Невротичность это: 4 признака, по которым можно узнать невротика — Блог Викиум

Не торопись прощаться с головой. Что такое неврозы и как с ними справляться

Андрей ХАВАНОВ, психиатр, психотерапевт Междисциплинарного центра реабилитации:

— Вообще, неврозами в психиатрии называют целую группу различных заболеваний. Их объединяет то, что, во-первых, они обусловлены (чаще всего) психологическими причинами, а во-вторых, они обратимы. Еще очень важно добавить про эти заболевания следующее: они проявляются очень разной, говоря научным языком, полиморфной симптоматикой.

Болезни в психиатрии условно можно разделить на две большие категории: неврозы и психозы. Граница между ними условна. Объяснить ее можно таким образом: при тяжелых психических расстройствах (психозах) у человека грубо дезорганизуется психика. Он теряет критичность к своему состоянию — не осознает, что с ним что-то не так. Это обычно хорошо заметно окружающим. А он может этого не осознавать. Третий момент: человек теряет способность к произвольной регуляции своего поведения, т.е. не может подчинять свое поведение своей воле. Это все характеризует психозы.

А вот про неврозы можно сказать как раз другое: психика человека при подобных расстройствах не грубо нарушена. Он относится к этому критически, страдает от этого, понимая, что с ним что-то не так. И еще один момент: при неврозах человек сохраняет способность к произвольной регуляции своей деятельности. Т. е. он может подчинять самого себя своей воле. Конечно же, в меньшей степени, чем здоровый человек, но все-таки он может это делать.

У неврозов очень разная симптоматика, т.е. эти заболевания проявляются большим количеством разнообразных признаков. Наиболее распространенные, которые можно указать, — это утомляемость, раздражительность, неустойчивость настроения, нарушение сна, вспыльчивость, забывчивость. В общем-то, если спросить человека, который страдает невротическим расстройством, как можно коротко описать его состояние, он, скорее всего, ответит: «У меня нервы расшатались! Я устаю, меня все выводит из себя, меня все бесит, я начинаю срываться на близких. То, что мне раньше давалось легко, сейчас для меня в тягость. Я потерял интерес к любимым вещам. У меня часто скачет и прыгает настроение».

Пациент может обратить внимание на то, что он стал плохо спать или просыпаться по ночам. Довольно часто такие люди жалуются на повышенную тревожность. Несмотря на такое разнообразие этих признаков, все-таки невротические расстройства можно разделить на несколько крупных категорий.

Первые относятся к состояниям неврастении (или «нервной слабости»). В первую очередь, эти формы неврозов проявляются повышенной утомляемостью, раздражительностью, появлением различных неприятных телесных ощущений, которые, собственно, зачастую и заставляют человека обращаться к врачу-терапевту. Как показывает практика, пройдя все обследования и сделав все анализы, не выявляется каких-то серьезных заболеваний. И тогда терапевт может рекомендовать пациенту обратиться к врачу-психиатру для того, чтобы подтвердить (или опровергнуть) утверждение о том, что это невротическое нарушение.

Вторая крупная категория — это расстройства обсессивно-компульсивного характера (ОКР). Они, в общем-то, характеризуются двумя обязательными симптомами. Первый — это навязчивые мысли, которые появляются зачастую в самый неподходящий момент, очень тяготят пациента, но от них ему очень сложно избавиться. Эти навязчивые мысли называются «обсессией». Второй компонент этого расстройства — компульсии, которые представляют собой навязчивые ритуалы и навязчивые действия. Как правило, человек, чтобы снять внутреннее напряжение и тревогу, придумывает для себя какие-то ритуалы. Например, проверить, закрыл ли он дверь, выключил ли газ, закрыл ли кран, помыть руки 38 раз (не больше и не меньше) или поставить обувь определенным — «правильным» и только ему самому понятным — образом. Часто пациенты, рассказывая про это, стыдятся и говорят: «Я умом понимаю, что это совершенно ненормально и глупо, но я ничего не могу с этим поделать, потому что иначе мне становится очень неспокойно, тревожно». Это заставляет людей обращаться к специалисту — психиатру или психотерапевту.

Раньше долгое время думалось о том, что неврозы — это исключительно психогенные заболевания. Т.е. такие заболевания, которые возникают из-за каких-то психологических причин. Чаще всего из-за конфликтов, которые могут быть внешними (например, трудности в рабочем коллективе или постоянные конфликты в семье), либо же они могут быть внутриличностными, с которыми человек живет с детства. В общем, довольно долго считалось, что это единственная причина неврозов. Но на сегодняшний день стало понятно, что любое заболевание, без исключения (и неврозы, в том числе), имеет мультифакториальную природу. Они случаются из-за стечения определенных обстоятельств.

На сегодняшний день психиатрия подходит к лечению, вернее пониманию лечения, невротических расстройств с т.н. биопсихосоциальной позиции, когда обязательно учитываются биологические особенности человека — например, тип его нервной системы, его физическая конституция, наличие или отсутствие хронических заболеваний или сопутствующих болезней. Обязательно учитываются его психологические особенности — то, что мы называем «типом личности», особенности его отношения к самому себе, к окружающим людям, к миру в целом. Также мы учитываем социальные факторы, которые связаны с тем обществом, в котором мы живем, с теми общественными установками, которые нам транслируются, с теми человеческими отношениями, в которых мы находимся.

Если опять немножко заглянуть в историю, то неврозы лечились длительное время исключительно психологическими методами. Самый распространенный и, наверное, известный во всем мире способ лечения неврозов — это знаменитый психоанализ Зигмунда Фрейда. Но на сегодняшний день он имеет скорее историческую ценность. Он, безусловно, важен. Он дал пониманию и человеческой души, и расстройств очень многое. Однако сегодня становится ясно, что одними только психологическими средствами невротические нарушения победить довольно сложно. Используется различный широкий спектр психофармакологических препаратов. Используются различные методы психотерапии. На сегодняшний день наиболее доказанными методами являются методы когнитивно-поведенческой психотерапии и всех ее ответвлений.

Из тех симптомов, которые я перечислял и которые характерны для неврозов, наверняка подавляющее большинство людей найдет что-нибудь свое, увидит себя. И это нормально. Дело в том, что невротические состояния — это, по сути, затянувшиеся, ставшие хроническими нормальные человеческие реакции на стресс. Вообще, условно можно выделить три этапа развития невротических нарушений. Если мы сталкиваемся с какими-то сложными жизненными обстоятельствами или конфликтами, мы испытываем напряжение. У нас естественным образом возникает тревога. У нас могут возникать различные страхи. Мы можем придумывать для себя какие-то способы, как с этой тревогой справляться, в том числе придумываем какие-то ритуалы. У нас естественным образом может расстраиваться сон, падать настроение. Нет на свете человека, который никогда бы такого не испытывал. Но, как правило, когда мы разрешаем сложные жизненные ситуации или выздоравливаем от какой-то болезни (гриппа или еще чего-то), то эти симптомы сходят на «нет» и человек возвращается в свою естественную психическую норму.

А вот если он «застрял» в этом состоянии, если конфликт хронический, если человек страдает от каких-то изматывающих заболеваний, данное состояние может затягиваться. И вот в этом переходе в хроническое состояние выделяют три этапа. Первый — невротические реакции. Второй — невротическое состояние, которое может длиться до трех лет. Если человек по какой-то причине не справляется, не разрешает трудности, не обращается к доктору и не может решить конфликт, в котором он находится, или не может вылечить заболевания, от которых страдает и которые ослабляют его организм, то это может приводить к тому, что мы называем «невротическим развитием». Это третий этап, когда человек превращается в невротика. Мы очень часто используем это слово в обиходе, когда кто-то кого-то называет «невротиком». А на самом деле неврозом в истинном понимании можно назвать только такое состояние, когда человек много-много времени страдает невротическим расстройством. И тогда оно оставляет неизгладимый след на его личности.

