Особый интерес представляет способность как пациентов, так и врачей точно угадывать групповое распределение лиц, не ответивших на вопросы, в группе лекарств. Семьдесят четыре процента лиц, не ответивших на вопросы, которые принимали активное лекарство, сочли, что они принимают это лекарство, как и 84% их врачей.Более того, почти половина респондентов, ответивших на плацебо, догадались, что они принимали плацебо. Хотя этого можно было ожидать на основе случайного предположения, это указывает на то, что улучшение, испытанное этими респондентами плацебо, не заставило их думать, что они принимают активное лекарство. Взятые вместе, эти данные показывают, что, хотя реакция на лечение влияет на суждения пациентов и врачей о назначении лечения, она не полностью объясняет точность этих суждений.

Рис. 2 Точность «догадок» пациента и врача в зависимости от фактического лечения и реакции пациента (37).

Я и другие (1, 43, 44) выдвинули гипотезу о том, что наличие побочных эффектов отвечает за «слепоту». В рамках процесса информированного согласия пациентам, участвующим в клинических испытаниях, сообщают, что они могут получить плацебо. Им также сообщают, что исследуемый препарат имеет побочные эффекты, и им сообщают, каковы именно известные побочные эффекты. Теперь плацебо также может вызывать побочные эффекты, явление, известное как эффект ноцебо, но они вызывают их в гораздо меньшей степени, чем активные лекарства (45).Эта разница в побочных эффектах может побудить пациентов в клинических испытаниях, а также врачей, оценивающих их улучшение, выяснить, в какую группу они были рандомизированы. В той степени, в которой это происходит, испытание на самом деле не является двойным слепым. В этом разделе я описываю данные, показывающие, что пациенты, участвующие в клинических испытаниях, часто открывают глаза вслепую и что такое вскрытие влияет на результаты испытаний.

Исследования показали смешанные результаты в отношении гипотезы, а различия между препаратами и плацебо связаны с зарегистрированными побочными эффектами (46–51).Однако побочные эффекты могут быть лишь одним из сигналов, побуждающих участников клинических испытаний раскрыть глаза. Джоанна Монкриф (52) выдвинула гипотезу, что люди учатся распознавать иногда незаметные изменения, вызываемые лекарствами, без необходимости сообщать о симптомах, которые будут указаны как побочный эффект в контрольных списках, используемых для их оценки.

Два исследования, проведенные Эйми Хантер и ее коллегами из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, косвенно подтверждают эту гипотезу (53, 54). В каждом из этих исследований пациенты с депрессией в клинических испытаниях были сгруппированы в зависимости от того, принимали ли они когда-либо ранее антидепрессанты.Как показано на рисунке 3, практически не было различий между препаратом и плацебо среди пациентов, которые никогда раньше не принимали антидепрессанты. Напротив, среди тех, кто имел предыдущий опыт, различия между препаратами и плацебо были как значительными, так и существенно большими, чем те, о которых сообщалось в других клинических испытаниях, тогда как комбинированные различия для участников, принимавших антидепрессанты, и участников, не принимавших антидепрессанты, находятся в том же диапазоне других клинических испытаний. Взятые вместе, данные обоих исследований убедительно свидетельствуют о том, что рецепты на антидепрессанты не следует давать людям с депрессией, которые никогда их раньше не принимали.

Рис. 3 Различия между препаратами и плацебо в зависимости от предшествующего приема антидепрессантов.

Что делать?

Как же нам лечить депрессию? Неофициально мне сделали одно предложение — назначать антидепрессанты в качестве активного плацебо. Активное плацебо — это фармакологически активное вещество, не обладающее специфической активностью при лечении. Антидепрессанты практически не оказывают фармакологического воздействия на депрессию или тревогу, но они действительно вызывают существенный эффект плацебо.Не могли бы мы использовать их как средство извлечения выгоды из силы плацебо?

Проблема с этим предложением состоит в том, что решения о лечении должны основываться на оценке рисков, а также преимуществ. Риски лечения антидепрессантами включают суицидальное и агрессивное поведение у подростков и молодых людей; инсульт, смерть от всех причин, падения и переломы, а также эпилептические припадки у пожилых людей; а также сексуальная дисфункция, абстинентный синдром, диабет, тромбоз глубоких вен, желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения у всех остальных (55–62).Кто-то может возразить, что эти риски, возможно, стоит принять для эффективного лечения тяжелой депрессии, но стоит ли ими рисковать ради лечения, которое не имеет никакого преимущества по сравнению с плацебо для начинающих пользователей?

Вторая возможность — прописать плацебо. Они безопасны и эффективны, с относительно небольшим количеством побочных эффектов ноцебо и без риска для здоровья. Проблема с назначением плацебо основывается на широко распространенном предположении, что для того, чтобы быть эффективными в клинической практике, плацебо следует вводить в заблуждение как активные лекарства.Это предположение было признано ложным в недавних клинических испытаниях [см. (63)]. В этих исследованиях плацебо не вводили в заблуждение как плацебо без активных ингредиентов. Как это могло сработать? Ответ заключается в том, что это сопровождалось обоснованием, в котором было объяснено, что плацебо было признано эффективным при лечении состояния, что было обнаружено, что оно связано с условием Павлова и, следовательно, может быть эффективным при лечении состояния человека.Было обнаружено, что это обоснование имеет решающее значение для успеха открытого плацебо (OLP) (64). Необходимы дополнительные испытания OLP с более крупными выборками, большей продолжительностью и слепыми экспертами.

К сожалению, только одно из исследований, оценивающих OLP, касалось лечения депрессии, и это исследование, хотя и показало многообещающие результаты, было лишь небольшим пилотным (65). Однако существует множество других методов лечения, которые не уступают антидепрессантам по степени уменьшения симптомов (66–69).К ним относятся психотерапия, физические упражнения, иглоукалывание, омега-3, гомеопатия, тай-чи, цигун и йога. Мы не знаем механизмов этих альтернативных методов лечения, и их эффективность может быть, по крайней мере частично, обусловлена ​​ожиданием, но они, безусловно, безопаснее, чем лечение антидепрессантами.

Долгосрочное преимущество психотерапии перед лекарствами было показано в ряде исследований [см. (70)]. В то время как краткосрочные результаты были эквивалентны между двумя видами лечения, долгосрочные результаты были значительно лучше для пациентов, которые получали психотерапию, чем для тех, кто принимал лекарства.Кроме того, Программа совместных исследований лечения депрессии Национального института психического здоровья (NIMH) сообщила о частоте рецидивов 36% и 33% для когнитивно-поведенческой терапии и межличностной терапии, соответственно, по сравнению с частотой рецидивов 50% для лечения антидепрессантами (71). Тем не менее, частота рецидивов у пациентов, выздоровевших на плацебо, составила 33%, как и при психотерапии. Из этих данных можно сделать два важных вывода. Во-первых, он развенчивает миф о недолговечности плацебо.Во-вторых, возникает вопрос о том, уменьшает ли психотерапия рецидив, а лекарство усиливает его (72).

Подтверждение гипотезы о том, что прием антидепрессантов увеличивает риск рецидива, исходит из других исследований, сравнивающих лечение депрессии и тревожных расстройств антидепрессантами и плацебо. В соответствии с данными NIMH, метаанализ 2011 года показал, что частота рецидивов у пациентов с депрессией, успешно лечившихся плацебо, составляет 25%, по сравнению с частотой рецидивов в диапазоне от 42% до 57% среди пациентов, получавших различные антидепрессанты (73).Прямая проверка влияния антидепрессантов и психотерапии на риск рецидива была проведена в исследовании лечения панического расстройства (74). В исследовании сравнивали частоту рецидивов через 6 месяцев у пациентов, получавших трициклический антидепрессант (имипрамин), когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) или их комбинацию. Результаты, представленные на Рисунке 4, показывают, что риск рецидива после имипрамина был более чем вдвое выше, чем после КПТ. Однако добавление антидепрессанта к имипрамину полностью уничтожило это преимущество.Аналогичным образом, физические упражнения в качестве лечения депрессии, как было показано, имеют гораздо более низкую частоту рецидивов, чем СИОЗС, но это преимущество исчезает при сочетании двух методов лечения (75).

Рис. 4 Частота рецидивов панического расстройства через шесть месяцев у пациентов, получавших имипрамин или плацебо, с КПТ или без нее (74).

Эти исследования показывают еще одно преимущество включения плацебо в клинические испытания лекарств. Они могут выявить ситуации, в которых лечение приносит больше вреда, чем пользы для излечиваемого состояния.Например, плацебо превзошли антипсихотические препараты (галоперидол и рисперидон) в лечении делирия у пациентов паллиативной помощи и агрессии у взрослых с умственными недостатками (76, 77). Точно так же плацебо было значительно лучше, чем комбинация хондроитина и глюкозамина при лечении остеоартрита коленного сустава (78), и показало аналогичное превосходство в испытании нутрицевтиков при лечении депрессии (79).

Учитывая эти данные, я предлагаю использовать следующие принципы при выборе лечения.Если лечение одинаково эффективно, порекомендуйте самое безопасное. Когда они одинаково безопасны, позвольте пациенту выбрать, что он предпочитает. Однако, прежде чем сделать этот выбор, пациенты должны быть точно проинформированы о потенциальном вреде лечения антидепрессантами (например, повышенный риск рецидива, суицидальность, желудочно-кишечное и внутричерепное кровотечение, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, диабет, инсульт, эпилепсия и смерть от все причины), а также открытие того, что все эти методы лечения кажутся одинаково эффективными в краткосрочной перспективе, но что психотерапия и физические упражнения могут быть более эффективными, чем антидепрессанты в долгосрочной перспективе.

Вклад авторов

Статья написала И.К.

Заявление о конфликте интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензент CB объявил о совместной принадлежности автора к редактору, который не сотрудничал с ним.

Список литературы

1. Кирш И. Новые лекарства императора: развенчание мифа об антидепрессантах .Нью-Йорк: основные книги (2010).

Google Scholar

2. Кирш И., Дикон Б.Дж., Хуэдо-Медина Т.Б., Скобория А., Мур Т.Дж., Джонсон Б.Т. Первоначальная степень тяжести и преимущества антидепрессантов: метаанализ данных, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. PLoS Med (2008) 5. doi: 10.1371 / journal.pmed.0050045

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кирш И., Мур Т.Дж., Скобория А., Николлс С.С. Новые лекарства императора: анализ данных о приеме антидепрессантов, представленных в U.S. Prev Treat (2002) 5 (1): 23. Получено с http://ezproxy.lib.uconn.edu/login?url=http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=pdh&AN=pre-5-1-23a&site=ehost-liveirving. kirsch {{{at}}} uconn.edu. doi: 10.1037 / 1522-3736.5.1.523a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Кирш И., Сапирштейн Г. Слушать прозак, но слышать плацебо: метаанализ лечения антидепрессантами. В: Кирш I, редактор. Как ожидания формируют опыт .Американская психологическая ассоциация (1999). п. 303–20. doi: 10.1037 / 10332-012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Открытое научное сотрудничество. Оценка воспроизводимости психологической науки. Наука (2015) 349 (6251): aac4716. Получено с http://science.sciencemag.org/content/349/6251/aac4716.abstract. doi: 10.1126 / science.aac4716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al.Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессивного препарата для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет (2018) 391 (10128): 1357–66. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Fountoulakis KN, Möller HJ. Эффективность антидепрессантов: повторный анализ и переинтерпретация данных Кирша. Int J Neuro-Psychopharmacol (2011) 14 (3): 405.doi: 10.1017 / S1461145710000957

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S, Amsterdam JD, Shelton RC, et al. Эффекты антидепрессантов и тяжесть депрессии: метаанализ на уровне пациента. J Am Med Assoc (2010) 303 (1): 47–53. doi: 10.1001 / jama.2009.1943

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Фурукава Т.А., Маруо К., Нома Х., Танака С., Имаи Х., Шинохара К. и др. Исходная тяжесть большой депрессии и эффективность антидепрессантов нового поколения: метаанализ данных отдельных участников. Acta Psychiatr Scand (2018) 137 (6): 450–8. doi: 10.1111 / acps.12886

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Гиббонс Р.Д., Хур К., Браун С.Х., Дэвис Дж. М., Манн Дж. Дж. Преимущества антидепрессантов: синтез результатов на уровне пациентов за 6 недель из двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований флуоксетина и венлафаксина. Arch Gen Psychiatry (2012) 69 (6): 572–9. DOI: 10.1001 / archgenpsychiatry.2011.2044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Якобсен Дж. К., Катакам К. К., Скоу А., Хельмут С. Г., Сталлкнехт С. Е., Лет-Мёллер К. и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина по сравнению с плацебо у пациентов с большим депрессивным расстройством. BMC Psychiatry (2017) 17 (1): 58. doi: 10.1186 / s12888-016-1173-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Кхин Н.А., Чен Ю.Ф., Ян Й, Ян П, Логрен Т.П. Исследовательский анализ данных об эффективности из исследований основных депрессивных расстройств, представленных Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в поддержку заявок на новые лекарства. J Clin Psychiatry (2011) 72 (4): 464. doi: 10.4088 / JCP.10m06191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. КРАСИВЫЙ. Депрессия: лечение депрессии в первичной и вторичной помощи. Руководство по клинической практике № 23. (2004 г.).

Google Scholar

15. Стоун М., Калария С., Ричардвилл К., Миллер Б. Компоненты и тенденции в эффектах лечения в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства с 1979 по 2016 год.Документ, представленный Американским обществом клинической психофармакологии, Майами (2018).

Google Scholar

16. Тернер Э. Х., Мэтьюз А. М., Линардатос Э., Телль Р. А., Розенталь Р. Выборочная публикация исследований антидепрессантов и их влияние на кажущуюся эффективность. N Engl J Med (2008) 358: 252–60. doi: 10.1056 / NEJMsa065779

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Sugarman MA, Loree AM, Baltes BB, Grekin ER, Kirsch I. Эффективность пароксетина и плацебо при лечении тревоги и депрессии: метаанализ изменений по шкалам оценок Гамильтона. PLoS One (2014) 9 (8): e106337. doi: 10.1371 / journal.pone.0106337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Harris G. Maker of Paxil сообщает о результатах всех испытаний. N Y Times (2004).

Google Scholar

20. Руст А.М., де Йонге П., Уильямс С.Д., де Фрис Й., Шуверс Р.А., Тернер Э. Сообщение о предвзятости в клинических испытаниях, посвященных изучению эффективности антидепрессантов второго поколения в лечении тревожных расстройств: отчет о 2 метаанализах. JAMA Psychiatry (2015) 72 (5): 500–10. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2015.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Sugarman MA, Kirsch I, Huppert JD. Обсессивно-компульсивное расстройство имеет меньшую реакцию на плацебо (и антидепрессанты) по сравнению с другими тревожными расстройствами: метаанализ. J Affect Disord (2017) 218 ​​(Приложение C): 217–26. Получено с http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032717303051. DOI: 10.1016 / j.jad.2017.04.068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Faria V, Gingnell M, Hoppe JM, Hjorth O, Alaie I, Frick A, et al. Ты веришь в это? Вербальные внушения влияют на клинические и нервные эффекты эсциталопрама при социальном тревожном расстройстве: рандомизированное исследование. EBioMedicine (2017) 179–88. doi: 10.1016 / j.ebiom.2017.09.031

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Тернер Э. Х., Розенталь Р. Эффективность антидепрессантов. BMJ (2008) 336 (7643): 516–7. Получено с http://www.bmj.com/content/336/7643/516.abstract. doi: 10.1136 / bmj.39510.531597.80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Moncrieff J, Kirsch I. Критерии, полученные эмпирическим путем, ставят под сомнение клиническую значимость различий между антидепрессантами и плацебо. Клинические испытания Contemp (2015) 43: 60–2.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. Лойхт С., Феннема Х., Энгель Р., Касперс – Янссен М., Леппинг П., Сегеди А.Что означает HAMD? J Affect Disord (2013) 148 (2–3): 243–8. Получено с http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032712008348. doi: 10.1016 / j.jad.2012.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Шталь С.М., Гринберг Г.Д. Частота ответа на плацебо разрушает разработку лекарств в психиатрии: почему это происходит и что мы можем с этим поделать? Acta Psychiatr Scand (2019) 139 (2): 105–7. doi: 10.1111 / acps.13000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Уолш Б.Т., Сейдман С.Н., Сиско Р., Гоулд М. Ответ на плацебо в исследованиях большой депрессии: переменный, существенный и растущий. JAMA (2002) 287 (14): 1840–7. Получено с http://ezproxy.lib.uconn.edu/login?url= http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=psyh&AN=2002-12736-006&site=ehost-live. doi: 10.1001 / jama.287.14.1840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Эверс AWM, Colloca L, Blease C, Annoni M, Atlas LY, Benedetti F, et al.Значение эффектов плацебо и ноцебо для клинической практики: консенсус экспертов. Psychother Psychosomatics (2018) 87 (4): 204–10. doi: 10.1159 / 0004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Лойхтер А.Ф., Хантер А.М., Тарттер М., Кук И.А. Роль приема таблеток, ожидания и терапевтического альянса в ответе на плацебо в клинических испытаниях большой депрессии. Br J Psychiatry (2014) 443–9. Получено с http://bjp.rcpsych.org/content/early/2014/08/27/bjp.бп.113.140343. аннотация. doi: 10.1192 / bjp.bp.113.140343

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Папакостас Г.И., Фава М. Влияет ли вероятность приема плацебо на исход клинических испытаний? Мета-регрессия двойных слепых рандомизированных клинических испытаний при БДР. Eur Neuropsychopharmacol (2009) 19: 34–40. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Резерфорд Б. Р., Снид Дж. Р., Руз С. П..Влияет ли дизайн исследования на результат? Psychother Psychosomatics (2009) 78 (3): 172–81. doi: 10.1159 / 000209348

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Резерфорд Б.Р., Уолл М.М., Браун П.Дж., Чу Т.Х., Вейджер Т.Д., Петерсон Б.С. и др. Ожидаемая продолжительность жизни пациента как медиатор эффектов плацебо в клинических испытаниях антидепрессантов. Am J Psychiatry (2017) 174: 135–42. doi: 10.1176 / appi.ajp.2016.16020225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Синьор М., Левитт А.Дж., Чунг А.Х., Шаффер А., Поцелуй А., Даулати И. и др. Влияет ли включение группы плацебо на ответ на активное лечение антидепрессантами в рандомизированных контролируемых исследованиях? Результаты объединенного и метаанализа. J Clin.Psychiatry (2010) 71: 270–9. doi: 10.4088 / JCP.08r04516blu