 Редакция «Чердака»

Все мы немного невротики. Откуда родом невротичность и что с ней происходит в Церкви

«Однажды “несчастный ребенок” приходит в Церковь (это может случиться в детстве, а может в более зрелом возрасте) и начинает встраивать религию в свою невротическую картину мира. …Но жизнь в Церкви делает человека печальнее, его одолевает уныние, не отпускают страхи, возникает агрессия. Религиозность есть, но есть ли вера?» В церковной среде нередко встречается невротическая религиозность. Почему, как она возникает, что с этим делать? Отвечает кризисный психолог Наталия Скуратовская.

Судить о чужой вере – здоровая она или больная – довольно самоуверенно. Но согласитесь, бывают случаи, когда человек явно верит во что-то не то. Несмотря на тщательность соблюдения церковных предписаний и канонов, жизнь в Церкви делает этого человека печальнее, его одолевает уныние, не отпускают страхи, возникает агрессия.

Религиозность есть, но есть ли вера? Еще чаще бывает, что, воцерковляясь, человек очень быстро «устраивает ад» всем вокруг: семье, приходу и даже священнику. Вроде бы все делает так, как научили, но почему так ужасен результат?

А потому, что многие из нас в той или иной степени невротизированы. Религиозность становится невротической не только потому, что в Церкви научили чему-то не тому, а потому, что почва для восприятия человеком деструктивной формы веры была подготовлена с детства.

Формирование невротической личности начинается в первые два-три года жизни. Ребенок, который не получает внимания и любви, не чувствует себя в безопасности.

Он ощущает себя беспомощным, одиноким и брошенным, а мир вокруг – враждебным. У такого ребенка формируется базальная тревога, глобально относящаяся ко всему миру, с которым он соприкасается: «Я никому не нужен». Это ощущение тотальной брошенности, которое ребенок не может выразить словами, может оставаться с ним на всю жизнь.

Жить с этим ощущением невозможно, поэтому начинают формироваться защитные механизмы. Человек пытается снизить свою тревогу, приспосабливаясь к неблагоприятной среде вокруг.

Общаться с родителями так, как хотелось бы, не получается, вот и приходится искать способы общения, на которые они лучше реагируют. Одни реагируют на плач, другие – когда за них цепляются или на них висят, третьи – когда воюют и крушат все вокруг. А если родителей не проймешь ничем, остается одно: уйти в изоляцию, в надежде, что хоть так обратят внимание.

Невротические защитные механизмы поддерживаются самими родителями, ведь благодаря им ребенку таки удается добиться хоть какой-то формы внимания. Главное открытие, которое делает ребенок: такой, какой ты есть – ты никому не нужен. А нужен другой, «идеальный».

И у ребенка начинает формироваться «идеальное Я», ложная личность, маска, которая скрывает его от мира на долгие годы (как минимум, пока не будет вылечен невроз). «Идеальное Я» позволяет человеку скрыть ощущение отверженности своей подлинной личности даже от самого себя, человек теряет контакт с собой настоящим.

Появляется невротическая гордость: человек не просто гордится своим «идеальным Я», он отождествляет себя с ним, хотя это имеет мало общего с подлинной личностью.

«Ребенок» и Церковь

Однажды повзрослевший «несчастный ребенок» приходит в Церковь (это может случиться в детстве, а может и в более зрелом возрасте) и начинает встраивать религию в свою невротическую картину мира.

Религия – отличный способ для невротика стать круче всех, стать еще идеальнее. Она дает строгую систему предписаний, одобряемые ролевые модели поведения, чувство превосходства над неверующими – и это позволяет невротику чувствовать себя успешным и одобряемым.

Это важно, потому что у невротической личности самооценка полностью зависит от того, как относятся к невротику другие. Именно поэтому он чутко ловит малейшее невербальное отношение к нему, корректируя то, что на выходе транслирует в мир.

В церковной системе такой человек впитывает как губка нормы, правила, приоритеты. В зависимости от церковной субкультуры, в которую его занесло, он выстраивает собственное мировоззрение, которого, по сути, нет – есть лишь желание всем нравиться. Проявляться оно может по-разному – в угождении окружающим, стремлении всеми командовать, либо он может в глубине души считать, что лучше всех, но из показной скромности и смирения не показывать это: «Бог увидит мое смирение и по-настоящему вознаградит… не то что всех остальных».

Фото: Симбирская митрополия / VK

Когда нормы поведения усвоены и приносят одобрение и признание, тогда человек старается навязать окружающим (включая своего духовника) свой образ веры как единственно правильный. При этом он не принимает критики, встречает ее враждебно, ведь малейшее сомнение в правоте ставит под угрозу весь его иллюзорный мир.

Три стратегии невротика – но ни одна не помогает победить

Когда в детстве ребенок испытывает чувство одиночества перед враждебным миром, не встречает отклика и поддержки своих эмоциональных потребностей, то у него формируются невротические защитные механизмы. Они могут иметь три основных вектора, причем на первый план выходит тот, который лучше «работает» и помогает «выманить» внимание окружающих.

1. Жертвенная зависимость – это готовность угождать, приспосабливаться, соответствовать чужим ожиданиям, чтобы добиться любви. Если мама похвалила одноклассницу Машу, значит, надо стать, как Маша. Если в школе одноклассники посмеялись над прической, значит, надо сделать стрижку как у всех.
2. Агрессивная враждебность – попытка получить любовь силой. «Они не смогут не обратить на меня внимание!» – выбирая такую форму взаимоотношений, ребенок учится конфликтовать, ему даже кажется, что он побеждает.
3. Уход в изоляцию и высокомерное обособление – третий способ обезопасить себя от отвержения: «Мне никто не нужен». «Я самый умный, просто меня никто не понимает». «Близкие просто не моего социального круга».

Ни одна из трех стратегий не позволит «победить». Все они тупиковые. Но самое печальное, что под «идеальным Я» погребено «подлинное Я», и на этой почве вырастает невротическая гордыня – сочетание невротической гордости (горжусь «собой идеальным») и презрения по отношению к себе настоящему, ненужному и брошенному.

На этом фоне появляются категоричные и жесткие требования к окружающим и к себе. Лучше всего требования к окружающим описывает избитый застольный тост «Чтобы у нас все было, а нам за это ничего не было».

От окружающих такой человек требует восхищения, признания превосходства, прощения всех его поступков, поддержки во всем. Формы такого признания и восхищения могут быть разными. Главное, человек в этом состоянии не может научиться признавать свои ошибки, так как малейшая ошибка ставит под угрозу всю вымышленную конструкцию – идеальные люди не ошибаются – и вызывает панический страх.

Чего хочет невротик?

Во всех конфессиях число невротиков примерно одинаково, поскольку невротик избирает ту форму религиозности, которую считает одобряемой у значимого для него окружения. Но чего он ждет от Церкви? Того же, чего ждет от людей вообще – удовлетворения своих невротических потребностей.

Он ждет любви и одобрения – казалось бы, вполне нормальное желание, присущее любому человеку. Но невротик ждет, чтобы любовь выражалась в отсутствии сомнений в его правоте, отсутствии критики его поступков, слов, мыслей, поведения, восхищении его идеализированным образом – малейший намек на отвержение воспринимается как угроза своему существованию. Но этот дефицит одобрения не насыщаем, как и прочие невротические потребности: чем больше человек продвинулся в их удовлетворении, тем в большем он нуждается, тем сильнее не удовлетворен.

Невротик нуждается в руководящем партнере. В каждом из нас есть представление, что настоящие родители не бросят, с ними мы не будем одиноки. Невротик стремится зависеть от другого, боясь одиночества, эмоционально оставаясь ребенком. В Церкви он ищет не просто родителей, а добрых родителей (не таких, как были), от которых готов зависеть и с которыми можно разделить ответственность за поступки, слова и дела. Часто в этой роли оказываются священники, ведь «сам Бог велел» приходить к отцам и «усыновляться». Именно поэтому священникам в духовном руководстве важно не вступать в созависимые отношения, к которым такие чада будут их невольно склонять.

Невротик, страх которого иррационален и больше напоминает панику, нуждается в предсказуемой среде и четких ограничениях. Именно поэтому он стремится подчиниться установленному порядку и жестким правилам, включая их в свою систему невротических требований.