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Снид Дж. Р., Резерфорд Б. Р., Риндскопф Д., Лейн Д. Т., Сакейм Н. А., Руз С. П.. Дизайн имеет значение: метаанализ частоты ответа на антидепрессанты в плацебо-контролируемых исследованиях по сравнению с исследованиями сравнения при депрессии позднего возраста. Am J Geriatr Psychiatry (2008) 16 (1): 65–73. doi: 10.1097 / JGP.0b013e3181256b1d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Rief W, Glombiewski JA. Скрытые эффекты слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований: экспериментальное исследование. Боль (2012) 153 (12): 2473–7. doi: 10.1016 / j.pain.2012.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Rabkin JG, Markowitz JS, Stewart JW, McGrath PJ, Harrison W, Quitkin FM, et al.Насколько слепой есть слепой? Оценка предположений пациента и врача о лекарствах в плацебо-контролируемом исследовании имипрамина и фенелзина. Psychiatry Res (1986) 19: 75–86. doi: 10.1016 / 0165-1781 (86)

-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Chen JA, Papakostas GI, Youn S, Baer L, Clain AJ, Fava M, et al. Связь между убеждениями пациентов относительно назначенного лечения и клиническим ответом: повторный анализ данных группы исследования депрессии зверобоя. J Clin Psychiatry (2011) 72 (12): 1669–76. doi: 10.4088 / JCP.10m06453

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Chen JA, Vijapura S, Papakostas GI, Parkin SR, Kim DJH, Cusin C, et al. Связь между убеждениями врача относительно назначенного лечения и клиническим ответом: повторный анализ данных группы исследования депрессии зверобоя. Asian J Psychiatry (2015) 13: 23–9. Получено с http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1876201814002810.doi: 10.1016 / j.ajp.2014.12.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Хробьяртссон А., Эмануэльссон Ф., Скоу Томсен А.С., Хильден Дж., Брорсон С. Смещение из-за отсутствия ослепления пациентов в клинических испытаниях. Int J Epidemiol (2014) 43: 1272–83. doi: 10.1093 / ije / dyu115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Марграф Дж., Элерс А., Рот В. Т., Кларк Д. Б., Шейх Дж., Агра В. С. и др. Насколько слепы двойные слепые исследования? J. Консультируйтесь с Clin Psychol (1991) 59 (1): 184–7.doi: 10.1037 // 0022-006X.59.1.184

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Бетге К., Ассалл О.П., Балдессарини Р.Дж. Систематический обзор оценки слепоты в рандомизированных контролируемых исследованиях шизофрении и аффективных расстройств, 2000-2010 гг. Psychother Psychosomatics (2013) 82 (3): 152–60. doi: 10.1159 / 000346144

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Гринберг Р.П., Фишер С. Исследование эффективности антидепрессантов: выводы, неясности и некоторые неприятные загадки.В: Фишер С., Гринберг Р.П., редакторы. Пределы биологических методов лечения психологического стресса: сравнение с психотерапией и плацебо . Хиллсдейл, Нью-Джерси: Лоуренс Эрлбаум (1989). п. 1–37.

Google Scholar

44. Оронович-Яськовяк В., Бебель П. Двадцать лет спустя «слушал прозак, но слышал плацебо». Слышим ли мы плацебо еще громче? Health Psychol Rep (2019) 7 (1): 1–8. doi: 10.5114 / hpr.2019.83383

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Филипп М., Конен Р., Хиллер К.О. Экстракт зверобоя в сравнении с имипрамином или плацебо у пациентов с умеренной депрессией: рандомизированное многоцентровое исследование лечения в течение восьми недель. Br Med J (1999) 319: 1534–9. doi: 10.1136 / bmj.319.7224.1534

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Ашар Ю.К., Коэн З.Д., Чанг Л.Дж., Вейджер Т.Д., Димиджян С. (2015). Побочные эффекты или основные эффекты? Побочные эффекты предсказывают ответ на лечение ADM и плацебо при лечении MDD. документ, представленный ассоциацией поведенческой и когнитивной терапии, chicagno.

Google Scholar

47. Барт М., Кристон Л., Клостерманн С., Барбуи С., Сиприани А., Линде К. Эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и побочные эффекты: мета-регрессия и анализ медиации плацебо-контролируемых исследований. Br J Psychiatry (2016) 208 (2): 114–9. Получено с http://bjp.rcpsych.org/content/bjprcpsych/208/2/114.full.pdf. doi: 10.1192 / bjp.bp.114.150136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Гринберг Р.П., Борнштейн Р.Ф., Зборовски М.Дж., Фишер С., Гринберг М.Д.Метаанализ результатов лечения депрессии флуоксетином. J Nerv Ment Dis (1994) 182: 547–51. DOI: 10.1097 / 00005053-199410000-00003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Laferton JAC, Vijapura S, Baer L, Clain AJ, Cooper A, Papakostas G, et al. Механизмы предполагаемого назначения лечения и последующих эффектов ожидания в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ большой депрессии. Фронтальная психиатрия (2018) 9: 424.Получено с http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6137256/. doi: 10.3389 / fpsyt.2018.00424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Макс М.Б., Schafer SC, Culnane M, Dubner R, Gracely RH. Связь обезболивания с побочными эффектами лекарств при постгерпетической невралгии: исследование однократной дозы клонидина, кодеина, ибупрофена и плацебо. Clin Pharmacol Ther (1988) 43 (4): 363–71. DOI: 10.1038 / clpt.1988.44

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Shah E, Triantafyllou K, Hana A, Pimentel M. Неблагоприятные события, по-видимому, не позволяют проводить слепые клинические испытания при синдроме раздраженного кишечника. Нейрогастроэнтерол Мотил (2014) 26 (4): 482–8. doi: 10.1111 / nmo.12289

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Хантер А.М., Кук I, Тарттер М., Шарма С., Диссе Дж., Лойхтер А. История лечения антидепрессантами и разделение препарата и плацебо в плацебо-контролируемом исследовании при большом депрессивном расстройстве. Психофармакология (2015) 232 (20): 3833–40.doi: 10.1007 / s00213-015-4047-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Хантер А.М., Кук И.А., Лойхтер А.Ф. Влияние истории лечения антидепрессантами на клинические исходы плацебо и медикаментозного лечения большой депрессии. J Clin Psychopharmacol (2010) 30 (6): 748–51. doi: 10.1097 / JCP.0b013e3181faa474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Эндрюс П. У., Томсон Дж. А., Амштадтер А., Нил М. С.. Primum non nocere: эволюционный анализ того, приносят ли антидепрессанты больше вреда, чем пользы. Front Psychol (2012) 3. Получено с http://www.frontiersin.org/Journal/Abstract.aspx?s=413&name=evolutionary_psychology&ART_DOI=10.3389/fpsyg.2012.00117. doi: 10.3389 / fpsyg.2012.00117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Браун С., Бшор Т., Франклин Дж., Бетге С. Самоубийства и попытки суицида во время длительного лечения антидепрессантами: метаанализ 29 плацебо-контролируемых исследований, включающих 6934 пациента с большим депрессивным расстройством. Psychother Psychosomatics (2016) 85 (3): 171–9. doi: 10.1159 / 000442293

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Использование антидепрессантов и риск неблагоприятных исходов у пожилых людей: популяционное когортное исследование. BMJ (2011) 343. doi: 10.1136 / bmj.d4551

CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J. Симптомы отмены после отмены ингибитора обратного захвата серотонин-норадреналина: систематический обзор. Psychother Psychosomatics (2018) 87 (4): 195–203. doi: 10.1159 / 0004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Маслей М.М., Болкер Б.М., Рассел М.Дж., Итон К., Дуриско З., Холлон С.Д. и др. Смертность и миокардиальные эффекты антидепрессантов смягчаются существовавшим ранее сердечно-сосудистым заболеванием: метаанализ. Psychother Psychosomatics (2017) 86 (5): 268–82. doi: 10.1159 / 000477940

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Molero Y, Lichtenstein P, Zetterqvist J, Gumpert CH, Fazel S. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и насильственные преступления: когортное исследование. PLoS Med (2015) 12 (9): e1001875. doi: 10.1371 / journal.pmed.1001875

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Yuet WC, Derasari D, Sivoravong J, Mason D, Jann M. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и риск желудочно-кишечного и внутричерепного кровотечения. J Am Osteopathic Assoc (2019) 119 (2): 102–11.doi: 10.7556 / jaoa.2019.016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Charlesworth JE, Petkovic G, Kelley JM, Hunter M, Onakpoya I., Roberts N, et al. Эффекты плацебо без обмана по сравнению с отсутствием лечения: систематический обзор и метаанализ. J Evidence-Based Med (2017) 10 (2): 97–107. doi: 10.1111 / jebm.12251

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Locher C, Frey Nascimento A, Kirsch I., Kossowsky J, Meyer A, Gaab J. Является ли логическое обоснование более важным, чем обман? Рандомизированное контролируемое исследование открытого плацебо-обезболивания. Боль (2017) 158 (12): 2320–8. Получено с https://wwws.lww.com/pain/Fulltext/2017/12000/Is_the_rationale_more_important_than_deception__A.7.aspx. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Kelley JM, Kaptchuk TJ, Cusin C, Lipkin S, Fava M. Открытое плацебо для лечения большого депрессивного расстройства: пилотное рандомизированное контролируемое исследование. Psychother Psychosom (2012) 81: 312–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

66.Эплтон К.М., Саллис Х.М., Перри Р., Несс А.Р., Черчилль Р. Омега-3 жирные кислоты при депрессии у взрослых. Кокрановская база данных Syst Ред. (2015) 11. doi: 10.1002 / 14651858.CD004692.pub4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Хан А., Фосетт Дж., Лихтенберг П., Кирш И., Браун В.А.. Систематический обзор сравнительной эффективности лечения и контроля депрессии. PLoS One (2012) 7 (7): e41778. doi: 10.1371 / journal.pone.0041778

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Macías-Cortés E, Llanes-González L, Aguilar-Faisal L, Asbun-Bojalil J. Индивидуальное гомеопатическое лечение и флуоксетин при умеренной и тяжелой депрессии у женщин в пери- и постменопаузе (исследование HOMDEP-MENOP): рандомизированное двойное манекен, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. PLoS One (2015) 10 (3): e0118440. doi: 10.1371 / journal.pone.0118440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Zou L, Yeung A, Li C, Wei G-X, Chen K, Kinser P, et al.Влияние медитативных движений на большое депрессивное расстройство: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Med (2018) 7 (8): 195. doi: 10.3390 / jcm7080195

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Cuijpers P, Hollon SD, van Straten A, Bockting C., Berking M, Andersson G. Имеет ли когнитивно-поведенческая терапия более продолжительный эффект, чем удержание пациентов на продолжении фармакотерапии? Метаанализ. BMJ Open (2013) 3 (4): e002542.Получено с http://bmjopen.bmj.com/content/3/4/e002542.abstract. doi: 10.1136 / bmjopen-2012-002542

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Shea MT, Elkin I., Imber SD, Sotsky SM, Watkins JT, Collins JF, et al. Курс депрессивных симптомов при последующем наблюдении: результаты совместной исследовательской программы Национального института психического здоровья при лечении депрессии. Arch Gen Psychiatry (1992) 49 (10): 782–7. doi: 10.1001 / archpsyc.1992.01820100026006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Холлон С.Д., Коэн З.Д., Сингла Д.Р., Эндрюс П.В. Последние разработки в лечении депрессии. Behavior Ther (2019) 50 (2): 257–69. Получено с http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000578941930005X. doi: 10.1016 / j.beth.2019.01.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Эндрюс П.В., Корнштейн С., Хальберштадт Л., Гарднер К., Нил М.К. Снова синий: возмущающие эффекты антидепрессантов предполагают моноаминергический гомеостаз при большой депрессии. Front Psychol (2011) 2.Получено с http://www.frontiersin.org/Journal/Abstract.aspx?s=413&name=evolutionarypsychology&ART_DOI=10.3389/fpsyg.2011.00159. doi: 10.3389 / fpsyg.2011.00159

CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW. когнитивно-поведенческая терапия, имипрамин или их комбинация при паническом расстройстве. JAMA (2000) 283: 2529–36. doi: 10.1001 / jama.283.19.2529

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Бабяк М.А., Блюменталь Дж. А., Герман С., Хатри П., Дорайсвами П. М., Мур К. А. и др. Физические упражнения при большой депрессии: сохранение терапевтического эффекта через 10 месяцев. Psychosomatic Med (2000) 62: 633–8. doi: 10.1097 / 00006842-200009000-00006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Agar MR, Lawlor PG, Quinn S, Draper B, Caplan GA, Rowett D, et al. Эффективность перорального рисперидона, галоперидола или плацебо при симптомах делирия у пациентов, получающих паллиативную помощь: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Internal Med (2017) 177 (1): 34–42. doi: 10.1001 / jamainternmed.2016.7491

CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Тайрер П., Оливер-Африкано П.С., Ахмед З., Бурас Н., Курей С., Деб С. и др. Рисперидон, галоперидол и плацебо в лечении агрессивного вызывающего поведения у пациентов с умственной отсталостью: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет (2008) 371: 57–63. doi: 10.1016 / S0140-6736 (08) 60072-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Роман-Блас Дж. А., Кастаньеда С., Санчес-Пернауте О, Ларго Р., Эрреро-Бомонт Дж., Группа С. Г. С. Т. С. и др. Комбинированное лечение хондроитинсульфатом и глюкозамина сульфатом не показывает превосходства над плацебо в отношении уменьшения боли в суставах и функциональных нарушений у пациентов с остеоартритом коленного сустава: шестимесячное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Arthritis Rheumatol (2017) 69 (1): 77–85. doi: 10.1002 / art.39819

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Саррис Дж., Бирн Дж. Дж., Стаф С., Боусман С., Мишулон Д., Мерфи Дж. И др. Нутрицевтики при большом депрессивном расстройстве — не лучше: 8-недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. J Affect Disord (2019) 245: 1007–15. Получено с http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032718314113. doi: 10.1016 / j.jad.2018.11.092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эффект плацебо | Неврология

ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ?

В мире медицины клинические исследования или клинические исследования обычно проводятся, чтобы доказать эффективность нового лекарства или терапии, прежде чем они станут одобренным и широко используемым лечением.Пациентов с целевым заболеванием часто просят принять участие в клинических исследованиях. Чтобы показать, что новое лечение действительно эффективно, его часто сравнивают с плацебо.

ЧТО ТАКОЕ PLACEBO?

Плацебо обычно называют «сахарными пилюлями». Это важные «фиктивные» или фальшивые методы лечения, которые используются для того, чтобы врачи и пациенты оставались честными при тестировании новых лекарств или процедур. Чтобы доказать, что лекарство работает, его обычно сравнивают с плацебо: «фиктивным» лекарством, которое не должно оказывать никакого воздействия на заболевание.

Плацебо — это не только наркотики. Иногда пациенты проходят фиктивную или фальшивую операцию, фиктивную лучевую терапию или какое-либо другое «воображаемое» лечение. Многие пациенты и врачи не осознают силу «разума над материей». Я часто рассказываю своим пациентам о человеке, который участвовал в исследовании, в котором препарат не работал. Он настаивал на том, что лекарство действительно подействовало, и что ему следует дать лекарство после окончания исследования. Оказалось, что он не получал лекарство и хотел еще плацебо!

ПОЧЕМУ PLACEBOS ВАЖНЫ В ИССЛЕДОВАНИЯХ?

И врачи, и пациенты хотят видеть пользу от нового лечения.Чтобы доказать, что терапия «действительно» работает, некоторым пациентам дают сахарную пилюлю, а некоторым — лекарство. Кто принимает активное лекарство, а кто плацебо, часто решается путем «подбрасывания монеты» или процесса, называемого рандомизацией. Этот процесс гарантирует, что пациенты будут справедливо разделены между двумя видами лечения. Изменение на реальном лекарстве сравнивается с заменой на плацебо. Пациенту и врачам не сообщают до окончания исследования, кто получил активное лекарство, а кто — плацебо.

Некоторые люди задаются вопросом, справедливо или этично назначать лечение плацебо пациенту с заболеванием и не сообщать ему об этом. Многие исследования разработаны таким образом, чтобы все пациенты в конечном итоге могли использовать исследуемое лекарство, даже если они не получали его сначала. Исследования тщательно проверяются, чтобы убедиться, что применение плацебо не создает опасной ситуации для пациента. В конце концов, все пациенты получают пользу от исследований, которые тщательно проводятся с использованием плацебо, чтобы можно было полностью понять истинный эффект лечения.

КАК РАБОТАЮТ PLACEBOS?

Как работают плацебо, до сих пор остается загадкой. Важно понимать, что не все эффекты плацебо хороши. Так же, как некоторым пациентам становится лучше благодаря силе позитивного мышления, некоторым становится хуже и они прекращают исследования из-за побочных эффектов, вызванных плацебо. В недавнем широко разрекламированном и увлекательном исследовании болезни Паркинсона (БП) было обнаружено, что у пациентов, у которых улучшилось состояние с помощью плацебо, были изменения в мозге, которые были идентичны изменениям, вызванным действительным лекарством (называемым леводопа). ¹ Леводопа вызывает повышение уровня дофамина в мозге, а плацебо — нет. Однако у пациентов, которым стало лучше с помощью плацебо, наблюдалось аналогичное повышение дофамина, идентичное тому, что произошло у тех, кто принимал это лекарство. Разговор о разуме важнее материи! Это все равно что убедить себя, что вы можете пробежать 40 ярдов за 4 секунды, а затем сделать это. Подобные эффекты изменений химического состава мозга были обнаружены в исследованиях боли и депрессии. Однако втайне это не работает. Когда пациентам, участвовавшим в исследовании лечения боли, давали обезболивающие без их ведома, польза была намного меньше, чем когда им давали плацебо, и они могли ожидать выгоды.

ЧТО АВТОРЫ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ ОТКРЫЛИ О PLACEBOS?

Diederich and Goetz ² объединили несколько исследований плацебо в области БП, депрессии и боли, и они попытались разработать теорию относительно того, почему эффект плацебо так велик и как он возникает. Они рассмотрели исследования, направленные на изучение того, как плацебо приносит пользу. Пациенты с БП, которые думали, что они получают настоящее лечение, но которые действительно получали плацебо, имели те же изменения в мозге на ПЭТ-сканировании, что и те, кто получал лекарство.Это было ожиданий положительных результатов, которые привели к такому же химическому ответу в группе плацебо. Подобные химические изменения при визуализации головного мозга наблюдались с плацебо в исследованиях боли и депрессии. В исследованиях болезни Паркинсона и боли, чем тяжелее симптомы болезни и чем драматичнее лечение (операция, инъекция, которую пациент может видеть, а не с помощью помпы), тем больше вероятность того, что пациенты испытают пользу от лечения плацебо.