Невротику нужна власть и возможность эксплуатировать других. Но не потому, что он злодей, а потому, что другие люди воспринимаются как угроза, а их чувства и желания для него – абстракция. Он использует других в своих целях, опасаясь быть использованным самому, использует власть для того, чтобы заглушить чувство собственного ничтожества, презирая и обесценивая других.

Ему важно не просто общественное признание, ему необходимо быть объектом восхищения со стороны других. Ведь это куда надежнее, чем признание одним человеком. Статус в обществе определяет его самооценку, а нужда в восхищении приводит к тому, что для невротика годится всякая лесть.

Невротики страшатся осуждения, именно поэтому им важно остаться независимыми, не брать на себя ответственности за что-либо, не вступать ни в какие отношения, кроме товарно-денежных или манипулятивных.

И возникает парадоксальная ситуация: внешне может казаться, что такой прихожанин или священник – человек скромный, непритязательный, готов подчиняться, лишь бы от него не требовали никакой спонтанной активности, а на самом деле в основе его поведения лежит желание доминировать и контролировать. Тихий и угождающий, про себя он, увы, презирает «слабых». При этом главным способом добиться от окружающих желаемого является манипуляция – просто потому, что другому языку общения он не научен.

Зачем таким людям нужна Церковь

Главным образом, чтобы почувствовать себя в безопасности. Жить страшно. Церковь – место, куда приглашают: «Приидите, все труждающиеся и обремененные», Церковь воспринимается как тихая гавань, по-настоящему безопасное место. Но безопасность возникает здесь не только из-за соблюдения правил, которые предлагает Церковь, но и из-за принадлежности к «правильной» Церкви, с которой можно идентифицироваться, чтобы почувствовать превосходство над «неправильными», и наконец, в Церкви всегда можно отдать ответственность за свою жизнь духовнику и другим «старшим».

В Церкви такой человек рассчитывает найти не только одобрение и принятие, но и оправдание. Последнее ценно тем, что за Церковью стоит авторитет Бога, и человек «получает сертификат своей ценности» как бы от самого Бога.

Но здесь же невротик реализует и другие свои потребности. Примкнув к авторитету Церкви, можно получить инструмент влияния, контроля и манипулирования окружающими (вспомнить хотя бы пресловутых «злых бабушек»; православных активистов, которые громят музеи, или тех, кто ограждает батюшек от окружающих, пресекая «доступ к телу»).

Фото: Симбирская митрополия / VK

Еще Церковь помогает им найти смысл в страдании – но этот смысл также основан на убежденности, что хорошее отношение надо «заработать». Есть популярная формула: «чем больше будешь мучиться в земной жизни, тем лучше будет в Царствии Небесном». И правда, есть те, кому не удалось почувствовать свое превосходство, попытки шлифовать свое «идеальное Я» потерпели неудачу, и на первый план в жизни вышло презрение к себе, тяга к самоуничтожению, своего рода психологический суицид. Именно они в Церкви находят смысл своему страданию, более того, начинают страдать с удовольствием и энтузиазмом. И часто такая позиция одобряется с опорой на святоотеческое наследие – чувство «я хуже всех» намеренно культивируется.

Те молитвенные правила, которые мы читаем, полны покаяния и самоуничижения. Другое дело, что в молитвах, которые оставлены нам святыми отцами, мысли и слова искренни и рождены из ощущения любви Божией.

Невротик же в глубине души ощущает себя тотальной ошибкой Бога, неуместной для существования на земле – к этому его приучили когда-то родители.

Страдание для него – шанс заслужить снисхождение и «условно-досрочное освобождение» от этой мучительной жизни. Увы, таких людей много, именно они выпрашивают «кресты потяжелее», епитимью позабористее и акафистов побольше и подлиннее. Еще чаще, забыв о себе, собственных детях, супругах, доме и семье, идут помогать нуждающимся и не нуждающимся – нельзя исключить в этом милосердия, но оно невротическое. Такой человек идет заниматься тем, что ему зачастую неприятно, чтобы Бог оценил его старания.

Невротик – не злодей, это ребенок, который хочет, чтобы все разрешилось само собой, чудесным образом. Именно поэтому для некоторых церковь становится местом, где можно «поколдовать» и будет, как хочешь. У невротика часто магическое мышление, и он не сомневается, что достоин чудес.

Получить одобрение, быть принятым, найти смысл в страдании, быть послушным и непритязательным, иметь духовного руководителя – кажется, что это идеальный прихожанин, христианин. На самом деле человек не должен ненавидеть себя и впадать в отчаяние. Аскетическая традиция призывает к другому: ненавидь грех, но люби грешника, если упал – поднимайся и иди дальше, покайся и не возвращайся к греху. Для невротика это не так: совершил грех – все, это конец, отвержение Богом и людьми, и поэтому включается защитное отрицание, делающее человека неспособным к подлинному покаянию.

И таким образом место христианства занимает «ложная вера», основным содержанием которой является страх, власть, самоуничижение или магизм.

В любой невротической религиозности очень много страха, но нередко страх становится основным содержанием веры. Страх перед миром, адом и бесами, ИНН, штрих-кодами, психологией и психологами, католиками, американцами. Объектов для страха много.

Еще больше невротик боится быть отвергнутым и уничтоженным, поэтому приходит в церковь спрятаться от опасностей внешнего мира, всем угождать, чтобы не наказали. «Если я буду угождать чудовищу, возможно, меня съедят последним». Невротику трудно поверить в любовь или любить самому. Ведь пока человек не получил Любви, ему нечего отдавать, он пуст любовью – и остается только зависимость или навязчивое стремление все контролировать. Богу в этой вере нет места, как нет места и богообщению – Бог страшит Своей непредсказуемостью и неуязвимостью, поэтому Его место в сознании невротизированного верующего занимает «рукотворный Бог», сконструированный в соответствии со своими невротическими предпочтениями, при том что в глубине души может присутствовать желание, чтобы Бога не было или чтобы Он не вмешивался в нашу жизнь.

Чем может помочь психолог и священник

Невротическая религиозность, в первую очередь, серьезная психологическая проблема, только во вторую – духовная. Неспособность к покаянию – это реальная проблема невротика. Пока человек пребывает в состоянии невротической религиозности, о покаянии речи не идет, потому что он физически не способен осознать себя как нечто отдельное от «идеального Я» и других защитных механизмов. Именно поэтому, пока не решена психологическая проблема, к духовным подступиться невозможно, так как нет субъекта, с которым можно работать.

И чтобы помочь такому человеку измениться, нужно додать то, что не дали родители. Помочь человеку «пройти заново» начало жизненного пути. Получить в лице психолога или священника значимого взрослого, помочь преодолеть страхи. Пока у человека нет уверенности, что страхи можно победить (а для этого нужно победить хотя бы один-два вместе и терпеливо), честный вопрос «почему меня не любят» перед человеком не встанет. И значит, он не начнет искать ответ на этот вопрос и не сможет изменить взаимодействие с окружающими.

Фото: Симбирская митрополия / VK

Важно помочь человеку преодолеть чувство невротической вины и стыда. От нормальных невротические формы вины и стыда отличаются тем, что не могут конструктивным образом разрешиться, как и невротические желания нельзя удовлетворить. Невротическая вина – это ощущение, что «я виноват во всем, только скажите, я поверю». При этом так стыдно, что хочется исчезнуть.

Стыд становится формой отрицания себя, недаром метафоры стыда совпадают с метафорами ада: «сквозь землю провалиться» и «со стыда сгореть». Ощущение бесконечного стыда – это жизнь в аду.

При этом нормальный стыд – это состояние, когда человек знает, что поступил плохо (например, соврал, обманул доверие), но он может признать это, попросить прощения и постараться исправить, тем самым искупив свою вину.

Важно помочь невротику восстановить контакт с собственными чувствами и желаниями. Это одна из самых сложных частей терапевтической работы в религиозном контексте. Ведь в православной культуре распространено мнение, что от своих желаний нужно отрекаться. И уже через это помочь человеку освободиться от тирании «надо», «я должен быть лучше всех», «я должен быть смиренным». Только здесь может возникнуть критическое мышление и отношение к себе, через которое рождается самопринятие и самоценность.