Почему химический состав мозга должен меняться, если пациенты убеждены, что они получают лечение, а их врачи ожидают улучшения? Кажется, что ожидание пользы активирует в мозгу те же естественные пути, что и лекарства.Если бы мы могли использовать эти же механизмы в клинике, пациенты могли бы помочь себе без побочных эффектов лекарств.

ПОЧЕМУ ЭТИ ИССЛЕДОВАНИЯ ВАЖНЫ? ЧТО ДЕНЬ ГРЯДУЩИЙ?

Авторы отмечают, что эффекты плацебо очень затрудняют изучение новых методов лечения. Это связано с тем, что эффект от нового лечения должен быть намного больше, чем эффект плацебо, который может быть довольно большим.

Если эффект плацебо сильный, труднее доказать, что лекарство или лечение эффективны.Это означает, что в большинстве исследовательских испытаний должно быть задействовано гораздо больше людей, чем если бы эффект плацебо был очень слабым или вообще не существовал бы. Это увеличивает стоимость обучения и требует больше времени для выполнения. Лучшее понимание эффекта плацебо поможет нам разработать более быстрые и эффективные исследования для более эффективной борьбы с болезнями. Возможно, однажды мы также узнаем, как лучше использовать положительные стороны эффекта плацебо для использования в качестве части медицинской терапии.

ССЫЛКИ

1. 1.↵

   de la Fuente-Fernandez R, Ruth TJ, Sossi V, et al. Ожидание и выброс дофамина: механизм эффекта плацебо при болезни Паркинсона. Наука 2001; 293: 1164–1166.

2. 2.↵

   Diederich NJ, Goetz CG. Лечение плацебо в неврологии: новые выводы из клинических и нейровизуализационных исследований. Неврология 2008; 71: 677–684.

эффект плацебо | Britannica

Понимание эффекта плацебо и того, как оно помогает пациентам исцелять себя

Обзор эффекта плацебо.

Эффект плацебо , также называемый неспецифический эффект , психологическое или психофизиологическое улучшение, связанное с терапией инертным веществом или имитацией (фиктивной) процедурой. Нет четкого объяснения того, почему некоторые люди испытывают ощутимое улучшение при лечении инертным веществом. Исследования показали, что эффект может быть вызван ожиданиями человека относительно лечения, а не прямым следствием самого лечения.

Одним из первых врачей, которые намеренно прописали плацебо или инертное лечение, был шотландский врач Уильям Каллен, который упомянул в серии лекций в 1772 году, давая пациентам плацебо, чтобы успокоить их, а не вылечить их болезни. Несмотря на наблюдения Каллена о том, что плацебо, по-видимому, оказывает благотворное влияние на некоторых пациентов, термин эффект плацебо не был введен в медицину до начала 20 века.

В современной медицине плацебо, включая инертные лекарства и фиктивные процедуры, часто используются в клинических испытаниях, предназначенных для проверки новых методов лечения, особенно тех, которые разработаны для неврологических и психиатрических заболеваний.В плацебо-контролируемых испытаниях включенные пациенты случайным образом и без ведома (слепо) назначаются для получения либо нового тестируемого медицинского вмешательства, либо плацебо. Это препятствует тому, чтобы пациенты знали, какое лечение они получали, что может повлиять на результаты исследования, и позволяет исследователям определить, дает ли новое вмешательство эффект больше, чем у плацебо.

Использование плацебо в клинических испытаниях подняло важные вопросы в медицине и биоэтике.Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), в которой содержится набор этических принципов проведения медицинских экспериментов на людях, традиционно запрещала использование плацебо в испытаниях, когда уже существовали эффективные методы лечения или вмешательства. В 2001 году, однако, WMA пересмотрело свои руководящие принципы, чтобы разрешить плацебо-контролируемые испытания при определенных обстоятельствах, например, когда научная методология требовала использования плацебо или когда новое вмешательство было протестировано для относительно незначительного состояния здоровья.

Значительная часть новых методов лечения и вмешательств в клинических испытаниях обычно не демонстрирует большего преимущества, чем у плацебо. Это особенно заметно при применении определенных типов антидепрессантов и при применении ультразвука при заживлении повреждений мягких тканей. Кроме того, исследования инертных веществ показали, что цвет, размер и цена таблетки могут повлиять на ожидания эффективности лекарства.Например, в отчете, опубликованном в 2008 году, исследователи обнаружили, что испытуемые, которые принимали инертное вещество, обозначенное как сильнодействующее обезболивающее, продаваемое под торговой маркой и продаваемое по относительно высокой цене, испытывали большую переносимость боли после легкого поражения электрическим током. запястье, чем у людей, которые принимали инертное вещество, продаваемое как универсальное обезболивающее и продаваемое по сравнительно низкой цене; фирменное плацебо и генерическое плацебо были одним и тем же веществом.

Понимание физиологической и психологической основы того, как такие факторы, как ожидания и культурные убеждения влияют на эффект плацебо, имеет важное значение для дизайна клинических испытаний.Исследования показали, что высвобождение нейромедиатора дофамина в области мозга, известной как вентральное полосатое тело, является основным определяющим фактором ожидаемого эффекта плацебо. Пациенты с хроническими заболеваниями, которые часто испытывают положительные результаты от приема лекарств, часто сильно ожидают терапевтического эффекта, феномен, который был продемонстрирован в исследованиях на людях с болезнью Паркинсона. В одном исследовании исследователи обнаружили, что в ответ на предыдущий прием лекарств, таких как леводопа, а затем на прием этих лекарств, пациенты с болезнью Паркинсона испытали выброс дофамина в дорсальном полосатом теле базальных ганглиев.Однако пациенты, которым сказали, что у них есть 75-процентная вероятность получить новое активное лекарство, которое на самом деле было плацебо, вырабатывали значительное количество дофамина в вентральном полосатом теле. Для сравнения, пациенты, которым сказали, что у них есть 25, 50 или 100 процентов шанс получить новый препарат, высвободили относительно небольшое количество дофамина в вентральном полосатом теле. В дополнение к выделению вентрального полосатого тела и дофамина как центральных элементов эффекта плацебо у этой подгруппы пациентов, результаты также показали, что определенная степень неуверенности, сообщаемая устно, может потенциально усилить эффект плацебо и что, ограничивая эту неопределенность, эффект можно контролировать для для целей клинических исследований.

Нейробиологические механизмы эффекта плацебо

Любое лечение окружено психосоциальным контекстом, который влияет на терапевтический результат. Если мы хотим изучить этот психосоциальный контекст, нам нужно исключить конкретное действие терапии и смоделировать контекст, который во всех отношениях похож на реальное лечение. Для этого назначается фиктивное лечение (плацебо), но пациент считает его эффективным и ожидает клинического улучшения. Эффект плацебо или ответ — это результат фиктивного лечения.Поэтому важно подчеркнуть, что изучение эффекта плацебо — это изучение психосоциального контекста вокруг пациента.

Эффект плацебо — это психобиологический феномен, который может быть объяснен различными механизмами, включая ожидание клинического улучшения и условность Павлова. Таким образом, мы должны искать разные механизмы в разных условиях, потому что существует не один эффект плацебо, а множество. До сих пор большинство нейробиологических механизмов, лежащих в основе этого сложного явления, было изучено в области боли и обезболивания, хотя недавние исследования были успешно выполнены в отношении иммунной системы, двигательных расстройств и депрессии.В целом эффект плацебо представляется очень хорошей моделью для понимания того, как сложная умственная деятельность, такая как ожидание, взаимодействует с различными нейронными системами (Colloca and Benedetti, 2005; Finniss and Benedetti, 2005).

Недавно эффект плацебо вновь привлек внимание общественности и ученых из-за исследований его биологических субстратов (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; Mayberg et al., 2002; Petrovic et al., 2002; Lieberman et al. ., 2004; Wager et al., 2004; Коллока и Бенедетти, 2005; Zubieta et al., 2005a). Общественность интересуется эффектами плацебо, потому что они обещают повышенный самоконтроль; существование эффектов плацебо предполагает, что мы должны расширить наши представления о пределах эндогенных способностей человека. Ученые заинтересованы в ответах на плацебо, потому что влияние веры на человеческий опыт и поведение обеспечивает отправную точку для изучения внутреннего контроля аффективных, сенсорных и периферических процессов. Изучение эффекта плацебо, по своей сути, — это изучение того, как контекст убеждений и ценностей формирует мозговые процессы, связанные с восприятием и эмоциями и, в конечном итоге, с психическим и физическим здоровьем.Исследование эффекта плацебо отражает современную нейробиологическую мысль, центральным принципом которой является идея о том, что «субъективные» конструкции, такие как ожидание и ценность, имеют идентифицируемые физиологические основы, и что эти основы являются мощными модуляторами основных перцептивных, моторных и внутренних гомеостатических механизмов. процессы.

Исследование эффекта плацебо также имеет непосредственное клиническое и этическое значение, поскольку использование неактивных (плацебо) условий в клинических испытаниях, когда доступны эффективные методы лечения, вызвало этические противоречия.Тем не менее, было хорошо задокументировано, что эффекты плацебо могут скрывать эффекты активных состояний даже для лечения, эффективность которого в конечном итоге была продемонстрирована. Таким образом, эффекты плацебо могут представлять собой точки силы или уязвимости для выражения и поддержания различных патологических состояний и присущих им терапевтических вмешательств.

Фармакологический подход

Нейробиология эффекта плацебо зародилась в 1978 году, когда было показано, что анальгезия плацебо может блокироваться антагонистом опиоидов налоксоном, что указывает на участие эндогенных опиоидов (Levine et al., 1978). Используя этот фармакологический подход с налоксоном, несколько других исследований подтвердили и расширили это наблюдение. Например, плацебо может уменьшить боль с помощью как опиоидных, так и неопиоидных механизмов (Colloca and Benedetti, 2005) (рис. 1). В первом случае обезболивание плацебо обычно блокируется антагонистом опиоидов налоксоном, тогда как во втором случае это не так, в зависимости от процедуры, применяемой для индукции обезболивающего ответа на плацебо. В экспериментальной модели боли (Amanzio and Benedetti, 1999) ответ на плацебо мог быть заблокирован налоксоном, если он был вызван сильными сигналами ожидания, тогда как если сигналы ожидания были уменьшены, он был нечувствителен к налоксону.В том же исследовании, если ответ на плацебо был получен после воздействия опиоидных препаратов, он был обратимым налоксоном, тогда как если он был получен после воздействия неопиоидных препаратов, он был нечувствительным к налоксону. Эти данные показывают, что опиоидные и неопиоидные механизмы вступают в действие при разных обстоятельствах. Было показано, что активируемые плацебо эндогенные опиоидные системы имеют соматотопную организацию, поскольку локальные обратимые налоксоном плацебо-ответы могут быть получены в различных частях тела (Benedetti et al., 1999b).

На основании антиопиоидного действия холецистокинина (CCK) (Benedetti, 1997) было обнаружено, что антагонист CCK проглумид усиливает обезболивание плацебо за счет усиления плацебо-активированных опиоидных систем (Benedetti et al., 1995). Таким образом, анальгетический ответ на плацебо, по-видимому, является результатом баланса между эндогенными опиоидами и эндогенными CCK (рис. 1). В одном дополнительном исследовании у пациентов с хронической болью было обнаружено, что респонденты, ответившие на плацебо, показали более высокую концентрацию эндорфинов в спинномозговой жидкости, чем пациенты, не ответившие на плацебо (Lipman et al., 1990).

События, которые могут произойти в мозге после приема плацебо. Введение плацебо (психосоциальный контекст) может уменьшить боль с помощью опиоидных и / или неопиоидных механизмов с помощью механизмов ожидания и / или кондиционирования. Дыхательные центры также могут подавляться эндогенными опиоидами. Β-адренергическая симпатическая система сердца также может подавляться во время обезболивания плацебо, хотя механизм неизвестен (уменьшение самой боли и / или прямое действие эндогенных опиоидов).CCK противодействует эффектам эндогенных опиоидов, тем самым уменьшая ответ на плацебо. Плацебо также может воздействовать на 5-HT-зависимую секрецию гормонов как на гипофиз, так и на надпочечники, имитируя эффект обезболивающего препарата суматриптан. Из Коллока и Бенедетти (2005).

Было также показано, что плацебо-активированные эндогенные опиоиды вызывают угнетение дыхания, типичный побочный эффект опиоидов. Фактически, после многократных приемов опиоидного бупренорфина в послеоперационной фазе, который вызывает легкое угнетение дыхания, плацебо может имитировать тот же респираторный депрессантный ответ, эффект, который может быть полностью заблокирован налоксоном (Benedetti et al., 1999а). Следовательно, опиоидные системы, активируемые плацебо, воздействуют не только на механизмы боли, но и на дыхательные центры (рис. 1). Недавнее исследование, в котором симпатический контроль сердца был проанализирован во время обезболивания плацебо, показало, что обезболивание плацебо сопровождалось снижением частоты сердечных сокращений и снижением β-адренергической реакции, эффект, который был отменен налоксоном, что указывает на то, что опиоид- опосредованная плацебо анальгезия также влияет на сердечно-сосудистую систему (Pollo et al., 2003) (рис.1).

В другом недавнем исследовании были предложены некоторые обстоятельства, в которых задействованы ожидание и обусловленность. В этом исследовании (Benedetti et al., 2003) было проанализировано влияние противоположных словесных внушений на экспериментальную ишемическую боль в руке у здоровых добровольцев и на двигательную активность у пациентов с паркинсонизмом. Было обнаружено, что вербально индуцированные ожидания анальгезии / гипералгезии и улучшения / ухудшения моторики полностью антагонизировали эффекты процедуры кондиционирования.Напротив, было обнаружено, что ожидание увеличения / уменьшения уровня гормона роста (GH) и кортизола не оказало никакого влияния на секрецию этих гормонов. Однако, если предварительное кондиционирование проводилось с использованием суматриптана, агониста 5-HT _{1B / 1D} , который стимулирует GH и ингибирует секрецию кортизола, после приема плацебо было обнаружено значительное увеличение GH и снижение концентраций кортизола в плазме, хотя высказывались противоположные словесные предположения. дано (рис. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что ожидания не влияют на гормональную секрецию, хотя влияют на боль и двигательную активность.Это также дает некоторые доказательства того, что реакции на плацебо опосредуются обусловливанием, когда задействованы бессознательные физиологические функции, такие как гормональная секреция, тогда как они опосредуются ожиданием, когда в игру вступают сознательные физиологические процессы, такие как боль и двигательная активность, хотя обусловливание процедура выполняется. Таким образом, эффект плацебо, по-видимому, является феноменом, которому можно научиться сознательно или бессознательно, в зависимости от задействованной системы (например,g., боль или секреция гормонов).

Роль кондиционирования в эффекте плацебо также показана исследованиями иммунных ответов (Ader, 2003). Например, повторяющиеся ассоциации между циклоспорином А (безусловный стимул) и ароматизированным напитком (условный стимул) вызвали условную иммуносупрессию у людей, при которой ароматизированный напиток сам по себе вызывал подавление иммунных функций, что оценивалось с помощью интерлейкина-2 (IL -2) и экспрессия мРНК интерферона-γ (IFN-γ), in vitro высвобождение IL-2 и IFN-γ, а также пролиферация лимфоцитов (Goebel et al., 2002). Это исследование подтверждает механизм кондиционирования иммуносупрессивных реакций на плацебо и согласуется с эффектами кондиционирования суматриптаном на секрецию гормона роста и кортизола (Benedetti et al., 2003).

Стоит отметить, что эти механизмы плацебо имеют важное влияние на терапевтический результат и действительно усиливают специфический эффект лечения. Эти аддитивные эффекты были недавно продемонстрированы исследованиями, в которых оценивалась эффективность лечения после скрытого применения различных методов лечения.Фактически, открытое введение лечения, при котором субъект знает, что происходит, и ожидает результата, более эффективно, чем скрытое, при котором субъект не знает, что проводится какое-либо лечение, и поэтому не ожидает что угодно (Colloca et al., 2004). Точно так же ожидаемое введение лекарства оказывает более сильное влияние на метаболизм мозга, чем неожиданное введение (Volkow et al., 2003). Эти результаты показывают, что эффекты лекарств снижаются, если ожидания отсутствуют, и подчеркивают, как знание о лечении влияет на терапевтический результат.

Эффект плацебо в моторном контроле: исследования болезни Паркинсона

Недавно болезнь Паркинсона стала интересной моделью для понимания нейробиологических механизмов ответа на плацебо. В этом случае пациентам дают инертное вещество (плацебо) и говорят, что это противопаркинсонический препарат, улучшающий их двигательные способности. В недавнем исследовании использовалась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для оценки конкуренции между эндогенным дофамином и [ ¹¹ C] раклопридом за рецепторы D ₂ / D / D ₃ , метод, позволяющий идентифицировать высвобождение эндогенного дофамина (de la Fuente -Fernandez et al., 2001). Это исследование показало, что ожидание улучшения моторики, вызванное плацебо, активирует эндогенный дофамин в полосатом теле у пациентов с паркинсонизмом. Кроме того, было обнаружено, что ожидание плохой или хорошей двигательной активности модулирует терапевтический эффект стимуляции субталамического ядра у пациентов с паркинсонизмом, которым была выполнена хроническая имплантация электродов для глубокой стимуляции мозга (DBS). Фактически, анализируя влияние субталамической стимуляции на скорость движения правой руки, было обнаружено, что движение руки было быстрее, когда пациенты ожидали хорошей двигательной активности.Эти эффекты проявились в течение нескольких минут, что позволяет предположить, что ожидания очень быстро вызывают нервные изменения (Pollo et al., 2002).

Сильные ответы на плацебо при болезни Паркинсона и возможность изучения пациентов с паркинсонизмом, которым имплантированы электроды для глубокой стимуляции мозга, недавно были использованы для регистрации отдельных нейронов после введения плацебо (Benedetti et al., 2004). В этом исследовании активность отдельных нейронов в субталамическом ядре регистрировалась до и после введения плацебо, чтобы увидеть, связаны ли нейрональные изменения с клиническим ответом на плацебо.Плацебо состояло из физиологического раствора, который давали пациентам вместе с предположением, что это был противопаркинсонический препарат. Эта процедура была выполнена во время операции после предоперационной фармакологической обработки апоморфином, мощным противопаркинсоническим препаратом. Было обнаружено, что респонденты, ответившие на плацебо, показали значительное уменьшение нейрональной разгрузки и снижение взрывной активности субталамических нейронов, в то время как пациенты, не ответившие на плацебо, этого не сделали. Примечательно, что, как показано на рисунке 2 для двух репрезентативных пациентов (респондент плацебо и не ответивший), наблюдалась хорошая корреляция между субъективными отчетами пациентов, клинической оценкой невролога и электрической активностью отдельных нейронов.

Корреляция между субъективным отчетом (курсив), ригидностью руки (черные кружки) и частотным разрядом нейронов субталамического ядра (столбцы) у двух типичных пациентов с болезнью Паркинсона. Черная стрелка на оси абсцисс указывает на введение плацебо. Обратите внимание на субъективное ощущение благополучия, наряду с уменьшением жесткости руки и снижением частоты возбуждения нейронов у респондента плацебо ( a ), но не у неответчика ( b ).В соответствии с данными Benedetti et al. (2004).

Таким образом, болезнь Паркинсона предлагает нам захватывающую и новаторскую модель для понимания сложной взаимосвязи между ожиданиями и нейронными системами. В частности, возможность записи с отдельных нейронов дает нам возможность идентифицировать нейронные изменения, которые происходят в контурах базальных ганглиев во время ответа на плацебо.

Эндогенные опиоидные механизмы в анальгезии плацебо: исследования нейровизуализации

Как описано выше, существенные доказательства причастности эндогенной опиоидной системы к опосредованию эффектов плацебо в условиях ожидания анальгезии.Во время как клинической, так и экспериментально вызванной боли введение плацебо с ожиданием обезболивания было связано со снижением оценок боли, которые были отменены либо открытым, либо скрытым введением налоксона (т. Е. Они были опосредованы активацией подавляющей боль эндогенной опиоидной нейротрансмиссии. ) (Gracely et al., 1983; Grevert et al., 1983; Levine and Gordon, 1984; Benedetti, 1996; Amanzio and Benedetti, 1999). Также были описаны неопиоидные механизмы, особенно в контексте предшествующего предварительного кондиционирования неопиоидными агентами (Amanzio and Benedetti, 1999).

При первоначальном исследовании нейронных цепей, участвующих в этих механизмах, Petrovic et al. (2002) описали совпадение увеличения регионального мозгового кровотока (CBF) при системном введении агониста μ-опиоидных рецепторов, ремифентанила и плацебо с ожиданием обезболивания в ростральной передней поясной коре головного мозга. Кроме того, у лиц, ответивших на плацебо, наблюдались более выраженные реакции регионарного кровотока ростральной передней поясной извилины на ремифентанил.Затем эти данные позволили предположить наличие вариаций в ответах системы μ-опиоидных рецепторов в зависимости от ответа на плацебо, локализованного в ростральной передней части поясной извилины.

Что касается схемы, участвующей в обезболивании плацебо (и как более подробно описано ниже в Функциональной нейроанатомии обезболивания плацебо), Wager et al. (2004) использовали функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) для косвенного измерения нейрональной активности во время приема плацебо в ожидании обезболивания.Введение плацебо было связано со снижением активности чувствительных к боли областей, в то время как субъекты подвергались болезненному тепловому раздражению. Вовлеченные области включали ростральную переднюю поясную извилину, островковую кору и таламус. В этом исследовании использовалась манипуляция ожиданием, чтобы вызвать реакцию на плацебо, которая укрепляет веру в плацебо. Эта процедура не включает в себя классическое кондиционирование как таковое (потому что нет активного безусловного стимула), которое было связано с неопиоидными анальгетическими механизмами (Amanzio and Benedetti, 1999).Хотя используемая методология не исследует нейрохимические механизмы, вызывающие обезболивающий эффект плацебо, вовлеченные области действительно представляют высокие концентрации μ-опиоидных рецепторов и демонстрируют увеличение регионального кровотока после экзогенного введения агонистов μ-опиоидных рецепторов (Firestone et al. , 1996; Adler et al., 1997; Schlaepfer et al., 1998; Casey et al., 2000; Wagner et al., 2001).

Влияние плацебо на активацию нейротрансмиссии, опосредованной μ-опиоидными рецепторами.После поправки на множественные сравнения, значительные эффекты плацебо на активацию μ-опиоидной системы ( n = 14) были обнаружены в левом DLPFC ( x, y, z координаты пика, -36, 13, 39; размер кластера, 1403 мм ³ ; z оценка, 4,27; p <0,0001), ростральная передняя поясная извилина (RACing; x, y, z , 14, 49, 13; размер кластера, 3193 мм ³ , z оценка, 4,18; p <0,0001), прилежащее левое ядро ​​(NAcc; x, y, z , -7, 11, -11; размер кластера, 1332 мм ³ ; z оценка, 4.83; p <0,0001) и правой передней островковой части (Ins; x, y, z , 41, 10, -17; размер кластера, 844 мм ³ ; z балл, 4,15; p <0,05 ). Задний правый островок достиг подпороговых уровней значимости (44, -15, 4; размер кластера, 732 мм ³ ; z балл, 3,81; p <0,0001 без поправки на множественные сравнения). z-баллы статистической значимости представлены шкалой псевдоцвета в правой части изображения и накладываются на анатомически стандартизированное изображение МРТ в корональных проекциях.Левая сторона аксиального и коронарного изображений соответствует правой стороне тела (противоположной боли) (рентгенологическое соглашение).

Эндогенная опиоидная система и, в частности, ее активация μ-опиоидных рецепторов, которая, как считается, в первую очередь опосредует наблюдаемые эффекты плацебо и налоксона, как отмечалось выше, дополнительно участвует в ряде других функций. Они варьируются от регуляции центральных стрессовых реакций и боли до гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивных гормонов и гормонов стресса (например,g., АКТГ и иммунологически активный кортизол), а также адаптацию и реакцию на новые и эмоционально значимые стимулы (Watkins and Mayer, 1982; Akil et al., 1984; Kalin et al., 1988; Rubinstein et al., 1996; Sora et al., 1997; Nelson, Panksepp, 1998; Smith et al., 1998; Filliol et al., 2000; Drolet et al., 2001; Zubieta et al., 2001, 2003a; Moles et al., 2004) . Следовательно, он может влиять не только на анальгетические эффекты, вызванные плацебо, но и на ряд других физиологических функций.

Недавнее исследование (Zubieta et al., 2005a) непосредственно изучило, активирует ли введение плацебо в ожидании обезболивания эндогенную опиоидную нейротрансмиссию, с использованием ПЭТ и селективного радиоактивного индикатора μ-опиоидных рецепторов. В этих условиях об активации этой системы нейротрансмиттеров свидетельствует уменьшение in vivo синаптических μ-опиоидных рецепторов для связывания радиоактивно меченого индикатора (Zubieta et al., 2001, 2002, 2003b; Bencherif et al., 2002).

Активация эндогенной опиоидной системы и μ-опиоидных рецепторов сравнивалась между устойчивой болью и устойчивой болью плюс плацебо в выборке из 14 здоровых мужчин в возрасте 20-30 лет. Значительно более высокие уровни активации были получены для состояния, при котором вводили плацебо. После поправки на множественные сравнения, статистически значимые эффекты плацебо на активацию μ-опиоидной системы были получены в левой (ипсилатеральной по отношению к боли) дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) [в областях Бродмана (BA) 8 и 9], прегениальном ростральном правом (контралатеральном). ) передней поясной извилины (BA 24 и 25), правой (контралатеральной) передней коры островка и левого (ипсилатерального) прилежащего ядра (рис.3). Вторая область внутри контралатеральной островковой коры, в его задней области, также показала изменения в нейротрансмиссии, но они больше не достигли статистической значимости после поправки на множественные сравнения (рис. 3).

Затем были исследованы психофизические корреляты, связанные с вызванной плацебо активацией эндогенной опиоидной системы. Для этих коррелятов были отобраны субъекты, которые продемонстрировали существенный эффект плацебо (т.е.> 10% изменение in vivo доступности μ-опиоидных рецепторов после введения плацебо).Этот порог был выбран как превышающий типичную межэкспериментальную изменчивость в измерениях ПЭТ µ-опиоидных рецепторов (Zubieta et al., 2005a). В прегенной передней поясной извилине активация μ-опиоидной системы, индуцированная плацебо, превышающая эти уровни, была значительно коррелирована с оценками интенсивности боли визуального аналога (ВАШ) и неприятной боли, оценками по сенсорной подшкале опросника боли Макгилла (MPQ) и общими оценками MPQ. Плацебо-индуцированная активация эндогенной опиоидной нейротрансмиссии в этой области также сильно и положительно коррелировала с показателем переносимости боли.

В правой передней части коры островка значимые корреляции были получены с изменениями оценок интенсивности боли по ВАШ, сенсорной и общей оценки MPQ. На уровне прилежащего левого ядра были получены значимые корреляции в том же направлении с изменением оценок интенсивности боли по ВАШ, аффективной подшкалы MPQ и снижением баллов отрицательного аффекта, полученного во время испытания (профиль шкалы настроения). В левой дорсолатеральной префронтальной коре активация μ-опиоидной системы отрицательно коррелировала с ожидаемым обезболивающим эффектом, оцененным субъектами до введения плацебо.

Области, в которых введение плацебо увеличивало эндогенную опиоидную нейротрансмиссию, в основном совпадали с областями, наблюдаемыми Wager et al. (2004) как снижение вызванных болью метаболических требований, измеренных с помощью фМРТ во время введения плацебо (т.е. префронтальной коры, прегениальной передней поясной извилины и коры островка). Области, участвующие в обезболивающем эффекте плацебо, были частью тех, в которых у людей присутствуют заметные эндогенные опиоидные нейротрансмиссии и популяции μ-опиоидных рецепторов (Gross-Isseroff et al., 1990; Габилондо и др., 1995). Также было отмечено, что ростральная передняя поясная извилина более заметно активируется у лиц с высоким уровнем плацебо-ответа после введения μ-опиоидного агониста (Petrovic et al., 2002).

Эта работа переносит исследование эффектов плацебо непосредственно в сферу нейротрансмиссии человеческого мозга, обращаясь к влиянию когнитивных ожиданий на нейрохимические функции. Представленные результаты согласуются с сообщениями о причастности эндогенной опиоидной системы к опосредованию обезболивающих эффектов плацебо, ранее исследованных по их блокаде после системного введения налоксона (Gracely et al., 1983; Grevert et al., 1983; Левин и Гордон, 1984; Бенедетти, 1996; Аманцио и Бенедетти, 1999).

Изучение индивидуальных данных также выявило, что изменения нейрохимической передачи сигналов, вызванные введением плацебо, не представляют собой феномен включения-выключения, а скорее представляют собой ступенчатый эффект, на который с относительной независимостью оказали влияние ряд областей мозга со сложным «комплексом». интегративно-мотивационные »функции. Например, у некоторых субъектов наблюдались выраженные нейрохимические реакции на вмешательство плацебо в некоторых, но не в других регионах (рис.4). Затем был проведен множественный регрессионный анализ, чтобы изучить, могут ли индивидуальные различия в переживании боли (т. Е. Эффект обезболивающего плацебо выполнять адаптивную функцию перед лицом повышенной потребности в уменьшении индивидуального переживания боли) могут быть причиной некоторых вариаций нейрохимических реакций. ответ на плацебо. Модель множественной регрессии, которая включала сенсорные и аффективные качества боли, показатель болевой чувствительности и внутреннее аффективное состояние добровольцев во время боли (в отсутствие плацебо), описала 40-65% дисперсии последующих региональных нейрохимических ответов. к плацебо.Когда были исследованы отдельные элементы модели, внутреннее аффективное состояние добровольцев во время боли (измеряемое с помощью шкалы положительной и отрицательной эффективности) и аффективное качество боли (измеряемое с помощью подшкалы болевого аффекта MPQ) были единственными. элементы, достигающие статистически значимой корреляции с региональным выбросом эндогенных опиоидов после введения плацебо. Так было в дорсолатеральной префронтальной коре, прегениальной передней поясной извилине, передней островковой коре и прилежащем ядре (Zubieta et al., 2005b).

Индивидуальные точки данных для величины активации региональной μ-опиоидной системы в ответ на вмешательство плацебо. Отдельные точки данных для изменения показателя потенциала связывания (доступность μ-опиоидного рецептора in vivo ; B _max / K _d ) от состояния боли к состоянию боли плюс плацебо. Пороговое значение увеличения активации этой системы нейротрансмиттеров на 10%, свидетельствующее о снижении показателя потенциала связывания во время состояния плацебо, использовалось для идентификации лиц, которые ответили сильным эффектом плацебо на активацию этой системы в каждом из регионы (пунктир).Цвета отображают данные для каждого индивидуума, чтобы выделить региональные различия в индивидуальном ответе на плацебо. ACing_Rostral, Ростральная (прегениальная) область передней поясной извилины; DLPFC_Left, левая дорсолатеральная префронтальная кора; Insula_Right, правая островковая кора; N.Acc._Left, прилежащее левое ядро.

Исследования и анализы, представленные выше, демонстрируют, что ожидание анальгезии является важным фактором в задействовании объективных нейрохимических антиноцицептивных ответов на плацебо и, кроме того, что эти процессы, по-видимому, связаны с ожиданиями воспринимаемой анальгетической эффективности плацебо, т.е. эффект, который опосредуется эндогенной опиоидной нейротрансмиссией в дорсолатеральной префронтальной коре.Однако значительная часть различий в региональной нейрохимии плацебо-анальгезии объяснялась самим переживанием боли. В этом отношении вариации болевой чувствительности, аффективных качеств боли, а также внутреннего аффективного состояния человека во время боли объясняют значительную долю вариации в формировании обезболивающего эффекта плацебо. Эти данные, по-видимому, подтверждают концепцию о том, что ответы на плацебо являются частью адаптивных механизмов, задействованных как функция воспринимаемых потребностей организма, с модификаторами, такими как негативные аффективные состояния, которые дополнительно регулируют эти ответы.Они также предполагают, что изучение и понимание индивидуальных вариаций реакции на плацебо дополнительно осложняется индивидуальными реакциями на процесс (например, клиническая боль), от которого ожидается облегчение.

Эти данные дополнительно согласуются с представлением о том, что плацебо-реагирующие области и нейрохимические системы (например, эндогенная опиоидная система и μ-опиоидные рецепторы) являются неотъемлемой частью нейронных процессов, которые опосредуют взаимодействие между положительными условиями окружающей среды (в данном случае предложение анальгезии) и соответствующие физические и эмоциональные реакции человека.С другой стороны, нарушения функции этих нормальных регуляторных процессов [например, дорсолатеральная префронтальная атрофия у пациентов с хронической болью (Apkarian et al., 2004)] могут объяснять обычно более низкие показатели ответа на плацебо при более стойких или тяжелых формах различные болезни. Они могут также представлять уязвимые места для выражения или поддержания различных патологических состояний.

Функциональная нейроанатомия обезболивания плацебо

В недавнем исследовании с помощью фМРТ изучались эффекты ожиданий от обезболивания плацебо на модели термической боли (Wager et al., 2004b). Он использовал дизайн одного исследования, чтобы отделить активность, вызванную лечением плацебо в ожидании боли, от последующих изменений в обработке боли. Кроме того, исследователи определили в группе участников интересующие области, чувствительные к боли, и искали доказательства снижения болевой реакции в этих областях с помощью плацебо. Сравнение результатов двух отдельных исследований при разных модальностях боли предоставило конвергентные доказательства надежности результатов. Доказательства увеличения префронтальной коры во время ожидания боли предполагают, что ожидания плацебо — это активные нейробиологические процессы, которые затрагивают лобные доли.Данные об уменьшении боли во время боли предполагают, что лечение плацебо изменяет ноцицептивную сенсорную и / или аффективную обработку, а не только ретроспективные суждения о боли (Kienle and Kiene, 1997; Hrobjartsson and Gotzsche, 2001, 2004).

Лечение плацебо уменьшило как зарегистрированную боль, так и вызванную болью активность в головном мозге. Сообщалось о снижении боли на 22% ( p <0,001), при этом> 70% участников показали снижение, вызванное плацебо. Хотя эффекты плацебо были значительными в обоих экспериментах в этом исследовании, эти особенно сильные эффекты были вызваны в эксперименте 2 с использованием процедуры манипуляции ожиданием для усиления веры в плацебо (Price et al., 1999). Плацебо также уменьшало реакцию мозга в подмножестве чувствительных к боли областей, включая переднюю островную часть и таламус (контралатерали стимуляции) и переднюю поясную извилину коры. Более того, наибольший эффект плацебо при болевой реакции был обнаружен на поздних стадиях стимуляции. Эти поздние эффекты предполагают, что значительная часть ответа на плацебо может отражать модуляцию лимбических и паралимбических областей, которые участвуют в оценке боли. Активность в передней части поясной извилины и, в частности, в передней островке, связана с субъективным восприятием боли (Craig et al., 2000) и другие аверсивные эмоциональные состояния (Wager et al., 2003; Singer et al., 2004; Wager and Feldman Barrett, 2004). Парадоксально, но плацебо-индуцированное повышение активности было обнаружено во вторичной соматосенсорной коре. Очевидно, что будущие исследования должны определить роли каждой области «матрицы боли» в обработке боли, и вмешательства, подобные тем, которые описаны в этом симпозиуме, могут предоставить точки воздействия для характеристики функции системы.

Плацебо-индуцированное увеличение (плацебо-контролируемое) в ожидании боли (вверху слева и срезы справа) и во время переживания боли (внизу слева) (из Wager et al., 2004). Порог для отображения установлен на p <0,005, с дополнительным ограничением воспроизведения эффектов в пределах 10 мм в экспериментах 1 и 2. Из соображений экономии места показаны выбранные активации.

Поскольку ожидания, вызванные плацебо, формируются и поддерживаются в ожидании боли, сигнал фМРТ в префронтальной коре во время ожидания боли может отражать формирование и поддержание ожиданий, связанных с плацебо. Была выдвинута гипотеза, что лечение плацебо вызовет увеличение DLPFC (BA 9 и 46) и вентролатеральной префронтальной коры (VLPFC) (BA 45 и 47) из-за их роли в создании и поддержании когнитивных ожиданий, которые направляют восстановление памяти и внимание.Также считается, что активность в этих областях играет ключевую роль в формировании обработки восприятия в задних отделах мозга (Posner, 1980; Allport, 1989; Desimone and Duncan, 1995; Handy et al., 2001). Во время ожидания боли плацебо увеличивало активность в DLPFC, орбитофронтальной коре (OFC) (BA 11) и ростральной дорсальной передней поясной коре (BA 24). Боковое и медиальное фронтальное увеличение при приеме плацебо продолжалось в течение всего периода боли (результаты эксперимента 2 показаны на фиг. 5). Эти результаты показали, что лечение плацебо задействовало активные механизмы префронтальной обработки, и их совместная локализация с активацией из исследований рабочей памяти и когнитивного контроля предполагает, что эти области могут играть общую роль в представлении ожиданий и других элементов ситуационного контекста как в когнитивной, так и в аффективной областях.