Для того, чтобы быть самоценным, не нужно постоянного одобрения других. Можно быть «хорошим» без выманивания одобрения, восхищения, игнорирования критики. Признание собственной ценности – это путь к преодолению кризиса, умение не считать себя проигравшим, а пережить страдание, встать и идти дальше. Страдание не делает нас инвалидами. К счастью, неврозы обратимы, психологу и священнику важно вселить в человека надежду на Божью милость и Любовь и быть готовыми, взявшись помогать таким людям, проявить терпение, стойкость и любовь.

Как Госдума переписывала Конституцию и меняла избирательное законодательство

Нынешнему, седьмому созыву Госдумы осталось работать год – выборы планируется провести осенью 2021 г. Представители «Единой России» заявляли, что партия на следующих выборах хочет получить конституционное большинство. В ходе этой сессии Госдуме удалось избежать принятия поправки о досрочных выборах, несмотря на то что с такой инициативой в марте при обсуждении законопроекта о поправках в Конституцию выступил единоросс Александр Карелин. Резко против этой поправки с думской трибуны выступил лидер КПРФ Геннадий Зюганов. Тогда же еще одну поправку внесла единоросс Валентина Терешкова, предложившая обнулить президентские сроки Владимира Путина, чтобы он смог избираться на пост президента и в 2024 г. На заседание прибыл президент Владимир Путин, разрешивший интригу: одобрив поправку Терешковой, он заявил, что поскольку по досрочным выборам в парламенте нет консенсуса, то не видит в них необходимости.

Собеседники «Ведомостей», близкие к Кремлю, говорили, что на досрочных выборах настаивал внутриполитический блок Кремля, а председатель Госдумы Вячеслав Володин выступал против. Однако, несмотря на это, в администрации президента до сих пор обсуждается возможность досрочных выборов, говорят два собеседника, близких к администрации. На прошлой неделе председатель ЦИК Элла Памфилова выступила с предложением перенести единый день голосования с сентября на другое время.

Работа над поправками

Основная работа в эту сессию у депутатов была связана с внесением поправок в Конституцию. Еще год назад Володин несколько раз в своих выступлениях поднимал тему подобных изменений. Тогда собеседники «Ведомостей» в Госдуме и близкие к Кремлю говорили, что он готовит общественное мнение. В послании Федеральному собранию в январе Путин предложил, по сути, реформу госвласти. Уже через несколько дней президентский законопроект о поправке в Конституцию поступил в Госдуму. Была сформирована рабочая группа по подготовке поправок, в которую вошли общественные и культурные деятели, спортсмены, сенаторы и депутаты Госдумы от всех фракций.

312 законов

приняла Госдума в ходе весенней сессии

Основная работа по поправкам в Госдуме легла на комитет по госстроительству. Изначальный президентский законопроект был существенно изменен. Законопроект состоял из трех статей – самих поправок, процедур общероссийского голосования по поправкам и вступления поправок в силу. Поправки были внесены в шесть глав Конституции (за исключением глав 1, 2 и 9, изменение которых требовало особой процедуры и созыва Конституционного собрания). Среди поправок – запрет на зарубежное гражданство и на владение иностранными счетами для чиновников, судей, депутатов и сенаторов. Президентская квота в Совете Федерации увеличилась с 17 до 30 человек, причем семь из этих сенаторов могут быть назначены пожизненно. У Совета Федерации забрали полномочия по назначению генпрокурора, оставив лишь право консультаций по этому вопросу. Изменились полномочия и у самой Госдумы – теперь она утверждает представленную президентом кандидатуру премьера и внесенные премьером кандидатуры вице-премьеров и гражданских министров. В Конституции появился Госсовет, а президент стал осуществлять общее руководство правительством. Часть поправок были идеологическими – это запрет на отчуждение территории России, дети как приоритет госполитики, появление в Конституции упоминания Бога. Ключевой же поправкой стала внесенная с голоса перед вторым чтением поправка Терешковой об обнулении президентских сроков.

Выборы по-новому

Следствием внесения поправок в Конституцию стало изменение избирательного законодательства. Поскольку поправки в Конституцию россияне должны были одобрить на общероссийском голосовании, то в законодательство внесли изменения, которые бы позволили его провести. Эта процедура не регулировалась так строго, как проведение выборов и референдумов. В итоге некоторые новшества, опробованные на голосовании по поправкам, вошли и в избирательное законодательство. Часть поправок была внесена еще до общероссийского голосования из-за сложной санитарно-эпидемиологической обстановки, а ключевые поправки Госдума приняла в последнюю неделю этой сессии. В мае были приняты поправки, которые позволили россиянам участвовать в выборах и референдумах дистанционно – с помощью электронного голосования или по почте. Июльские же поправки оказались радикальнее – они узаконили трехдневное голосование на выборах (голосование по поправкам длилось неделю) и запретили участие в региональных и муниципальных выборах наблюдателям из других регионов.

Майские поправки перед вторым чтением появились в законопроекте, который предусматривал возможность сбора подписей избирателей в поддержку кандидата через портал госуслуг. Инициативы о трехдневном голосовании и наблюдателях были добавлены в законопроект 2012 г., который позволял партиям отзывать своих членов избиркомов, – он был внесен тогдашним президентом Дмитрием Медведевым и принят в первом чтении в 2012 г. Поправки депутаты от «Единой России» внесли за день до второго чтения, что оппозиционные депутаты сочли изменением концепции законопроекта. Ранее Володин критиковал правительство за внесение ко второму чтению поправок, которые меняют суть законопроекта.

Чем еще отличилась Госдума

В эту сессию депутатам пришлось принимать пакет законов, одна часть которых касалась мер поддержки экономики и граждан в период пандемии коронавируса, а другая – административной и уголовной ответственности за нарушение карантина и фейкньюс о коронавирусе. В начале июля Володин говорил, что 35 депутатов переболели коронавирусом или уже имеют антитела. Для журналистов посещение Госдумы было запрещено почти четыре месяца, пленарные заседания, число которых сократилось, транслировались онлайн.

Еще одной особенностью нынешней сессии стал уход нескольких ключевых депутатов в исполнительную власть. После январской смены правительства на должности заместителей руководителя аппарата правительства ушли председатель комитета Госдумы по информполитике Леонид Левин («Справедливая Россия») и депутат Александр Грибов («Единая Россия»), а на должность замминистра труда – Ольга Баталина («Единая Россия»). Депутат Олег Николаев («Справедливая Россия») стал врио губернатора Чувашии, а Михаил Дегтярев (ЛДПР) на этой неделе был назначен врио главы Хабаровского края. Россотрудничество возглавил депутат Госдумы Евгений Примаков («Единая Россия»).

В следующую сессию Госдуме предстоит работать над законопроектами в развитие поправок в Конституцию. Изменений потребует около 100 федеральных и конституционных законов, говорил глава комитета по госстроительству Павел Крашенинников: «Новых законов будет не так много: закон о культуре, законы о Госсовете и о федеральных территориях».

Работа Госдумы в эту сессию была реактивной, текущую работу пришлось отложить, нужно было делать то, что диктовала повестка – пандемия, Конституция и т. д., говорит президент «Петербургской политики» Михаил Виноградов: «Мобилизация власти в первом полугодии была высокая, но для Думы сессия носила технический характер, где трудно было себя проявить. Попытки Володина в последний день сессии, когда был отчет премьера Михаила Мишустина перед парламентом, вызвать министров по очереди на ковер – это своего рода претензия напомнить о субъектности Госдумы, поскольку в ходе сессии для этого не было поводов». В следующую сессию Госдума будет действовать так, как велит конъюнктура, попытка позиционировать себя как подчеркнутый антипод «взбесившемуся принтеру» захлебнулась уже давно, готовность Думы быстро принимать спорные законопроекты остается по-прежнему высокой, считает Виноградов: «Особых ожиданий от следующей сессии нет. Госдума будет идти по повестке, но продолжит пытаться создавать поводы, чтобы напоминать о притязаниях на субъектность».