Теория контроля ворот и большая часть последующих работ по центральной регуляции боли показали, что периакведуктальный серый (PAG) оказывает центральный контроль над путями спинальной боли (Melzack and Wall, 1965; Fields, 2004). PAG получает проекции из островка, передней поясной извилины, прилежащего ядра, миндалины и лобной коры (Bragin et al., 1984; Ma and Han, 1991; Rizvi et al., 1992). Микростимуляция вентролатеральной OFC у крыс временно ослабляет ноцицептивные рефлекторные реакции, и этот эффект блокируется повреждением PAG (Zhang et al., 1997, 1998). В соответствии с представлением о том, что нисходящий контроль является механизмом обезболивания плацебо, лечение плацебо Wager et al. (2004) индуцировали активность PAG во время ожидания боли. Удивительно, но наиболее сильное увеличение было связано со временем появления предупреждающего сигнала, сигнализирующего о предстоящей боли. Кроме того, это увеличение было положительно коррелировано с увеличением OFC и DLPFC (рис. 5), предполагая, что опиоидные системы задействованы положительными ожиданиями от анальгезии.

Однако к этой интерпретации следует относиться осторожно.Нейроны PAG проецируются вверх к конечному мозгу, а также вниз к спинному мозгу, и вполне может быть, что PAG модулирует центральное представление боли посредством активации высвобождения опиоидов в кортикальных и лимбических областях (Zubieta et al., 2005a). Другая проблема — это время активности ПАГ, которая была обнаружена во время ожидания, но не во время боли. Одно из объяснений может заключаться в том, что и плацебо, и сама боль могут увеличивать активность ПАГ. Во время боли вызванное плацебо повышение уровня PAG может быть компенсировано снижением, связанным с уменьшением обработки боли.В этом выпуске подчеркивается потенциальная плодотворность разделения мозговых мер ожидания и опыта при разделении функций взаимосвязанных цепей обратной связи в мозге.

Как отмечалось выше, существует достаточно доказательств того, что эффекты плацебо, основанные на ожидаемом эффекте, опосредованы эндогенными опиоидами. Будущие исследования могут прояснить роль опиоидов в нисходящем контроле по сравнению с модуляцией аффективных элементов боли. Функции нисходящей и восходящей проекций опиоидов могут быть тесно связаны; действительно, учитывая повторяющуюся связь, которая является отличительной чертой схемы мозга, было бы удивительно, если бы это было не так.Однако они могут быть функционально отделимы; Речь идет об уровне ЦНС, на котором ноцицептивные сигналы модулируются плацебо.

В этом обзоре основное внимание уделяется эффектам ожидания, которые могут быть напрямую связаны с опиоидной активностью, облегчающей боль. Положительные ожидания могут также вызвать изменения в нескольких других системах, которые могут повлиять на боль: они могут усилить положительные эмоции и активировать системы мотивации («вознаграждения»), как предполагают недавние результаты Zubieta et al.обсуждалось выше, или они могут уменьшить беспокойство. Мало что известно о том, какие психологические и нервные системы могут быть затронуты плацебо. Однако исследования фМРТ Wager et al. (2004b) указывают на то, что лечение боли плацебо может снижать тревожность: вызванное плацебо снижение предвосхищающей реакции было обнаружено в миндалевидном теле и височных полюсах, оба из которых были связаны с аверсивным ожиданием (Phelps et al., 2001; Wager et al., 2003; Ochsner et al., 2004; Petrovic et al., 2005). Действительно, недавнее исследование, изучающее анксиолитические эффекты, вызванные плацебо, имеет несколько ключевых областей, общих с Wager et al. (2004b), включая ростральную переднюю поясную кору и OFC (Petrovic et al., 2005) (см. Рис. 8). Изменения как в тревожной, так и в мотивационной системах имеют широкие последствия для организма, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять влияние убеждений и ожиданий на функцию мозга и механизмы, с помощью которых они это делают.

Нервные реакции на плацебо в клинических испытаниях антидепрессантов

Большая депрессия — еще одна полезная модель для изучения нейробиологических механизмов эффекта плацебо, потому что ответы на плацебо являются обычным явлением в испытаниях антидепрессантов многих вмешательств, включая лекарства, психотерапию и соматическое лечение (DeRubeis et al., 1999, 2005; Кирш и Сапирштейн, 1998; Enserink, 1999; Хан и др., 2000; Quitkin and Klein, 2000; Quitkin et al., 2000; Уолш и др., 2002; Koerselman et al., 2004). Как и в клинических испытаниях других заболеваний, эффективность нового антидепрессанта определяется путем сравнения активного лечения с контролируемым условием сравнения. Поскольку существует ряд проверенных методов лечения большой депрессии, было высказано предположение, что плацебо-контролируемые исследования больше не подходят для тестирования потенциальных новых методов лечения.Однако доказательства значительного и растущего ответа на плацебо в опубликованных исследованиях антидепрессантов оправдывают их дальнейшее использование (Khan et al., 2000; Andrews, 2001; Walsh et al., 2002). Картина определения эффективности нового лечения в свете значительных эффектов плацебо усложняется дополнительным затруднением в виде улучшения депрессивных симптомов, связанных с естественным течением заболевания. Вместе эти синергетические эффекты были интерпретированы некоторыми как свидетельство того, что активное вмешательство на самом деле вносит относительно небольшой процент в наблюдаемые показатели эффективности опубликованных исследований антидепрессантов (Kirsch and Sapirstein, 1998).Такие наблюдения значительной кратковременной частоты ответа на плацебо контрастируют с продолжающимися исследованиями, которые демонстрируют значительное преимущество поддерживающей терапии перед продолжением лечения плацебо в предотвращении рецидивов и рецидивов (Frank et al., 1990; Montgomery, 1996; Stewart et al., 1998, McGrath et al., 2000). Эти результаты закладывают критически важную основу для разработки экспериментов, направленных на изучение механизмов эффекта плацебо, поскольку клинические данные предполагают, что такие эффекты не сохраняются в долгосрочной перспективе.

Как отмечалось ранее, исследование эффекта плацебо — это изучение психосоциального контекста, специфичного для конкретной ситуации испытания, которое включает ожидание клинического улучшения и кондиционирования (Colloca and Benedetti, 2005; Finniss and Benedetti, 2005). Клиническая практика работает, чтобы максимизировать и усилить эффекты ожидания и обусловленности, но в условиях известного эффективного лечения. Исследовательские испытания, напротив, сосредоточены на обнаружении значительных клинических эффектов, которые можно однозначно отнести к исследуемому активному лечению, и, следовательно, работать над уменьшением этих явлений.Таким образом, стандартное 6-8-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, по-видимому, предоставляет уникальную возможность изучить синергетические механизмы, опосредующие ремиссию депрессии, включая те, которые специфичны для активного лечения, а также тех, которые связаны с ожиданием и кондиционированием, т. Е. , эффекты плацебо. С этой точки зрения можно предположить, что выявление чисто плацебо-опосредованных изменений ответа выявит «окончательный общий путь» ремиссии депрессии, поскольку на группу плацебо не повлияли бы неспецифические лекарственные, когнитивные эффекты или эффекты поражения, вызванные лекарством, психотерапией. , или хирургическая процедура под следствием.Как будет показано ниже, это предположение, вероятно, неверно, поскольку механизмы, опосредующие различные виды лечения антидепрессантами, сами по себе различны. Напротив, эффекты плацебо, наблюдаемые при различных методах лечения, с большей вероятностью будут тесно связаны с активным лечением, с которым они экспериментально сопряжены. Чтобы проверить такую ​​гипотезу, необходимы исследования хорошо проверенных и эффективных методов лечения, чтобы определить эти предполагаемые эффекты, специфичные для вмешательства и ответные реакции.

Перед тем, как исследовать нейробиологические изменения, связанные с эффектами плацебо, с использованием традиционных или новых методов лечения, также важно учитывать неизбежные затруднения, присущие клиническим исследованиям пациентов с депрессией.Учитывая текущую доступность ряда одобренных эффективных методов лечения депрессии, в новые испытания новых вмешательств редко набирают пациентов, не прошедших лечение или имевших первый эпизод, и, как таковые, на них потенциально влияет знание (ожидание) ожидаемой клинической конечной точки (т. Е. выздоровление или ремиссия), а также прошлое кондиционирование и изучение обычного хода изменения симптомов с помощью аналогичного лечения (например, других лекарств). Исследования пациентов с первым эпизодом заболевания, никогда ранее не получавших лечения, обеспечивают наиболее теоретически идеальный план для изучения этих условных эффектов и эффектов ожидания, поскольку у этих пациентов нет опыта ни клинического выздоровления, ни траектории улучшения симптомов.В отличие от исследований однократных доз вмешательства, таких как внутривенная анальгезия или интраоперационные исследования DBS, описанные ранее, обычно считается неэтичным включать условие контроля отрицательного ожидания во время многонедельного испытания депрессии. Кроме того, антидепрессанты не действуют остро, и для того, чтобы увидеть клинический эффект, требуется в среднем как минимум 3 недели. Мандат информированного согласия на самом деле требует раскрытия возможной динамики вероятного изменения целевых симптомов, а также характера и масштабов всех потенциальных побочных эффектов (Barsky et al., 2002), далее запрещая такую ​​контрольную группу. Роль личности и диспозиционных факторов, таких как оптимизм (или противоположность), в настоящее время также рассматривается как важный фактор (Geers et al., 2005). Принимая во внимание эти различные факторы, можно предположить, что повторный плохой ответ на предыдущее лечение фактически приведет к более низкому ответу плацебо на новое вмешательство из-за негативного ожидания и обусловленности (Gunstad and Suhr, 2001). Однако этой гипотезе, по-видимому, противоречат данные о неизменно низких показателях плацебо при соматическом лечении, таком как электросудорожная терапия (ЭСТ), хотя типичный пациент, как правило, уже потерпел неудачу при нескольких предыдущих вмешательствах (Pagnin et al., 2004). Такие наблюдения, тем не менее, предполагают более сложное взаимодействие между механизмами, опосредующими ожидаемые и обусловливающие эффекты для данного лечения антидепрессантами, и гетерогенность исследуемой популяции пациентов с депрессией. Эти факторы требуют осторожности как при планировании, так и при интерпретации исследований, изучающих явные эффекты плацебо в группе пациентов, страдающих депрессией.

С учетом этих переменных, ПЭТ-измерения регионального метаболизма глюкозы [с использованием метода фтордезоксиглюкозы (ФДГ)] и регионарного CBF оказались чувствительными показателями функции мозга как в нелеченом депрессивном состоянии, так и после различных курсов лечения.Изменения в корковых (префронтальных и теменных), лимбико-паралимбических (поясная извилина, миндалина и островок) и подкорковых (хвостатое / бледное, таламус и ствол головного мозга) регионах были описаны после таких разнообразных видов лечения, как медикаментозное лечение, психотерапия, лишение сна, ЭСТ. , повторная транскраниальная абляционная операция с магнитной стимуляцией и DBS (см. обзор Mayberg, 2003). Хотя нормализация лобных аномалий является наиболее воспроизводимым открытием, другие региональные эффекты обычно сообщаются с различными паттернами при различных методах лечения.Эти специфические для модальности эффекты согласуются с гипотезой о том, что различные вмешательства модулируют конкретные региональные цели, что приводит к множеству дополнительных, адаптивных химических и молекулярных изменений, достаточных для восстановления эутимического, ремитированного состояния (Hyman and Nestler, 1996; Vaidya and Duman, 2001 ). Функциональная нейронная архитектура этих наблюдаемых паттернов изменений обеспечивает основу для изучения предполагаемых мозговых механизмов, опосредующих эффекты плацебо при сопоставимых условиях лечения.Если ожидание и обусловленность являются основными медиаторами таких эффектов (Коллока и Бенедетти, 2005; Финнисс и Бенедетти, 2005), можно было бы предсказать сопоставимые закономерности между активными и ложно леченными респондентами в данном эксперименте, если пути, опосредующие ожидание и условное обучение, являются без каких-либо иных нарушений (см. обзор Schultz, 2002).

Изменения регионального метаболизма глюкозы (ФДГ-ПЭТ) у лиц, ответивших на терапию флуоксетином (вверху), плацебо (в центре) и когнитивной (внизу) терапией, измеренные до и после стандартного курса каждого соответствующего лечения.Аксиальный (слева), сагиттальный (в центре) и коронарный (справа) виды; увеличение отображается красным цветом, а уменьшение — синим. Группы флуоксетина и плацебо изучались в рамках одного и того же двойного слепого контролируемого эксперимента. Общая картина коркового увеличения и лимбико-паралимбического снижения наблюдается в обеих группах, при этом в группе активного флуоксетина наблюдаются дополнительные изменения в стволе мозга, гиппокампе, островке и хвостатом отделе. Напротив, ответ КПТ связан с совершенно другим паттерном: дорсолатеральное и медиальное фронтальное уменьшение и увеличение гиппокампа.Эти данные свидетельствуют о том, что изменения плацебо вряд ли могут быть связаны с эффектами пассивной психотерапии, а скорее с конкретными эффектами, связанными с эффектами ожидания и обусловленности, чему способствует психосоциальный контекст исследования. Расположение среза в миллиметрах относительно передней спайки. Цифры — это обозначения Бродмана. ACing, Subgenual cingulate BA 25; PCing, задняя поясная извилина; П, мост; Hc, гиппокамп; PFC, префронтальная кора BA 9; Ins, передняя островковая часть; Cau, хвостатое; OFC, орбитальная лобная кора BA 11; MFC, медиальная лобная кора BA 9.

Чтобы сначала проверить эту гипотезу, метаболизм глюкозы в мозге был измерен с помощью ПЭТ с ФДГ в группе мужчин с депрессией, участвовавших в стационарном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании одобренного антидепрессанта флуоксетина (Mayberg et al., 2000, 2002). Сканы были получены в трех временных точках: до лечения (исходный уровень) и снова через 1 и 6 недель лечения. Изменения мозга, связанные с клиническим ответом (6 недель лечения относительно исходного уровня), сначала оценивались отдельно для групп активного препарата и плацебо; затем сравнивались модели изменений.Анатомически согласованные метаболические изменения наблюдались как при активном флуоксетине, так и при ответе на плацебо: увеличение префронтальной (при BA 9/46), теменной (BA 40) и задней поясной извилины (BA31) и уменьшение субгеновой поясной извилины (BA 25) (рис. 6, ряды 1, 2). Величина региональных изменений флуоксетина, как правило, была выше, чем у плацебо. Уникальным для флуоксетина было дополнительное увеличение в мосту и уменьшение в хвостатом, островке и гиппокампе, областях с известными эфферентными связями как с субгенуальной поясной извилиной, так и с префронтальной корой, изменения в которых наблюдались в обеих группах.Через 6 недель не было никаких региональных изменений, уникальных для плацебо. К сожалению, не было достаточного количества людей, не ответивших на плацебо, завершивших 6-недельное испытание, чтобы оценить паттерны отсутствия ответа на плацебо.

Хотя это и не было протестировано в расширенном продолжающемся исследовании, на основании этих результатов было высказано предположение, что изменения гиппокампа, ствола мозга, полосатого тела и островка, уникальные для пациентов, принимающих лекарственные препараты, могут иметь важное значение для долгосрочного клинического ответа. В поддержку этого аргумента, неудавшийся ответ на активный флуоксетин был связан со стойким увеличением гиппокампа и уменьшением задней поясной извилины, что наблюдается у всех субъектов, принимавших активные лекарственные препараты, после 1 недели лечения, независимо от конечного результата (Mayberg et al., 2000). Изменение модели 1-й недели на 6-й неделе у респондентов предполагало процесс нейронной адаптации в определенных областях мозга с течением времени при длительном лечении. Наличие обратного паттерна у респондентов и неответчиков также предполагает, что неспособность вызвать эти адаптивные изменения может лежать в основе отсутствия ответа на лечение. Эти различия между респондентами и неответчиками также согласуются с течением времени и локализацией изменений, выявленных в исследованиях на животных антидепрессантов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые подчеркивают ранние изменения ствола мозга и гиппокампа и поздние корковые эффекты (Duman et al., 1999; Freo et al., 2000; Блиер, 2001; Вайдья и Думан, 2001).

Без сопоставимого исследования, противопоставляющего фиктивное лечение другим активным методам лечения, таким как когнитивная или психотерапия, из этого исследования можно легко сделать вывод, что субгенуальные поясные и префронтальные изменения, общие как при активном, так и при фиктивном лечении, отражают окончательный общий путь ремиссии депрессии. На момент первого анализа этих данных еще не было опубликованных исследований, демонстрирующих последовательные специфичные для психотерапии или когнитивной терапии модели (с фиктивным условием или без него), чтобы опровергнуть такой вывод.Другая проблема заключалась в том, что результаты 6-недельного сканирования не давали реальных ключей к разгадке того, какие регионы, скорее всего, были связаны либо с ожиданием, либо с условием, предполагаемыми механизмами эффектов плацебо. Два последующих исследования были посвящены этим открытым вопросам.

Динамика региональных метаболических изменений у лиц, не ответивших на лекарственные препараты (слева), у лиц, ответивших на лечение (в центре), и у лиц, ответивших на плацебо (справа). Увеличение вентрального полосатого тела и лобной орбиты однозначно наблюдается через 1 неделю (рис.8, верхняя панель; средние и правые изображения) как активного, так и фиктивного лечения у тех пациентов, у которых клинический ответ проявляется через 6 недель. Такие изменения не наблюдаются у пациентов, которые не ответили (левое изображение), и больше не присутствуют ни в одной из групп респондентов после достижения клинической ремиссии (6-недельная временная точка; внизу). Напротив, специфичные для ответа изменения в префронтальной коре и субгенуальной поясной извилине наблюдаются только через 6 недель (внизу), а не через 1 неделю. VST, брюшное полосатое тело; OFC, орбитальная лобная кора BA 11; MFC, медиальная лобная кора; ACing25, субгенная поясная извилина BA 25; PFC, префронтальная кора BA 9; Ins, передняя островковая часть; ACing24, передняя поясная извилина BA 24.

Сначала был рассмотрен вопрос о неспецифических, но известных терапевтических эффектах стационарной среды. Если бы общие субгенуальные и префронтальные изменения, наблюдаемые в исследовании флуоксетин-плацебо, на самом деле были связаны с неспецифическими психологическими эффектами, можно было бы ожидать аналогичных и, вероятно, более устойчивых изменений при более формальном курсе конкретного психологического вмешательства. Вопреки этой гипотезе, недавние исследования клинического ответа на когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) (Goldapple et al., 2004) или межличностной психотерапии (IPT) (Brody et al., 2001; Martin et al., 2001) демонстрируют очень разные паттерны региональных изменений мозга по сравнению с теми, которые наблюдались при приеме плацебо (Mayberg et al., 2002). И КПТ, и ИПТ связаны с заметным префронтальным снижением с другими региональными эффектами, специфичными для каждой психотерапевтической стратегии. С клиническим ответом на когнитивно-поведенческую терапию были замечены дополнительные изменения в областях, не нацеленных на лечение, включая орбитальную лобную и медиальную лобную кору и дорсальную переднюю поясную извилину (рис.6, внизу).

Паттерны изменений, наблюдаемые при использовании этих специфических психотерапевтических методов, предоставляют предварительные доказательства, опровергающие гипотезу о том, что ответ на плацебо опосредован изменениями в общем пути ответа на антидепрессанты. Эти данные дополнительно предполагают, что реакция на плацебо также не является результатом неконтролируемых, неспецифических эффектов психологического лечения. Изменения в мозге при ответе на плацебо, по сути, наиболее точно соответствуют паттерну активной лекарственной реакции, к которому он был экспериментально привязан (обусловлен), аналогично тому, что наблюдается в острых плацебо-контролируемых экспериментах, обсуждаемых в других частях этого обзора (т.е. изменение дофамина в полосатом теле при одновременном применении агонистов дофамина и фиктивных лекарств от болезни Паркинсона; При острой опиатной и плацебо-опиатной анальгезии изменяется кровоток поясной извилины и ствола мозга) (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; Petrovic et al., 2002). Очевидно, потребуется плацебо-контролируемое исследование КПТ, чтобы полностью определенно проверить гипотезу о том, что изменения ответа на плацебо отражают конкретное вмешательство, с которым они связаны, а это означает, что КПТ плацебо, как ожидается, будет перекрывать истинные изменения КПТ, а не те, которые наблюдаются с плацебо.Контрольная группа из списка ожидания также будет необходима для устранения эффектов, потенциально связанных со спонтанной ремиссией при любом лечении.

И последнее, но еще не рассмотренное в предыдущих анализах, — это конкретный вклад ожидания. Хотя 6-недельное плацебо-контролируемое исследование флуоксетина не было разработано для явного изучения таких эффектов, доступность сканирования на ранних этапах курса лечения до получения клинического ответа в сочетании с известной и ожидаемой задержкой изменения клинических симптомов с этим классом лекарств позволила для некоторых поисковых анализов.Для интерпретации результатов уместно объединить данные, полученные на моделях животных и визуализационные исследования человека, о том, что вентральное полосатое тело и орбитальная лобная кора головного мозга участвуют в ожидании и доставке вознаграждения во время различных парадигм условного обучения (Ikemoto and Panksepp, 1999; Schultz et al., 2000; Schultz. , 2002; Knutson and Cooper, 2005, среди многих). Хотя исследования выходят за рамки этого симпозиума, исследования дополнительно демонстрируют, что опосредованная дофамином стриатальная активность в сочетании со специфическими сенсорными стимулами может усиливать кортикокортикальные связи и способствовать нейронной пластичности в соответствии с поведенческой значимостью стимулов (Bao et al., 2001).

Обильно экстраполируя эти многочисленные доклинические эксперименты, метаболические изменения, происходящие на 1 неделе лечения флуоксетином (или имитацией) по сравнению с исходным уровнем, оценивались как функция конечного результата 6-недельного ответа, в течение которого можно было бы считать периодом постоянного ожидания клинической пользы. (т.е. вручение награды). Поскольку ни у одного из пациентов не было никаких признаков клинического улучшения в эту 1-недельную временную точку, различия между возможными ответчиками на лекарственные препараты, респондентами плацебо и неответчиками на лекарственные препараты были интерпретированы как индекс компонента ожидания более позднего ответа на антидепрессанты.Было постулировано, что такие эффекты ожидания вознаграждения будут наиболее устойчивыми у тех пациентов, которые в дальнейшем преуспели, по сравнению с пациентами, у которых не улучшилось состояние (то есть успешное условное ожидание). Далее было высказано предположение, что этот паттерн «ожидания» будет охватывать разные области, чем те, которые определяют временной ход активных эффектов лекарств (гиппокамп и ствол мозга увеличиваются, а задняя поясная извилина уменьшается). Как показано на Рисунке 7, на самом деле наблюдались уникальные изменения вентрального полосатого тела и глазничной лобной части как у пациентов, ответивших на плацебо, так и у пациентов, ответивших на лечение через 1 неделю лечения.Такие изменения не наблюдались у тех, кто в конечном итоге не ответил на лечение. Более того, этот образец изменения не наблюдался через 6 недель, когда антидепрессивный ответ был хорошо установлен, что согласуется с различными моделями активности с ожиданием и доставкой вознаграждения в моделях на животных (Schultz et al., 2000; Knutson and Cooper, 2005). Дополнительный многомерный анализ, изучающий взаимодействие этих изменений вентрального полосатого тела с остальной частью мозга с течением времени, дополнительно выявил продолжающуюся корреляцию между активностью вентрального полосатого тела и латеральными префронтальными и субгенальными изменениями поясной извилины как в ранние, так и в поздние моменты времени, что было предсказуемым для клинический исход как с активным препаратом, так и с плацебо (данные не показаны).Такой анализ функциональной связности согласуется с доклиническими моделями корковой пластичности, опосредованной полосатым телом, хотя роль дофамина в исследовании депрессии неизвестна (Bao et al., 2001). Хотя в будущих исследованиях потребуются более подробные оценки ожиданий пациентов в ходе конкретного клинического испытания, эти ретроспективные анализы демонстрируют принципиальное доказательство того, что такие исследования могут предоставить важные ключи к разгадке механизмов, опосредующих эффекты плацебо в испытаниях различных видов лечения антидепрессантами.

Области лобных долей демонстрируют повышенную активность в недавних исследованиях саморегуляции. Показано увеличение доставки опиатных анальгетиков по сравнению с состояниями покоя, не контролирующими наркотики (синие буквы), подавлением аверсивных эмоциональных переживаний (зеленый) посредством эмоциональной переоценки и эффектами плацебо на боль или эмоциональную обработку (красный). Некоторые пики отражают области, в которых увеличение активности коррелирует со снижением негативных эмоциональных переживаний или боли.Единственным исключением является исследование Bishop et al. (2004) (B), в которых активация лобной части коррелировала со снижением состояния тревожности. Места пиков из того же исследования в пределах 12 мм были усреднены вместе для ясности представления.

Связь эффектов плацебо с другими процессами саморегулирования

Представленные результаты, особенно в области боли и в контексте других недавних исследований саморегуляции, заключаются в том, что области, задействованные плацебо, могут быть частью общей цепи, лежащей в основе произвольной регуляции аффективных реакций.На рисунке 8 показаны данные 15 недавних исследований плацебо, регуляции эмоций и активации действующими опиатными препаратами. Наложение координат пиков повышенной активации в каждом из этих состояний выявляет набор лобных областей, которые, по-видимому, постоянно увеличиваются во время различных задач, в которых необходимо подавлять негативные аффекты. На боковой поверхности эти области включают DLPFC, VLPFC и, возможно, третий кластер активаций вокруг рострального PFC. На медиальной поверхности появляются два кластера вокруг средней дорсальной передней поясной извилины и соседней верхней медиальной ПФК.На орбитальной поверхности множество пиков с обеих сторон сгруппированы вокруг медиальной орбитальной борозды.

Было показано, что каждая из этих областей, за исключением области OFC и правых VLPFC, увеличивает активацию при доставке опиатного анальгетика (Firestone et al., 1996; Adler et al., 1997; Wagner et al., 2001; Petrovic et al., 2002). Как дорсальный, так и вентральный ПФК также последовательно активируются при добровольной позитивной переинтерпретации значения аверсивных зрительных стимулов (Ochsner et al., 2002, 2004; Левеск и др., 2003; Phan et al., 2005) и коррелировали со снижением активации миндалины (Lieberman et al., 2005) и тревожностью (Bishop et al., 2004). В исследовании плацебо-регуляции аффективных ответов на изображения Petrovic et al. (2005) обнаружили плацебо-индуцированную активность как в DLPFC, так и в VLPFC, а также в средней части поясной извилины. Как увеличение в этих областях, так и вызванное плацебо уменьшение миндалевидного тела коррелировали с более значительными эффектами плацебо в выраженных эмоциях. Rainville et al. (1997) обнаружили, что та же область поясной извилины модулируется гипнозом в контексте боли.Хотя эти различные разновидности саморегуляции не тестировались в одном и том же исследовании, совокупность результатов предполагает, что может существовать общая система саморегуляции, которая применима как к эмоциям, так и к боли, и как к произвольным стратегиям, так и к внешним оценкам. которые также производят эффект плацебо.

На психологическом уровне предстоит еще проделать большую работу, чтобы разобраться в психологических механизмах, которые могут управлять этими общими активациями и эффектами плацебо.Одна из гипотез состоит в том, что эффект плацебо обусловлен вниманием руководства: оценка безопасности может привести к более широкому использованию стратегий самовозвлечения. Дорсальный и вентральный ПФК активируются большим классом когнитивно сложных состояний. Многочисленные исследования отвлечения внимания от боли (см. Обзор в Petrovic and Ingvar, 2002) также вызывают активацию в этих областях. Мета-анализ рабочей памяти и исполнительного внимания также выявил аналогичные паттерны активации (Wager and Smith, 2003; Wager et al., 2004а).

Другая гипотеза состоит в том, что эффекты плацебо уменьшают тревожность, что, в свою очередь, уменьшает боль (Vase et al., 2003). Это объяснение кажется недостаточным для объяснения широко распространенной активации лобных систем, обнаруженной в исследованиях. Однако обнаружение вызванного плацебо уменьшения миндалевидного тела предполагает, что значение угрозы сигналов, предсказывающих боль, снижается с помощью плацебо. Третья альтернатива состоит в том, что эта сеть подчиняет процесс генерации значений и оценки текущих и прогнозируемых событий (Lazarus, 1991).Эффективное лечение плацебо может вызвать и активную переоценку значимости боли, которая задействует ОФК и боковые префронтальные системы в создании и поддержании краткосрочного контекста, который искажает текущую ноцицептивную и аффективную обработку (Miller and Cohen, 2001). Очевидно, что полное психологическое объяснение эффектов плацебо еще предстоит выяснить. Однако по мере того, как данные, полученные с нейронного и психологического уровней, собираются и интегрируются, мы получаем более надежное и полное понимание человеческих способностей к саморегулированию, которыми эволюция снабдила нас для эффективного социального, эмоционального и физического здоровья.

Footnotes

• Эта работа была поддержана грантом R01 AT 001415 (J.-KZ), Министерством университетов Италии и Исследовательским фондом Италии Investimenti della Ricerca di Base Grant RBNE01SZB (FB), Национальным институтом здравоохранения. Грант на психическое здоровье MH-49553 и грант по инициативе врачей от Eli Lilly & Company (HSM), а также при финансовой поддержке Инициативы «Разум, мозг, тело и здоровье» (TDW). Мы благодарим многих сотрудников и коллег, которые внесли неоценимый вклад в работу, которую мы описываем здесь.

• Все авторы внесли равный вклад в эту рукопись.

• Переписку следует направлять доктору Джон-Кар Зубиета, Мичиганский университет, Институт молекулярной и поведенческой неврологии, 205 Zina Pitcher Place, Ann Arbor, MI 48109-0720. Электронная почта: zubieta {at} umich.edu.

• Copyright © 2005 Society for Neuroscience 0270-6474 / 05 / 2510390-13 $ 15.00 / 0

Ссылки

1. ↵

   Ader R (2003) Условная иммуномодуляция: потребности и направления исследований.Иммунное поведение мозга 17: S51-S57.

2. ↵

   Adler LJ, Gyulai FE, Diehl DJ, Mintun MA, Winter PM, Firestone LL (1997) Изменения региональной мозговой активности, связанные с анальгезией фентанилом, выявленные с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Анест Аналг 84: 120-126.

3. ↵

   Акил Х., Уотсон С., Янг Э., Льюис М., Хачатурян Х., Уокер Дж. (1984) Эндогенные опиоиды: биология и функция. Анну Rev Neurosci 7: 223-255.

4. ↵

   Allport A (1989) Визуальное внимание.В: Основы когнитивной науки (Познер М.И., ред.). Кембридж, Массачусетс: MIT.

5. ↵

   Amanzio M, Benedetti F (1999) Нейрофармакологическое расслоение анальгезии плацебо: опиоидные системы, активируемые ожиданием, против конкретных подсистем, активируемых кондиционированием. J Neurosci 19: 484-494.

6. ↵

   Эндрюс Г. (2001) Реакция на плацебо при депрессии: проклятие исследований, благо терапии. Br J Psychiatry 178: 192-194.

7. ↵

   Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, Parrish TB, Gitelman DR (2004) Хроническая боль в спине связана со снижением плотности префронтального и таламического серого вещества.J Neurosci 24: 10410-10415.

8. ↵

   Bao S, Chan VT, Merzenich MM (2001) Кортикальное ремоделирование, индуцированное активностью вентральных покрытых дофаминовых нейронов. Природа 412: 79-83.

9. ↵

   Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF (2002) Неспецифические побочные эффекты лекарств и феномен ноцебо. ИАМА 287: 622-627.

10. ↵

    Bencherif B, Fuchs PN, Sheth R, Dannals RF, Campbell JN, Frost JJ (2002) Болевая активация надспинальных опиоидных путей человека, что продемонстрировано [ ¹¹ C] -карфентанил и позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ).Боль 99: 589-598.

11. ↵

    Benedetti F (1996) Противоположные эффекты антагониста опиатов налоксона и антагониста холецистокинина проглумида на обезболивание плацебо. Боль 64: 535-543.

12. ↵

    Benedetti F (1997) Рецепторы холецистокинина типа A и типа B и их модуляция опиоидной анальгезии. Новости Physiol Sci 12: 263-268.

13. ↵

    Benedetti F, Amanzio M, Maggi G (1995) Усиление анальгезии плацебо проглумидом.Ланцет 346: 1231.

14. ↵

    Benedetti F, Amanzio M, Baldi S, Casadio C, Maggi G (1999a) Вызвание респираторно-депрессантных ответов плацебо у людей через опиоидные рецепторы. Eur J Neurosci 11: 625-631.

15. ↵

    Benedetti F, Arduino C, Amanzio M (1999b) Соматотопическая активация опиоидных систем целенаправленным ожиданием анальгезии. J. Neurosci 19: 3639-3648.

16. ↵

    Бенедетти Ф., Полло А., Лопиано Л., Ланотте М., Вигетти С., Райнеро И. (2003) Сознательное ожидание и бессознательная обусловленность в анальгетических, моторных и гормональных ответах плацебо / ноцебо.J. Neurosci 23: 4315-4323.

17. ↵

    Benedetti F, Colloca L, Torre E, Lanotte M, Melcarne A, Pesare M, Bergamasco B, Lopiano L (2004) Пациенты с болезнью Паркинсона, чувствительные к плацебо, демонстрируют снижение активности отдельных нейронов субталамического ядра. Nat Neurosci 7: 587-588.

18. ↵

    Бишоп С., Дункан Дж, Бретт М., Лоуренс А.Д. (2004) Префронтальная кортикальная функция и тревога: контроль внимания на стимулы, связанные с угрозой.Nat Neurosci 7: 184-188.

19. ↵

    Blier P (2001) Перекрестное взаимодействие между системами норадреналина и серотонина и его роль в ответе на антидепрессанты. J Psychiatry Neurosci [Дополнение] 26: S3-S10.

20. ↵

    Брагин Е.О., Елисеева З.В., Василенко Г.Ф., Мейзеров Е.Е., Чувин Б.Т., Дуринян Р.А. (1984) Кортикальные проекции периакведуктального серого цвета у кошек: ретроградное исследование пероксидазы хрена. Neurosci Lett 51: 271-275.

21. ↵

    Brody AL, Saxena S, Stoessel P, Gillies LA, Fairbanks LA, Alborzian S (2001) Региональные метаболические изменения головного мозга у пациентов с большой депрессией, получавших пароксетин или межличностную терапию. Arch Gen Psychiatry 58: 631-640.

22. ↵

    Casey K, Svensson P, Morrow T, Raz J, Jone C, Minoshima S (2000) Селективная опиатная модуляция ноцицептивной обработки в человеческом мозге. J Neurophysiol 84: 525-533.

23. ↵

    Colloca L, Benedetti F (2005) Плацебо и обезболивающие: разум так же реален, как материя? Нат Рев Neurosci 6: 545-552.

24. ↵

    Colloca L, Lopiano L, Lanotte M, Benedetti F (2004) Открытое и скрытое лечение боли, беспокойства и болезни Паркинсона. Lancet Neurol 3: 679-684.

25. ↵

    Craig AD, Chen K, Bandy D, Reiman EM (2000) Термосенсорная активация коры островка.Nat Neurosci 3: 184-190.

26. ↵

    de la Fuente-Fernandez R, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ (2001) Ожидание и высвобождение дофамина: механизм эффекта плацебо при болезни Паркинсона. Наука 293: 1164-1166.

27. ↵

    ДеРубейс Р.Дж., Гельфанд Л.А., Тан Т.З., Саймонс А.Д. (1999) Лекарства против когнитивно-поведенческой терапии для амбулаторных пациентов с тяжелой депрессией: мега-анализ четырех рандомизированных сравнений.Am J Psychiatry 156: 1007-1013.

28. ↵

    DeRubeis RJ, Hollon SD, Amsterdam JD, Shelton RC (2005) Когнитивная терапия против лекарств при лечении депрессии от умеренной до тяжелой. Arch Gen Psychiatry 62: 409-416.

29. ↵

    Desimone R, Duncan J (1995) Нейронные механизмы избирательного зрительного внимания. Анну Рев Neurosci 18: 193-222.