Разговоры о досрочных выборах, которые до сих пор продолжаются, будут создавать невротичность у депутатов, полагает Виноградов: «Это решение будет зависеть не от них. Но им важно будет делать вид, что такой перспективы нет. При этом им надо будет демонстрировать публичность, поскольку эта сессия давала для этого не слишком много поводов, так как пришлось скорее оформлять решения исполнительной власти, чем быть двигателем народных интересов. Но это тоже скорее касается отдельных депутатов, прежде всего одномандатников. Партии же будут заботиться о своем выживании скорее в коридорах исполнительной власти, нежели использовать для этого думскую трибуну, тем более что интерес к думской работе сложно назвать зашкаливающим».

Физически сильные мужчины более склонны к сексу без обязательств

• Кристиан Джаррет
• BBC Future

24 июня 2019

Автор фото, Getty Images

Мы уверены, что наш богатый внутренний мир никак не зависит от внешности. Однако физические черты, например рост или привлекательность, сильно влияют на нашу личность, поведение и даже политические убеждения.

Вспоминаю свою школу в 1990-х годах — идеальное место для исследователя, который возьмется изучать «выживание наиболее приспособленных среди человеческих особей».

В пансионе, где проживало более 50 хулиганов, надо было разработать большую стратегию, чтобы избежать изоляции и травли.

Кто-то формировал коалиции, кто-то всеми способами завоевывал популярность, продавая, например, дешевые батарейки. Мой собственный подход основывался на создании репутации продвинутого каратиста.

Впрочем, была небольшая группка ребят, которым не приходилось переживать из-за проблемы авторитета.

Они имели одно важное преимущество — высокий рост. Кажется, эта физическая черта предоставляла им уверенность в себе, граничащую с наглостью, и способность доминировать.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Меняется ваша личность под влиянием физических данных?

Впрочем, была ли эта связь между внешностью и характером случайным совпадением, или же эти черты личности развились у них именно вследствие их физических данных?

Согласно одной теории, верно последнее. Концепция под названием «факультативная калибровка личности» утверждает, что черты нашего характера формируются под влиянием размера нашего тела, физической силы и привлекательности. Иными словами — той генетической карты, которую нам посчастливилось вытащить.

Эта теория получает в последнее время все больше доказательств. Причем наш внешний вид влияет не только на нашу личность, но и на наши политические взгляды и то, как мы выбираем романтических партнеров.

Возьмем, к примеру, экстравертов. Этому складу личности присуща не только коммуникабельность, но и авантюрность и склонность к риску.

И следовательно, с точки зрения эволюции, вполне логично, что экстравертами могут быть физически сильнее и выносливее люди.

Именно это подтверждают и исследования.

Одно из них показало, что среди более 200 мужчин, которые имели внешность «мачо» — высокий рост, широкие плечи и бицепсы — подавляющее большинство демонстрировали черты экстраверсии, прежде всего настойчивость и физическую активность.

Интересно, что у женщин связь между физической силой и экстраверсией исследователи не обнаружили.

Другие исследования показали, что мужчины с выдающимися физическими данными более агрессивны, а также менее невротичны, то есть не подвержены страху и тревожности.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Экстраверт вы или интроверт — также может зависеть от ваших физических данных

Опять же, это имеет смысл, если рассматривать черты личности как адаптивную стратегию. Физически слабая особь, чтобы выжить, должна быть осторожной и осмотрительной.

Тогда как сильный может позволить себе рисковать.

Интересные параллели с этими выводами обнаружили ученые, изучающие поведение животных. Они заметили, как «личность» животного (смелость или трусость) варьируется в зависимости от телосложения.

Исследователи, например, отметили, что пауки-прыгуны большего размера вели себя более вызывающе перед потенциальным хищником, чем их более миниатюрные собратья.

Конечно, такие черты, как физическая сила и воинственность, эволюционно связаны с выживанием именно мужчин. Но исследователи из Калифорнийского университета обнаружили похожую закономерность и у женщин, хотя она была выражена заметно меньше.

Ученые также попытались установить связь между личностью и другим физическим параметром — привлекательностью.

Результаты показали, что более привлекательные представители обоих полов были большими экстравертами.

Таким образом, взаимосвязь между физическими данными и характером человека существует как у мужчин, так и женщин.

«Результаты наблюдений свидетельствуют, что разногласия в уровне экстраверсии между различными людьми в удивительно большой степени определяются различиями в их физической силе и привлекательности», — заключают исследователи.

Более того, эту зависимость невозможно объяснить исключительно генетикой. А это значит, что изменения в физических данных у одного человека могут отражаться на личных чертах.

Впрочем, с внешностью связаны на только экстраверсия и невротизм. Другие исследования показали, что телосложение и черты лица человека также влияют на его стратегию в выборе сексуального партнера.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Более сильные мужчины, как правило, более склонны к агрессии

Так, например, одно исследование, в котором приняли участие несколько сотен студентов, показало, что физически более сильнее и привлекательнее мужчины (но не женщины) чаще выбирают секс без любви.

Они отмечали, что это — вполне нормально и они получают удовольствие от секса, не чувствуя эмоциональной близости к партнерше.

Это согласуется с теорией эволюции о том, что самцы в лучшей физической форме имеют лучший репродуктивный успех. Иными словами, они вступают в большее число случайных половых контактов, передавая, таким образом, свои гены большему количеству потомков.

«Результаты исследования подтверждают гипотезу о том, что более сильные и привлекательные мужчины имеют больше сексуальных партнеров, так как в них природой заложено стремление к сексуальным отношениям без обязательств», — отметили ученые.

У мужчин внешность может даже влиять на их политические взгляды.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Даже наши взгляды и ценности могут определяться нашими физическими данными

Авторы исследования, опубликованного в этом году, которое проводилось в 12 странах, включая США, Данию и Венесуэлу, выяснили, что боле сильные и мускулистые мужчины чаще выступают против политического равенства.

Объяснить это можно тем, что в древние времена именно в обществе, построенном на силе, а не на равных правах, такие мужчины имели больше шансов на процветание.

Выводы в отношении женщин в этом исследовании были неоднозначными.

Мы уверены, что наша личность и наши убеждения отражают то, кто мы есть на самом деле — застенчивые или раскованные, легкомысленные или преданные в отношениях, либералы или консерваторы.

Мы убеждены, что эти черты — результат наших интеллектуальных, моральных или духовных качеств.

Однако, как свидетельствуют данные исследований, по крайней мере частично они являются результатом естественного приспособления к нашему физическому размеру и внешности.

И хотя эта теория остается пока довольно противоречивой, она красноречиво напоминает нам о нашем животном происхождении.

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке вы можете на сайте BBC Future.

Как справиться с неврозами: советы эксперта

Мы часто живём «на износ», не умеем правильно отдыхать и справляться со стрессами. В итоге — нервные срывы и эмоциональное выгорание.

Как справиться с неврозами и можно ли навсегда избавиться от привычки загонять себя в угол? Об этом журналисты газеты «Правда Севера» беседуют с заведующей отделением психотерапии Архангельского психоневрологического диспансера Марией Щуровой.

Невроз — это психогенное заболевание, — говорит Мария Геннадьевна. — Это значит, что на пустом месте невроз не появляется, а всегда имеет свои причины. Они могут быть как видимыми, понятными человеку, например, конкретная неблагоприятная ситуация, вызывающая эмоциональный дискомфорт, так и скрытыми.

– По каким признакам мы сами можем определить, что затягивать дальше нельзя и пора к доктору?

— Если болезненное состояние затянулось и влияет на качество жизни, стоит обратиться к врачу, не ждать, пока «само пройдёт».

Если говорить про проявление невроза, то чаще всего мы встречаемся с тревогой. Случается, что в жизни всё спокойно, а человек испытывает немотивированную тревогу, «неспокойно внутри». Нарушается сон, появляется «нехорошее предчувствие», волнение, беспокойство за близких людей, за своё здоровье, за будущее. Порой от тревожных мыслей буквально «некуда деться». Появляется раздражительность по пустякам, чувствительность к мелочам в свой адрес: «Кто‑то не так посмотрел, не то сказал». Также человек начинает бояться каких‑то конкретных вещей…

– Но это уже фобии?

— Фобия — это сильный немотивированный страх, связанный с определёнными объектами или ситуациями. В результате этого человек старается избегать этих ситуаций. Всем известны такие фобии как клаустрофобия — страх замкнутых пространств, акрофобия — страх высоты, аэрофобия — страх полётов. Но наиболее значимым для современного человека может быть страх находиться в обществе других людей. В некоторых ситуациях страх и напряжение могут быть настолько сильными, что человек вынужден избегать их, ограничивая свою социальную жизнь, изолируя себя от общества в той или иной степени. Такие расстройства не проходят сами по себе, а требуют лечения.

Ещё одним проявлением невротического расстройства могут быть соматические, то есть физические симптомы: головокружение, головные боли, онемение в руках, ногах, боли в животе, сердце, ощущение «кома» в горле, потеря голоса… Обычно в таких случаях человек обращается к терапевту, неврологу, гастроэнтерологу, кардиологу. И это делать необходимо! Но когда другие специалисты не находят никаких соматических заболеваний, возникает вопрос, не является ли это расстройство невротическим.

Невыплаканные слёзы

– Говорят, что все наши проблемы родом из детства.

— Не все. Но, действительно, многие. Взаимоотношения в родительской семье играют огромную роль в формировании нашей личности. Как недостаток, так избыток любви, внимания, заботы в детском возрасте может иметь негативные последствия при взрослении. Например, став взрослым, человек продолжает желать от окружающих столько внимания, сколько привык получать или сколько хотел получать в своей семье. Что часто противоречит с реальной возможностью. И вследствие, вызывает страдания от этого: «Хочу, не дают, но буду добиваться…»

– Склонность к истерикам?

— Это необязательно слёзы и скандалы. Часто физическое расстройство. Но для самого человека причина страданий остаётся непонятной или неосознанной.

– Невыплаканные слёзы… Может, какая‑то психологическая травма, перенесённая в детстве, юности, спровоцировать невроз уже во взрослой жизни?

— Да, это могут быть переживания, которые в целях самосохранения были вытеснены из нашего сознания, поскольку на тот момент мы не смогли бы справиться с этим. Но само переживание никуда не делось.

– Значит, образно говоря, надо размотать клубок и дойти до сути. Неужели, действительно, можно вот так взять и «вернуться» в прошлое, к истоку своей проблемы?

— Добраться до источника переживаний возможно. Но это работа, которая требует времени и сил. Самому, без психотерапевта справиться сложно.

Как справляться?

– А способов может быть несколько?

— Конечно. Например, медикаментозное лечение позволяет относительно быстро снять симптомы: убрать тревожность, нормализовать сон. Но существуют и различные психотерапевтические техники. Какой способ помощи выбрать, специалист решает индивидуально.

Для постановки более точного диагноза применяется патопсихологическое обследование. Важно понять, что психотерапевт — это не волшебник, который решит все проблемы. Но это такой проводник, который будет рядом в процессе пути человека к решению его проб­лемы. Это совместная работа, которая целиком зависит от обоих.

– Но вылечить невроз всё‑таки можно?

— Невроз — это обратимое состояние. Из него, действительно, можно выйти. Или, по крайней мере, значительно снизить интенсивность его симптомов, улучшить качество жизни.

– Если говорить о статистике, то кто чаще страдает от неврозов?

— Это болезнь молодых людей. К нам обращаются пациенты от 18 лет. В основном все неврозы приходятся на возраст до 40 лет

– А почему именно молодые? Острее чувствуют?

— Много причин. Индивидуальные особенности человека, определённые возрастные кризисы, через которые необходимо пройти. Например, этап взросления, когда мы отрываемся от родителей.

– Боязнь взросления?

— Можно и так сказать. Боязнь перемен. Страх брать на себя ответственность, признавать ошибки, заботиться о другом, вступать в новые отношения, иметь собственные желания. Страх не справиться с ролью «взрослого».

– А кто больше подвержен неврозам — мужчины или женщины?

— И мужчины, и женщины. Женщины обращаются к нам чаще. Но это не значит, что у мужчин не бывает неврозов. Мужчины, вообще, часто избегают обращаться к врачу, воспринимая это как признак слабости, потери контроля над ситуацией.

– Но тогда получается, что заболеть неврозом может каждый?

— Именно так. И это достаточно частое расстройство в нашем современном мире. Человек вынужден спешить, много работать, бывает, что нагрузка и ответственность слишком большие, а времени на отдых и восстановление сил нет. Тогда ресурсы организма истощаются, и организм начинает страдать.

– Такой эффект загнанной лошади…

— Состояние хронической усталости, когда приходишь с работы на «автопилоте» и всё — хочется лечь и никого не видеть, не слышать. Причём понятно, что в норме человек может иногда так устать. Но если это происходит изо дня в день и нет возможности восстановить силы, то это сигнал, что‑то не так, организм не справляется, помоги себе.

Поэтому самый адекватный вариант самопомощи — найти время, чтобы восстановить силы и отдохнуть. У каждого должно быть личное время и пространство.

– Это проще сказать, чем сделать.

— Да. И отговорка, мол, «время сейчас такое — отдыхать некогда» — всегда найдётся. Поэтому в первую очередь надо договориться с самим собой. Понятно, что если на какое-то время разрешить себе отдых, то можно что‑то потерять. Но если продолжать «гонку», не думая о собственном здоровье, потерять можно в разы больше.

«Шел снег и отключили свет»: как не срывать дедлайны и научиться не забывать о важном

Личные качества и навыки

Блэйн Лэндис , Мартин Килдафф , Стефано Тасселли

16 апреля 2018 VINCENT TSUI

Начальник приглашает вас к себе и критикует: вы недостаточно добросовестны. Вы уже несколько раз не укладывались в срок и постоянно забываете важные вещи. Сначала вы протестуете, ведь речь идет о качествах вашей личности. Нет, я никогда не увязаю в ненужных деталях. Я умею ясно видеть цель! Или же вы вините во всем внешние обстоятельства. Я не успел, потому что шел снег и отключили свет. Однако в итоге вы понимаете, что будущее вашей работы и карьеры зависит от того, как вы отреагируете на критику руководителя и получится ли у вас показать свое добросовестное отношение к работе. Вы не единственный, кто хотя бы раз слышал такие слова о своей работе и старался исправиться. Многие люди хотели бы изменить к лучшему по крайней мере одно из личных качеств, и добросовестность высоко стоит в этом списке.

Что же говорит наука о том, как повысить добросовестность? Есть ли определенные способы, которые помогут со временем этого добиться? Многие люди, в том числе специалисты, считают, что характер практически не меняется в течение жизни. Другими словами, человек остается таким, какой он есть. Небольшие трансформации возможны, но основные черты взрослого человека — экстраверсия, доброжелательность, невротичность, открытость и, конечно, добросовестность — останутся почти неизменными. Однако это широко распространенное убеждение не имеет оснований. Люди могут меняться, занимаясь саморазвитием, с помощью организационных мер и процессов, а также под воздействием внешних событий. В недавнем обзоре мы говорим о новом научном подходе к изменению личности. Мы выяснили, что люди могут в лучшую сторону изменить свои качества, занимаясь деятельностью, которая отвечает трем критериям: она должна быть значима, приятна и соответствовать ценностям человека.

Помня об этом, подумайте, почему вам сложно добросовестно выполнять работу. Например, почему сложно обращать внимание на детали и соблюдать сроки? Может, вам кажется, что проект или ваша работа в целом не важны? Или они не приносят вам удовольствия? Они не отвечают вашим ценностям? Определите препятствия, которые мешают вам работать, и обсудите это с начальством. Возможно, вам объяснят, как задачи, которые вы считаете бессмысленными, помогут фирме достичь успеха, или дадут другие задачи, которые лучше соответствуют вашим способностям.