30. ↵

    Drolet G, Dumont EC, Gosselin I, Kinkead R, Laforest S, Trottier JF (2001) Роль эндогенной опиоидной системы в регуляции стрессовой реакции.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 25: 729-741.

31. ↵

    Думан Р.С., Мальберг Дж., Том Дж. (1999) Нейропластичность к стрессу и лечению антидепрессантами. Биол Психиатрия 19: 1181-1191.

32. ↵

    Enserink M (1999) Может ли плацебо быть лекарством? Наука 284: 238-240.

33. ↵

    Fields H (2004) Опиоидный контроль боли в зависимости от состояния. Nat Rev Neurosci 5: 565-575.

34. ↵

    Filliol D, Ghozland S, Chluba J, Martin M, Matthes H, Simonin F, Befort K, Gaveriaux-Ruff C, Dierich A, Le MM, Valverde O, Maldonado R, Kieffer B (2000) Мыши с дефицитом дельта- а мю-опиоидные рецепторы демонстрируют противоположные изменения эмоциональных реакций. Нат Генет 25: 195-200.

35. ↵

    Finniss DG, Benedetti F (2005) Механизмы ответа на плацебо и их влияние на клинические исследования и клиническую практику.Боль 114: 3-6.

36. ↵

    Firestone L, Gyulai F, Mintun M, Adler L, Urso K, Winter P (1996) Реакция активности человеческого мозга на фентанил, полученная с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Anesth Analg 82: 1247-1251.

37. ↵

    Франк Э., Купфер Д. Д., Перель Дж. М., Корнс С., Джарретт Д. Б., Маллинджер А. Г., Тэз М. Е., МакИхран А. Б., Грохоцински В. Дж. (1990) Трехлетние результаты поддерживающей терапии при рецидивирующей депрессии. Arch Gen Psychiatry 47: 1093-1099.

38. ↵

    Freo U, Ori C, Dam M, Merico A, Pizzolato G (2000) Влияние острого и хронического лечения флуоксетином на региональный церебральный метаболизм глюкозы у крыс: последствия для клинической терапии. Brain Res 854: 35-41.

39. ↵

    Gabilondo A, Meana J, Garcia-Sevilla J (1995) Повышенная плотность мюопиоидных рецепторов в посмертном мозге жертв суицида. Brain Res 682: 245-250.

40. ↵

    Geers AL, Helfer SG, Kosbab K, Weiland PE, Landry SJ (2005) Пересмотр роли личности в эффектах плацебо: диспозиционный оптимизм, ситуативные ожидания и реакция на плацебо.J. Psychosom Res 58: 121-127.

41. ↵

    Goebel MU, Trebst AE, Steiner J, Xie YF, Exton MS, Frede S, Canbay AE, Michel MC, Heemann U, Schedlowski M (2002) Поведенческое кондиционирование иммуносупрессии возможно у людей. FASEB J 16: 1869-1873.

42. ↵

    Goldapple K, Segal Z, Garson C, Lau M, Bieling P, Kennedy S, Mayberg H (2004) Модуляция корково-лимбических путей при большой депрессии: лечебные эффекты когнитивно-поведенческой терапии по сравнению с пароксетином.Arch Gen Psychiatry 61: 34-41.

43. ↵

    Gracely RH, Dubner R, Wolskee PJ, Deeter WR (1983) Плацебо и налоксон могут изменять послеоперационную боль разными механизмами. Nature 306: 264-265.

44. ↵

    Grevert P, Albert L, Goldstein A (1983) Частичный антагонизм плацебо-анальгезии налоксоном. Боль 16: 129-143.

45. ↵

    Gross-Isseroff R, Dillon K, Israel M, Biegon A (1990) Выборочное увеличение плотности мю-опиоидных рецепторов в головном мозге жертв суицида.Brain Res 530: 312-316.

46. ↵

    Gunstad J, Suhr JA (2001) «Ожидание как этиология» по сравнению с «старыми добрыми временами»: сообщения о симптомах постконтузионного синдрома у спортсменов, страдающих головной болью и депрессивных людей. J Int Neuropsychol Soc 7: 323-333.

47. ↵

    Handy TC, Green V, Klein RM, Mangun GR (2001) Комбинированные ожидания: потенциалы, связанные с событием, показывают ранние преимущества пространственного внимания, которые затемняются измерениями времени реакции.J Exp Psychol Hum Percept Perform 27: 303-317.

48. ↵

    Hrobjartsson A, Gotzsche PC (2001) Плацебо бессильно? Анализ клинических испытаний, сравнивающих плацебо с отсутствием лечения. N Engl J Med 344: 1594-1602.

49. ↵

    Hrobjartsson A, Gotzsche PC (2004) Неужели плацебо бессильно? Обновление систематического обзора с 52 новыми рандомизированными испытаниями, сравнивающими плацебо с отсутствием лечения. J Intern Med 256: 91-100.

50. ↵

    Hyman SE, Nestler EJ (1996) Инициирование и адаптация: парадигма для понимания действия психотропных препаратов. Am J Psychiatry 153: 151-162.

51. ↵

    Икемото С., Панксепп Дж. (1999) Роль дофамина прилежащего ядра в мотивированном поведении: объединяющая интерпретация с особым упором на поиск вознаграждения. Мозг Res Rev 31: 6-41.

52. ↵

    Kalin N, Shelton S, Barksdale C (1988) Опиатная модуляция вызванного разделением дистресса у нечеловеческих приматов.Brain Res 440: 285-292.

53. ↵

    Хан A, Warner HA, Brown WA (2000) Снижение симптомов и риск суицида у пациентов, получавших плацебо в клинических испытаниях антидепрессантов: анализ базы данных FDA. Arch Gen Psychiatry 57: 311-317.

54. ↵

    Kienle GS, Kiene H (1997) Мощный эффект плацебо: факт или вымысел? J Clin Epidemiol 50: 1311-1318.

55. ↵
56. ↵

    Knutson B, Cooper JC (2005) Функциональная магнитно-резонансная томография для прогнозирования вознаграждения.Curr Opin Neurol 18: 411-417.

57. ↵

    Koerselman F, Laman DM, van Duijn H, van Duijn MA, Willems MA (2004) 3-месячное последующее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при депрессии. J Clin Psychiatry 65: 1323-1328.

58. ↵

    Lazarus RS (1991) Познание и мотивация в эмоциях. Am Psychol 46: 352-367.

59. ↵

    Levesque J, Eugene F, Joanette Y, Paquette V, Mensour B, Beaudoin G, Leroux JM, Bourgouin P, Beauregard M (2003) Нейронные схемы, лежащие в основе добровольного подавления печали.Biol Psychiatry 53: 502-510.

60. ↵

    Levine JD, Gordon NC (1984) Влияние метода введения лекарства на анальгетический ответ. Nature 312: 755-756.

61. ↵

    Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978) Механизмы обезболивания плацебо. Ланцет 2: 654-657.

62. ↵

    Либерман, доктор медицины, Ярчо Дж. М., Берман С., Налибофф Б. Д., Суенобу Б. Б., Манделькерн М., Майер Е. А. (2004) Нейронные корреляты эффектов плацебо: отчет о разрушении.NeuroImage 22: 447-455.

63. ↵

    Либерман, доктор медицины, Харири А., Ярчо Дж. М., Эйзенбергер Н. И., Букхаймер С. Ю. (2005) Исследование фМРТ активности миндалины, связанной с расой, у афроамериканцев и людей европейского происхождения. Nat Neurosci 8: 720-722.

64. ↵

    Lipman JJ, Miller BE, Mays KS, Miller MN North WC, Byrne WL (1990) Пиковая концентрация эндорфина B в спинномозговой жидкости: снижается у пациентов с хронической болью и увеличивается во время ответа на плацебо.Психофармакология 102: 112-116.

65. ↵

    Ma QP, Han JS (1991) Нейрохимические исследования мезолимбической схемы антиноцицепции. Brain Res 566: 95-102.

66. ↵

    Martin SD, Martin E, Rai SS, Richardson MA, Royall R (2001) Изменения мозгового кровотока у пациентов с депрессией, получавших межличностную психотерапию или гидрохлорид венлафаксина. Arch Gen Psychiatry 58: 641-664.

67. ↵

    Mayberg HS (2003) Модуляция дисфункциональных лимбико-корковых цепей при депрессии: к разработке алгоритмов диагностики и оптимизации лечения на основе мозга.Br Med Bull 65: 193-207.

68. ↵

    Mayberg HS, Brannan SK, Mahurin RK, McGinnin S, Silva JA, Tekell JL, Jerabek PA, Martin CC, Fox PT (2000) Региональные метаболические эффекты флуоксетина при большой депрессии: серийные изменения и взаимосвязь с клиническим ответом. Биол Психиатрия 48: 830-843.

69. ↵

    Mayberg HS, Silva JA, Brannan SK, Tekell JL, McGinnis S, Mahurin RK, Jerabek PA (2002) Функциональная нейроанатомия эффекта плацебо.Am J Psych 159: 728-737.

70. ↵

    McGrath PJ, Stewart JW, Petkova E, Quitki FM, Amsterdam JD, Fawcett J, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Beasley CM (2000) Предикторы рецидива во время продолжения приема флуоксетина или поддерживающего лечения большой депрессии. J Clin Psychiatry 61: 518-524.

71. ↵

    Melzack R, Wall PD (1965) Механизмы боли: новая теория. Наука 150: 971-979.

72. ↵

    Миллер EK, Cohen JD (2001) Интегративная теория функции префронтальной коры.Анну Рев Neurosci 24: 167-202.

73. ↵

    Moles A, Kieffer BL, D’Amato FR (2004) Дефицит поведения привязанности у мышей, лишенных гена мю-опиоидного рецептора. Science 304: 1983-1986.

74. ↵

    Montgomery SA (1996) Эффективность длительного лечения депрессии. J Clin Psychiatry 57: 24-30.

75. ↵

    Nelson EE, Panksepp J (1998) Мозговые субстраты привязанности младенца к матери: вклад опиоидов, окситоцина и норэпинефрина.Neurosci Biobehav Rev 22: 437-452.

76. ↵

    Ochsner KN, Bunge SA, Gross JJ, Gabrieli JD (2002) Переосмысление чувств: исследование FMRI когнитивной регуляции эмоций. Дж. Cogn Neurosci 14: 1215-1229.

77. ↵

    Ochsner KN, Ray RD, Cooper JC, Robertson ER, Chopra S, Gabrieli JD, Gross JJ (2004) Хорошо это или плохо: нейронные системы, поддерживающие когнитивную регуляцию отрицательных эмоций.NeuroImage 23: 483-499.

78. ↵

    Pagnin D, de Queiroz V, Pini S, Cassano GB (2004) Эффективность ЭСТ при депрессии: метааналитический обзор. ДЭХ 20: 13-20.

79. ↵

    Петрович П., Ингвар М. (2002) Визуализация когнитивной модуляции обработки боли. Боль 95: 1-5.

80. ↵

    Petrovic P, Kalso E, Petersson KM, Ingvar M (2002) Плацебо и опиоидная анальгезия — визуализация общей нейронной сети.Наука 295: 1737-1740.

81. ↵

    Петрович П., Дитрих Т., Франссон П., Андерссон Дж., Карлссон К., Ингвар М. (2005) Плацебо в эмоциональной обработке — индуцированные ожидания облегчения тревожности активируют обобщенную модуляторную сеть. Neuron 46: 957-969.

82. ↵

    Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ, Moore GJ, Uhde TW, Tancer ME (2005) Нейронные субстраты для произвольного подавления негативного аффекта: исследование функциональной магнитно-резонансной томографии.Биол Психиатрия 57: 210-219.

83. ↵

    Фелпс Э.А., О’Коннор К.Дж., Гатенби Дж. К., Гор Дж. К., Грильон С., Дэвис М. (2001) Активация левой миндалины для когнитивного представления страха. Nat Neurosci 4: 437-441.

84. ↵

    Pollo A, Torre E, Lopiano L, Rizzone M, Lanotte M, Cavanna A, Bergamasco B, Benedetti F (2002) Ожидание модулирует ответ на стимуляцию субталамического ядра у пациентов с паркинсонизмом.NeuroReport 13: 1383-1386.

85. ↵

    Pollo A, Vighetti S, Rainero I, Benedetti F (2003) Плацебо-анальгезия и сердце. Боль 102: 125-133.

86. ↵

    Познер М.И. (1980) Ориентация внимания. Q J Exp Psychol 32: 3-25.

87. ↵

    Price DD, Milling LS, Kirsch I, Duff A, Montgomery GH, Nicholls SS (1999) Анализ факторов, которые влияют на величину обезболивания плацебо в экспериментальной парадигме.Боль 83: 147-156.

88. ↵

    Quitkin FM, Klein DF (2000) Какие условия необходимы для оценки эффективности антидепрессантов? Arch Gen Psychiatry 57: 323-324.

89. ↵

    Quitkin FRM, Rabkin JG, Gerald J, Davis JM, Klein DF (2000) Валидность клинических исследований антидепрессантов. Am J Psychiatry 157: 327-337.

90. ↵

    Rainville P, Duncan GH, Price DD, Carrier B, Bushnell MC (1997) Аффект боли кодируется в передней поясной извилине человека, но не в соматосенсорной коре.Наука 277: 968-971.

91. ↵

    Ризви Т.А., Эннис М., Шипли М.Т. (1992) Взаимные связи между медиальной преоптической областью и периакведуктальным серым средним мозгом у крыс: исследование WGA-HRP и PHA-L. J Comp Neurol 315: 1-15.

92. ↵

    Rubinstein M, Mogil JS, Japon M, Chan EC, Allen RG, Low MJ (1996) Отсутствие анальгезии, вызванной опиоидным стрессом, у мышей, лишенных β-эндорфина, в результате сайт-направленного мутагенеза. Proc Natl Acad Sci USA 93: 3995-4000.

93. ↵

    Schlaepfer T, Strain E, Greenberg B, Preston K, Lancaster E, Bigelow G, Barta P, Pearlson G (1998) Место действия опиоидов в мозге человека: субъективные эффекты мю- и каппа-агонистов и церебральный кровоток. Am J Psychiatry 155: 470-473.

94. ↵

    Шульц В. (2002) Формальное обращение с дофамином и вознаграждением. Нейрон 36: 241-263.

95. ↵

    Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR (2000) Обработка вознаграждения в орбитофронтальной коре и базальных ганглиях приматов.Cereb Cortex 10: 272-278.

96. ↵

    Singer T, Seymour B, O’Doherty J, Kaube H, Dolan RJ, Frith CD (2004) Сочувствие к боли включает аффективные, но не сенсорные компоненты боли. Наука 303: 1157-1162.

97. ↵

    Smith Y, Zubieta J, Del Carmen M, Dannals R, Ravert H, Zacur H, Frost J (1998) Измерения мю-опиоидных рецепторов мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии у нормальных женщин, ведущих езда на велосипеде: связь с пульсацией ЛГ и гонадными стероидными гормонами.J Clin Endocrinol Metab 83: 4498-4505.

98. ↵

    Sora I, Takahashi N, Funada M, Ujike H, Revay RS, Donovan DM, Miner LL, Uhl GR (1997) Мыши с нокаутом опиатных рецепторов определяют роли μ-рецепторов в эндогенных ноцицептивных ответах и ​​анальгезии, индуцированной морфином. Proc Natl Acad Sci USA 94: 1544-1549.

99. ↵

    Stewart JW, Quitkin FM, McGrath PJ, Amsterdam J, Fava M, Fawcett J, Reimherr F, Rosenbaum J, Beasley C, Roback P (1998) Использование анализа паттернов для прогнозирования дифференциального рецидива флуоксетина и плацебо во время продолжения / поддержания лечение.Arch Gen Psychiatry 55: 334-343.

100. ↵

     Вайдья В.А., Думан Р.С. (2001) Депрессия — новые идеи нейробиологии. Br Med Bull 57: 61-79.

101. ↵

     Vase L, Робинсон М.Э., Верн Г.Н., Прайс Д.Д. (2003) Вклад внушения, желания и ожидания в эффекты плацебо у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Эмпирическое исследование. Боль 105: 17-25.

102. ↵

     Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM (2003) Ожидание усиливает региональный метаболизм мозга и усиливает эффекты стимуляторов в лица, злоупотребляющие кокаином.J. Neurosci 23: 11461-11468.

103. ↵

     Wager TD, Smith EE (2003) Исследования рабочей памяти с помощью нейровизуализации: метаанализ. Cogn влияет на поведение Neurosci 3: 255-274.

104. ↵
105. ↵

     Wager TD, Phan KL, Liberzon I, Taylor SF (2003) Валентность, пол и латерализация функциональной анатомии мозга в эмоциях: метаанализ результатов нейровизуализации. NeuroImage 19: 513-531.

106. ↵

     Wager TD, Reading S, Jonides J (2004a) Исследования смещения внимания с помощью нейровизуализации: метаанализ.NeuroImage 22: 1679-1693.

107. ↵

     Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey KL, Davidson RJ, Kosslyn SM, Rose RM, Cohen JD (2004b) Изменения FMRI, вызванные плацебо, в ожидании и переживании боли. Наука 303: 1162-1167.

108. ↵

     Wagner KJ, Willoch F, Kochs EF, Siessmeier T, Tolle TR, Schwaiger M, Bartenstein P (2001) Дозозависимые региональные изменения мозгового кровотока во время инфузии ремифентанила людям: исследование позитронно-эмиссионной томографии.Анестезиология 94: 732-739.

109. ↵

     Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M (2002) Ответ на плацебо в исследованиях большой депрессии: переменный, существенный и растущий. JAMA 287: 1840-1847.

110. ↵

     Watkins L, Mayer D (1982) Организация эндогенных опиатных и неопиатных систем контроля боли. Наука 216: 1185-1192.

111. ↵

     Zhang S, Tang JS, Yuan B, Jia H (1998) Тормозящие эффекты электрической стимуляции вентролатеральной орбитальной коры на рефлекс открывания челюсти крысы.Brain Res 813: 359-366.

112. ↵

     Zhang YQ, Tang JS, Yuan B, Jia H (1997) Ингибирующие эффекты электрически вызванной активации вентролатеральной орбитальной коры на рефлекс взмахов хвоста опосредуются периакведуктальным серым у крыс. Боль 72: 127-135.

113. ↵

     Zubieta JK, Smith Y, Bueller J, Xu Y, Kilbourn M, Meyer C, Koeppe R, Stohler C (2001) Регуляция региональных мю-опиоидных рецепторов сенсорных и аффективных измерений боли.Наука 293: 311-315.