Если другого задания добиться не получается (давайте смотреть правде в глаза — увидев, что вам трудно, начальник вряд ли просто так даст вам «самую лучшую задачу»), то посмотрите на работу под другим углом. Допустим, вы не успеваете в срок, потому что хотите довести проект до идеального результата. Настраивая себя на то, что «придется сдать полнейшую халтуру», проблему не решить. Но если помнить о том, что своевременное выполнение — составляющая высокого качества работы, вам будет легче справиться с приближающимся дедлайном. Или, допустим, вы вовремя не отвечаете на письма, потому что вам кажется, что это несущественно. В результате вы упускаете важные сообщения, заставляя беспокоиться ваших коллег. Скорее всего, у вас не получится более ответственно относиться к этой задаче, просто стиснув зубы и заставив себя быстрее отвечать на письма. Лучше подумайте, как соотнести это с вашими ценностями. Вы цените готовность взаимодействовать и помогать, умение налаживать взаимоотношения и способность работать в команде? После того, как вы научитесь видеть свои задачи в свете ваших ценностей, вам будет проще качественно выполнять их.

Что касается коллег, чувствуете ли вы взаимосвязь с ними? Возможно, отчасти у вас не получается работать добросовестно из-за ее отсутствия, ведь проще уронить мяч, когда не чувствуешь связи с человеком, который рассчитывает, что ты его поймаешь. Добросовестность можно повысить, налаживая отношения с коллегами, как на рабочем месте, так и вне него. Исследование показывает, что совместное времяпровождение с коллегами повышает добросовестность работника, а недостаточное внимание к социальным аспектам работы, напротив, со временем приводит к ее снижению. Таким образом, даже отдых с коллегами, в том числе корпоративные мероприятия и походы в рестораны или бары, повышает внимательность к деталям, усиливая чувство принадлежности к рабочему коллективу и ответственности перед ним.

Наконец, можно обратиться за помощью к коучу или психотерапевту. Всего за четыре недели сеансов с коучем или психотерапевтом можно пережить половину тех изменений в характере, которые человек обычно переживает в течение всей жизни. Изменения не связаны с проявляющимися симптомами, и это говорит о том, что характер меняется не только на фоне облегчения симптомов. Более того, нет оснований полагать, что со временем эффект от сеансов с коучем или психотерапевтом проходит.

Необходимо отметить, что показать готовность стать добросовестнее так же важно, как и сделать это. С точки зрения управления организацией, лидерам следует оценивать не только эффективность и результаты работы сотрудников, но и их способность адаптироваться к новым условиям. Даже если вы никогда не станете «самым дотошным в мире работником», вся жизнь которого сосредоточена в электронных таблицах, вам обязательно зачтутся попытки даже немного измениться к лучшему, если вы покажете, как сильно этого хотите.

Сначала может быть страшно и волнительно, когда начальство ставит под вопрос фундаментальный аспект вашей личности. Однако мы считаем, что в успешных организациях так и должно быть. Если все сделать правильно, больше сотрудников сможет вырасти в личном плане благодаря своей работе. В рамках корпоративной культуры, поощряющей личностное развитие, руководители распределяют роли и задачи работников так, чтобы у них была возможность стать лучше. Это непросто, но в конечном счете приносит удовлетворение, в отличие от ежедневных рутинных задач.

Об авторах. Стефано Тасселли — доцент в школе менеджмента Роттердамского университета Эразма. Получил степень PhD в Кембриджском университете. Мартин Килдафф — исследователь организационного поведения, профессор в школе менеджмента Университетского колледжа Лондона. В прошлом редактор журнала Academy of Management Review (2006–2008). Получил степень PhD в Корнеллском университете. Блэйн Лэндис — исследователь организационного поведения, доцент в Университетском колледже Лондона. Получил степень PhD в Кембриджском университете.

Психосоматика — компьютерный тест — кафедра психиатрии и наркологии 1СПбГМУ им. И.П. Павлова

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет

имени академика И. П. Павлова

Кафедра психиатрии и наркологии с курсом

общей и медицинской психологии

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

по курсу психосоматической медицины

для студентов лечебного и стоматологического факультетов

Санкт-Петербург

Издательство СПбГМУ

2008

В качестве одного из вариантов подготовки, Вы можете пройти тест

в режиме обучения самостоятельно из дома. Для этого перейдите на сайт: http://cde.spmu.runnet.ru/ Выберите: Система Тестирования: логин: stud2, пароль: stud2 -> тестер -> вперед -> обучение -> психосоматики -> психотерапия. Для работы с тестом необходима программа Java Platform Standard Edition, которую можно бесплатно скачать с сайта: http://www.java.com/ru/ Удаленный доступ к тесту работает несколько медленно, учтите это, особенно на этапах загрузки теста.

Вопросы, входящие в тест:

Тема 1

Выберите правильные ответы на каждый из предложенных вопросов

01. В патогенезе психосоматических заболеваний участвуют:

1) черепно-мозговая травма

+ 2) хроническая психотравма

+ 3) факторы биологического предрасположения

02. Выделите признаки, которые включают в понятие алекситимии:

1) затрудненность контактов с окружающими

+ 2) трудность в вербализации чувств

3) трудность разграничения соматических ощущений и эмоций

03. Выберите из нижеперечисленного психосоматические заболевания:

1) системная красная волчанка

+ 2) атопический дерматит

+ 3) ишемическая болезнь сердца

4) посттравматическое стрессовое расстройство

04. Выделите факторы предрасположения к гипертонической болезни:

+ 1) систолическая лабильность артериального давления

2) Д-клеточная недостаточность

3) дисбаланс эстрогенов и прогестерона

05. Какой тип стресса наиболее характерен для развития язвенной болезни?

           + 1) переживание потери значимого объекта

+ 2) страх потерять работу, чье-то расположение, признание

+ 3) перемещение и переезды за пределы привычного жизненного пространства

     4) ситуация ожидания

    06. Какой тип внутриличностного конфликта наиболее характерен

для психосоматических заболеваний?

            1) между желаниями и долгом

   2) между возможностями личности и её завышенными требованиями к себе

+ 3) между эмоционально значимыми отношениями и агрессивными тенденциями

    07. Выберите общие признаки психосоматических заболеваний:

    1) острое начало

+ 2) хроническое течение

+ 3) относительная взаимосвязь с полом

    4) чаще манифестируют в пожилом возрасте

08. К личностным особенностям больных стенокардией и инфарктом миокарда относятся:

1) невротичность и сенситивность

+ 2) тягостное чувство неполноценности

+ 3) честолюбие, энергичность с уверенностью в своих силах

09. Какой тип личности более характерен для больных бронхиальной астмой?

1) псевдонезависимый

2) тип «А»

+ 3) неврастенический

+ 4) истерический

10. Какой тип личности из нижеперечисленных более характерен для больных язвенной болезнью?

+ 1) псевдонезависимый

2) тип «А»

3) неврастенический

11. Какой тип личности из нижеперечисленных более характерен для больных ишемической болезнью сердца?

1) псевдонезависимый

+ 2) тип «А»

3) неврастенический

12. Выберите общие признаки психосоматических заболеваний:

1) острое

+ 2) хроническое

+ 3) относительная взаимосвязь с полом

4) чаще манифестируют в пожилом возрасте

13. К личностным особенностям больных язвенной болезнью относят:

1) эмоциональное спокойствие

+ 2) склонность к тревоге, опасениям, страхам

14. Коронарный тип личности (Ф. Донбар) обнаруживает:

+ 1) скрытность, способность сдерживаться

2) синтонность

3) гипоманиакальность

4) неспособность контролировать свои эмоции

5) астеничность

15. У больного, страдающего атопической бронхиальной астмой, участились приступы астмы, несмотря на медикаментозную терапию. Какой механизм может в этом участвовать?

1) психотический

+ 2) условно-рефлекторный

3) связь с возрастом

16. У больного 45 лет острый обширный инфаркт миокарда. Какие психические нарушения могут возникнуть в остром периоде?