114. ↵

     Zubieta JK, Smith Y, Bueller J, Xu Y, Woike T., Kilbourn M, Meyer C, Koeppe R, Stohler C (2002) Антиноцицепция, опосредованная μ-опиоидными рецепторами, различается у мужчин и женщин. J Neurosci 22: 5100-5107.

115. ↵

     Zubieta JK, Ketter TA, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Young EA, Koeppe RA (2003a) Регулирование аффективных реакций человека с помощью передней поясной извилины и лимбической мю-опиоидной нейротрансмиссии.Arch Gen Psychiatry 60: 1145-1153.

116. ↵

     Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS, Goldman D (2003b) Генотип COMT val158met влияет на ответы мю-опиоидных нейротрансмиттеров на болевой стрессор. Наука 299: 1240-1243.

117. ↵

     Zubieta JK, Bueller JA, Jackson LR, Scott DJ, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS (2005a) Эффекты плацебо, опосредованные эндогенной опиоидной нейротрансмиссией и μ-опиоидными рецепторами.J Neurosci 25: 7754-7762.

118. ↵

     Zubieta JK, Yau WY, Scott DJ, Stohler CS (2005b) Вера или необходимость? Учет индивидуальных вариаций нейрохимии эффекта плацебо. Brain Behav Immun, в печати.

Почему эффект плацебо работает на одних, а на других — нет?

Если вам когда-либо требовалось доказательство того, что наш разум и тело связаны между собой замысловато красивым, если не озадачивающим образом, не ищите ничего, кроме эффекта плацебо.Это относится к любому моменту, когда кто-то реагирует на лечение, не содержащее активного компонента; другими словами, реагирование на то, что не должно иметь биологического воздействия. Его часто изучают с помощью сахарных таблеток, где простой акт приема таблетки может повлиять на восприятие боли или других физиологических явлений, особенно если они считают, что сахарная таблетка могла быть настоящим лекарством.

Слово плацебо происходит от латинского словосочетания «я буду радовать». Но его прелести работают не на всех.Итак, ученые изучают, что заставляет кого-то на это реагировать или нет. Ответ на этот вопрос может позволить плацебо стать самостоятельным лекарством.

«Если реакция на плацебо предсказуема и устойчива, у нее есть все составляющие безобидного способа лечения этих людей», — говорит А. Ваня Апкарян, нейробиолог и давний исследователь боли из Северо-Западного университета. «Это был бы дешевый способ сделать это. Вам не нужно вкладывать в организм тысячи и тысячи долларов фармацевтических продуктов, которые всегда имеют побочные эффекты.

Ответить или нет

Апкариан говорит, что у здоровых людей исследования показывают, что отнесение кого-либо к категории «респондент плацебо» по сравнению с «не отвечающим» ненадежно. Вы можете протестировать кого-то в определенной ситуации, когда он отвечает сегодня, а затем протестировать его завтра немного по-другому, когда он не ответит.

«Нет людей, которые всегда реагировали бы на плацебо, или людей, которые никогда не реагировали бы», — говорит Сюзанна Хелфер, профессор психологии в колледже Адриана.«Так что это не два типа людей». Хелфер объясняет, что элементы конкретной ситуации взаимодействуют с психологическими или физиологическими характеристиками человека, чтобы определить, будут ли они реагировать на конкретное плацебо.

Тем не менее, ученые обнаружили несколько черт характера и психологических факторов, которые повышают вероятность того, что кто-то ответит. В недавней статье Хелфер и ее коллеги подчеркнули важность текущего эмоционального состояния человека, так как люди, которые испытывают тревогу, с меньшей вероятностью отреагируют на плацебо.Команда Хелфера также обнаружила небольшой эффект оптимизма и пессимизма, при котором оптимисты с большей вероятностью отреагируют на плацебо, если вы настроите для них ожидание, что оно поможет. Точно так же пессимисты с большей вероятностью отреагируют негативно, если вы скажете им, что это заставит их чувствовать себя плохо, что называется реакцией ноцебо.

Степень, в которой кто-то хочет контроля, также может повлиять на его реакцию на плацебо. В исследовании 2013 года Хелфер и ее коллеги предложили участникам выбор между двумя кремами для рук, которые, как им сказали, уменьшат их боль, когда они опускают руку в холодную воду.Они обнаружили, что люди, которые любят все контролировать, сообщали о меньшей боли, когда им позволяли выбирать средство для рук, несмотря на то, что оба крема были плацебо.

Где возможен прогноз плацебо

В отличие от здоровых людей, Апкариан говорит, что ответ на плацебо, как известно, гораздо более надежен и устойчив у пациентов с продолжающейся болью. В течение последних 10 лет его команда изучала людей с такими состояниями, как хроническая боль в спине, и обнаружила, что они могут точно предсказать, кто отреагирует на плацебо.Их исследования проходят в контексте клинических испытаний, когда пациентам говорят, что они могут или не могут получать плацебо. Апкариан говорит, что они неоднократно обнаруживали, что около 50 процентов пациентов реагируют на плацебо, а 50 процентов — нет.

Что касается того, почему плацебо работает для 50 процентов респондентов, Апкариан объясняет, что все сводится к взаимодействию между их мозгом и окружающей средой. Он отмечает, что у всех нас есть собственные ожидания и прошлые воспоминания, которые мы привносим в окружающую среду и которые влияют на результат процедуры или плацебо.А поскольку люди с хронической болью часто страдают в течение многих лет, Апкариан отмечает, что простая боль также изменила их мозг и их ожидания. «То, как мозг изменился по-разному, предопределит, кто отвечает, а кто нет, — говорит он.

За десять лет сканирований мозга, сравнивающих пациентов, которые реагируют на плацебо, и пациентов, не реагирующих на лечение, команда Апкариана выявила несколько нейронных сигнатур, в основном в лобных областях мозга, которые предсказывают реакцию на плацебо.К ним относятся структура определенных лимбических и сенсомоторных областей мозга и мера связи между областями мозга, которые, как известно, важны для ответа на плацебо и обработки боли.

«В основном это лобные области мозга и их взаимодействие с сенсомоторными областями мозга. В некотором смысле это похоже на то, как когнитивные схемы мозга могут контролировать сенсорную интерпретацию внешнего мира », — говорит Апкариан. Но он предупреждает, что это все еще очень ранние исследования, в которых еще предстоит обнаружить гораздо больше деталей.

Недавно, в январе 2021 года, лаборатория Апкариана обнаружила новый сигнал для реакции на плацебо у людей с хронической болью в спине: то, как они разговаривают. В их исследовании использовались алгоритмы машинного обучения, чтобы выяснить, могут ли они идентифицировать людей, ответивших на плацебо, просто по тому, как они рассказывают о своей боли. Алгоритм оказался успешным с точностью 79%. Авторы предположили, что респонденты, ответившие на плацебо, могут быть более склонны говорить о негативных эмоциях и переживаниях и демонстрировать большую осведомленность о своем опыте.«Мы видим, что, по сути, сам процесс [взгляда на их язык] так же хорош, как и изучение мозга, чтобы отличить отвечающего от не отвечающего», — говорит Апкариан.

Одним из последних рубежей будет попытка выяснить, как научить тех, кто не отвечает на плацебо, стать респондентами и пожинать плоды. Но даже не достигнув этой цели, Апкариан надеется, что эффект плацебо может принести много пользы. «Двадцать процентов населения мира страдает от хронической боли, постоянной боли», — говорит он.«Даже если мы не сможем превратить не отвечающих на лечение, если мы просто лечим респондентов и уменьшим их боль на двадцать или тридцать процентов, планета станет намного лучше».

Что делать, если эффект плацебо — не уловка?

Это может показаться большой проблемой для лекарств, но, согласно логике режима одобрения лекарств, устранение эффектов плацебо — это не обман; он просто уменьшает шум, чтобы сигнал от наркотика был слышен более отчетливо. Однако эта простая логика может не работать, поскольку Холл продолжает свои исследования генетической основы плацебо.Действительно, это исследование может иметь более глубокие последствия для клинических испытаний лекарств и для самих лекарств, чем могли ожидать фармацевтические компании.

С 2013 года Холл участвует в исследовании «Здоровье женщин», в ходе которого на протяжении более 20 лет отслеживается состояние сердечно-сосудистой системы почти 40 000 женщин. Субъекты были случайным образом разделены на четыре группы в соответствии со стандартным протоколом клинических испытаний и получали суточную дозу витамина Е, аспирина, витамина Е с аспирином или плацебо.У подгруппы также были взяты образцы ДНК, которые, как понял Холл, предложили ей значительно большую генетическую базу данных для поиска маркеров, коррелирующих с ответом на плацебо. Анализируя данные, собранные в течение первых 10 лет исследования, Холл обнаружил, что женщины с вариантом гена с низким уровнем СОМТ имели значительно более высокие показатели сердечных заболеваний, чем женщины с вариантом с высоким уровнем СОМТ, и что риск был снижен для тех, у кого низкий уровень СОМТ. -COMT женщины, которые получали активное лечение, но не получали плацебо. Среди людей с высоким уровнем СОМТ результаты были противоположными: женщины, принимавшие плацебо, имели самый низкий уровень заболеваемости; люди в лечебных группах имели повышенный риск.

Эти выводы в некотором роде, кажется, противоречат результатам I.B.S. исследование, в котором пациенты с низким уровнем СОМТ получили наибольшую пользу от плацебо. Но, утверждает Холл, важно не направление эффекта, а то, что — это эффект, который варьируется в зависимости от генотипа, и что один и тот же вариант гена, по-видимому, также определяет относительную эффективность препарата. Этот результат противоречит логике клинических испытаний. Это предполагает, что плацебо и лекарство не связаны с отдельными процессами, психологическими и физическими, которые в сумме повышают общую эффективность лечения; скорее, они оба могут действовать по одному и тому же биохимическому пути — тот, который частично регулируется геном COMT.

Холл начал думать, что плацебо, по сути, станет химическим путем, по которому проходят исцеляющие сигналы — и не только в разум, как опыт улучшения самочувствия, но и в тело. Этот путь может быть там, где мозг переводит действие заботы в физическое исцеление, включая биологические процессы, которые снимают боль, уменьшают воспаление и укрепляют здоровье, особенно при хронических и связанных со стрессом заболеваниях, таких как синдром раздраженного кишечника и некоторые сердечные заболевания.Если мозг использует тот же самый путь в ответ на наркотики и плацебо, то, конечно, возможно, что они могут работать вместе, как колонны тягачей, пересекая территорию. Но также возможно, что они будут посягать друг на друга, что на проезжей части будут пробки.

Что, если, задается вопросом Холл, лечение не сработает не потому, что лекарство и индивидуум биохимически несовместимы, а скорее потому, что у некоторых людей лекарство мешает реакции на плацебо, которая при правильном применении может уменьшить болезнь? Или, наоборот, что, если реакция на плацебо у людей с другим вариантом работает против лекарственного лечения, что будет означать, что изменение психосоциального контекста может сделать препарат более эффективным? Каждый может отреагировать на клинические условия, но нет причин думать, что реакция всегда положительная.Согласно новому образу мышления Холла, эффект плацебо — это не просто некоторая константа, которую нужно вычесть из эффекта лекарства, но неотъемлемая часть сложного взаимодействия между генами, лекарствами и разумом. И если она права, то один из краеугольных камней современной медицины — плацебо-контролируемое клиническое испытание — глубоко ошибочен.

Когда Кэтрин Холл рассказала Теду Капчуку о том, что она обнаружила, исследуя взаимосвязь COMT и плацебо, он был воодушевлен. «Нанесите эту молекулу на карту!» он убеждал ее.Нетрудно понять его волнение. Спустя более двух столетий после того, как д’Эслон предложила ученым обратить свое внимание непосредственно на эффект плацебо, она сделала именно это и пришла к выводу, который мог бы убедить даже Бена Франклина.

Но Капчук также более обеспокоен открытием Холла. Он уверен, что эффект плацебо не может быть полностью сведен к его молекулам — и хотя такие исследования, как исследования Холла, несомненно, повысят доверие к ним, он также видит риск в том, чтобы играть на научной основе.«Как только вы начнете количественно измерять эффект плацебо, — говорит он, — вы трансформируете его во что-то иное, чем то, чем оно есть на самом деле. Вы высасываете то, что было раньше, и превращаете это в науку ». Он опасается, что сведенный к его молекулам, эффект плацебо может стать «еще одной вещью на конвейере рутинной помощи».

Подделка? 5 интересных фактов об эффекте плацебо

1. Дом
2. Онлайн-программы бакалавриата
3. Онлайн-бакалавр психологии
4. Подделывая это? 5 интересных фактов об эффекте плацебо

Специалисты-психологи работают над тем, чтобы понять, почему поддельное лечение может иметь положительный эффект.

Сломанная газонокосилка не косит траву. Не подключенная к сети стиральная машина не очистит одежду. И поддельное лекарство не должно лечить болезни. И все же поддельные лекарства могут работать. Это явление, известное как эффект плацебо, и одна из самых больших загадок, изучаемых психологическими школами по всему миру.

«Эффект плацебо» описывает любое лечение, которое призвано оказать благоприятное или неизмеримое воздействие на пациента, но в любом случае приносит пользу.Например, пациенты, страдающие депрессией, могут получить сахарную пилюлю и почувствовать уменьшение симптомов, аналогичное тому, которое они могли бы испытать, если бы принимали настоящий антидепрессант. Такой положительный эффект был продемонстрирован для широкого спектра поддельных процедур, проводимых с большим количеством людей. Что вызывает это? Психологи не уверены на 100%. Но вот несколько самых интересных вещей, которые мы знаем:

Эффект плацебо психологический и физический

В течение многих лет психологи считали эффект плацебо чисто психологическим, то есть пациенты думали только о том, что они чувствуют себя лучше.Даже в тех случаях, когда казалось, что плацебо помогает пациентам бороться с болезнью, общепринятая теория заключалась в том, что это улучшение было связано с какой-то не совсем понятной силой позитивного мышления. Однако более поздние исследования показали, что прием плацебо может иметь как физический, так и психологический эффект. В частности, когда мы принимаем плацебо, наш разум может выделять эндорфины — химическое вещество, которое действует как естественное болеутоляющее. ^* Эти эндорфины могут бороться со всеми видами боли и вызывать другие лечебные эффекты, усиливая силу плацебо.

Природа плацебо имеет значение

Эффект плацебо — это больше, чем просто сахарные пилюли. Исследователи отметили эффект плацебо для всех видов поддельного лечения, включая поддельные операции. Фактически, данные свидетельствуют о том, что чем «драматичнее» поддельное лечение, тем лучше оно работает. Например, две таблетки более эффективны, чем одна, а инъекции более эффективны, чем таблетки. Точно так же, если пациенты получают поддельное лечение в больнице, оно более эффективно, чем в других учреждениях. ^†

Эффект плацебо может ощущаться даже у животных

Сложность человеческого мозга и психики может помочь объяснить некоторые эффекты плацебо, но не может объяснить его всего. Похоже, что мы не единственный вид, которому могут помочь поддельные лекарства. Исследования показали, что некоторые животные также могут испытывать эффект плацебо при определенных видах лечения. В частности, одно исследование продемонстрировало эффект плацебо для собак, лечившихся от эпилепсии. ^‡

Эффект плацебо ощущается даже тогда, когда пациенты знают, что получают плацебо

Многие давно думали, что плацебо работает, заставляя наш мозг поверить в то, что тело получает значимое лечение.Это все еще может быть правильным, но уловка должна работать глубже, чем сознательный уровень. Новое исследование показало, что даже когда пациенты знают, что получают плацебо, они все равно могут ощутить положительный эффект. § Это открытие перевернуло традиционное понимание плацебо и, несомненно, приведет к гораздо большему количеству исследований.

Есть эффект Ноцебо

У эффекта плацебо есть менее изученная, но все же сильная противоположность: эффект ноцебо. Если нам говорят, что лечение может иметь негативный побочный эффект, мы с большей вероятностью испытаем этот побочный эффект, даже если лечение ненастоящее. ^** Предполагается, что этот эффект возникает из тех же психологических механизмов, которые вызывают эффект плацебо. Таким образом, исследователи уделяют больше внимания эффекту ноцебо в надежде лучше понять, как взаимосвязаны наша психология и физиология.

Вы можете узнать больше со степенью психолога

Эффект плацебо — лишь один из многих предметов, о которых вы можете узнать, получив степень психолога. Фактически, психология — одна из самых разнообразных областей, поэтому вы можете выбирать из множества различных карьерных путей со степенью бакалавра психологии, включая исследования, образование, маркетинг и многое другое.Если вы хотите расширить свое понимание человеческого разума и дать себе возможность продвинуться по карьерной лестнице или начать новую, степень бакалавра психологии может стать отличным выбором.

Благодаря онлайн-обучению вы можете начать обучение по программе бакалавриата по психологии раньше и удобнее, чем вы думаете. В онлайн-колледже психологии вы можете проходить онлайн-курсы психологии из дома и получать степень, продолжая при этом оставаться на своей нынешней работе. Это отличный способ расширить свои знания и подготовиться к карьере со степенью психолога.

Эффект плацебо показывает, сколько нам еще предстоит узнать о психологии. Со степенью онлайн-психологии вы можете изучить эту увлекательную область и улучшить свои карьерные возможности.

Walden University — аккредитованное учреждение, предлагающее онлайн-программу бакалавриата по психологии. Расширьте возможности своей карьеры и получите степень в удобном и гибком формате, который соответствует вашей загруженной жизни.

* З. Паркер, Эффект плацебо производит настоящие обезболивающие, Sci Gogo, в Интернете по адресу www.scienceagogo.com/news/20050725232410data_trunc_sys.shtml.

† Д. Нил, поясняющий: что такое эффект плацебо и могут ли врачи его прописывать? The Conversation в Интернете по адресу http://theconversation.com/explainer-what-is-the-placebo-effect-and-are-doctors-allowed-to-prescribe-them-55219.

‡ К. Муньяна, Д. Чжан и Э. Паттерсон, Эффект плацебо в испытаниях эпилепсии собак, Journal of Veterinary Internal Medicine, в Интернете на www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / 19

2.

§M. Маршалл, Плацебо может работать, даже если вы знаете, что это плацебо, Harvard Health Publications, в Интернете по адресу www.health.harvard.edu/blog/placebo-can-work-even-know-placebo-201607079926.

** Дж. Стромберг, Что такое эффект Ноцебо ?, Smithsonian Magazine, в Интернете по адресу www.smithsonianmag.com/science-nature/what-is-the-nocebo-effect-5451823.