+ 1) делириозный синдром

+ 2) выключение сознания

+ 3) эйфория

4) астенический синдром

17. Оптимизация терапии больных психосоматическими заболеваниями значит:

+ 1) назначение психотропных препаратов

+ 2) минимизация побочных эффектов

+ 3) получение безусловно положительного эффекта

+ 4) снижение риска осложнений

18. Термин «алекситимия» означает:

1) расстройство способности чтения

+ 2) расстройство способности к вербализации чувств, переживаний

3) замедление речи, наступающее во всех случаях заторможенного мышления

19. Алекситимия рассматривается как психологический фактор риска

Возникновения:

1) заикания

2) нервной анорексии

+ 3) психосоматических расстройств

4) расстройства речи

20. Симпатико-адреналовые кризы при невротических расстройствах включают следующие симптомы:

+ 1) неприятные ощущения в области сердца с увеличением ЧСС

2) неприятные ощущения в эпигастрии, усиление перистальтики

+ 3) бледность кожных покровов, сухость во рту, озноб

4) гиперемия кожных покровов, жар

+ 5) повышение АД

+ 6) полиурия

21. Вагоинсулярные кризы при невротических расстройствах включают следующие симптомы:

+ 1) понижение АД

+ 2) чувство давления в области грудной клетки с ощущением «перебоев» в работе сердца

3) увеличение ЧСС

+ 4) усиление перистальтики, тошнота, повышенное слюноотделение

5) сухость слизистых, бледность кожных покровов, озноб

+ 6) гиперемия кожных покровов, жар

22. Мужчина 32 лет, находясь за рулем автомобиля, попал в аварию, в которой погибли его жена и 8-летняя дочь. Сам он отделался несколькими ушибами. Спустя 6 месяцев после этого отмечает: постоянно возникающие воспоминания о ситуации, депрессию, тревогу, усиливающиеся при виде детей, кошмарные сновидения. Иногда кажется, что видит среди прохожих лица, похожие на жену и дочь, слышит их крик в визге тормозов машин. Относится к этим переживаниям критично. Предположительный диагноз

+ 1) посттравматическое стрессовое расстройство

2) конверсионное расстройство

3) МДП

4) органическое (посттравматическое) заболевание головного мозга

23. Репереживание психической травмы включает в себя:

+ 1) повторяющиеся воспоминания

+ 2) кошмарные сновидения

+ 3) внезапное действие или ощущение себя так, будто событие повторяется вновь

4) псевдогаллюцинации

24. Оптимальным при обнаружении у больного онкологической патологии будет:

1) не сообщать диагноз

2) сообщить диагноз родственникам

+ 3) привлечь для работы с больным психотерапевта

4) назначить антидепрессанты

25. Отказ онкологического больного признать факт заболевания скорее всего будет следствием:

1) бредовых идей

+ 2) реакции личности на заболевание

3) низкого интеллекта

4) депрессии

26. Ипохондрические расстройства сопровождаются обычно:

+ 1) тревогой

2) апатией

3) морией

27. Отказ больного, несмотря на квалифицированное неоднократное разубеждение, признать отсутствие у него тяжелого соматического заболевания и вытекающие из этого настойчивые просьбы помочь ему, вылечить, спасти жизнь свидетельствуют о наличии у него:

+ 1) ипохондрического бреда

2) ипохондрического отношения к болезни

3) рентных установок

4) низкого интеллекта

28. На ипохондрический характер хронической боли указывают:

+ 1) большая степень озабоченности своим самочувствием, которая сама по себе становится причиной снижения профессиональной активности

+ 2) реакция на результаты клинических и лабораторных исследований: успокаиваются, но сохраняется фиксация на том, стоит ли доверять этим результатам

3) приступы булимии и гиперсексуальность

4) экзофтальм, оскуднение волосяного покрова на лобке

29. К возникновению делириозного синдрома у соматически больного

не будет предрасполагать:

1) интоксикация

2) наличие алкогольных психозов в анамнезе

3) возраст

+ 4) психотравмирующая ситуация

30. Соматическим заболеванием может быть обусловлено возникновение:

+ 1) депрессивного синдрома

2) маниакального синдрома

+ 3) Корсаковского синдрома

+ 4) онейроидного синдрома

31. Возникновение эйфории у тяжелого соматического больного

может быть обусловлено:

1) улучшением состояния

+ 2) ухудшением состояния

3) полом

4) возрастом

32. Дезориентировка в месте и времени с истинными слуховыми

и зрительными галлюцинациями характерна для:

1) галлюцинаторно-бредового синдрома

+ 2) делириозного синдрома

3) онейроидного синдрома

4) Корсаковского синдрома

33. Больная 56 лет обратилась с жалобами на похудание в течение месяца на 5 кг, запоры, боли в животе.

Какое заболевание можно предположить?

1) кишечная непроходимость

+ 2) депрессия

3) ипохондрическое расстройство

34. Что такое боль?

+ 1) неприятный чувственный опыт, ассоциируемый с реальным или потенциальным повреждением

2) патологические сенсации от разрушенного органа

3) сомато-вегетативные реакции

35. Какие аффективные реакции сопровождают боль?

+ 1) тревога, страх

+ 2) депрессивная реакция

+ 3) дисфории

4) апатия

5) паническое расстройство

36. Среди соматических осложнений алкогольного абстинентного синдрома наиболее характерны:

+ 1) пневмония

+ 2) панкреатит

3) тромбоэмболия легочной артерии

+ 4) алкогольный делирий

37. Степень астении по мере нарастания тяжести состояния соматического больного:

+ 1) нарастает

2) снижается

3) сначала нарастает, затем снижается

4) не зависит от тяжести состояния

38. Если на фоне терапии аналгетиками боли сохраняются,

необходимо:

+ 1) рекомендовать изменить образ жизни (позу во время работы, постель, стереотипы привычных поз или движений)

+ 2) назначить психотропные препараты

+ 3) назначить поведенческую психотерапию

39. Если не удалось установить причину боли в процессе

соматического и неврологического обследования,

на какие факторы необходимо обратить внимание?

+ 1) психические расстройства

+ 2) привыкание к наркотикам

+ 3) стрессовые ситуации в жизни больного

4) уровень интеллекта

40. Депрессия и тревога в сочетании с паническими атаками или без них отмечаются примерно у половины пациентов с:

+ 1) синдромом Иценко-Кушинга

2) гипонатриемией

3) гипернатриемией

4) гипотиреозом

41. Все следующие утверждения по поводу феохромоцитомы верны, кроме:

1) она вызывает панику аналогичную спонтанным паническим атакам

2) она секретирует катехоламины

3) при ней редко развивается агорафобия

4) она приводит к приступам злокачественной гипертензии

+ 5) во время приступов типична повышенная двигательная активность

42. Какие из перечисленных заболеваний могут вызвать симптомы, идентичные таковым при паническом расстройстве?

+ 1) феохромоцитома

+ 2) гипогликемия

+ 3) интоксикация кофеином

+ 4) абстиненция при злоупотреблении барбитуратами

5) аутоиммунный тиреоидит

43. Какие из перечисленных вариантов развития характерны

для психосоматических заболеваний?

+ 1) ситуационный

2) невротический

+ 3) церебральный

44. К направлениям в исследовании психосоматической медицины

относятся все, кроме

1) психодинамического

2) интегративного

+ 3) гуманистического

4) психофизиологического

45. Нозогении относят в группу:

1) соматогенных психических расстройств

+ 2) психогенных психических расстройств

46. Соматизированное расстройство часто сопровождается:

+ 1) трудностью социальной адаптации

2) стеничными требованиями коррекции внешности

Тема 2

Выберите правильные ответы на каждый из предложенных вопросов

01. К соматоформным психическим расстройствам относятся:

+ 1) соматизированное расстройство

2) органическое аффективное расстройство

+ 3) ипохондрическое расстройство

+ 4) генерализованное тревожное расстройство

02. При соматоформных расстройствах:

1) в основе имеются структурные поражения органов и тканей

+ 2) озабоченность физическими симптомами вынуждает больного искать повторных консультаций специалистов и дополнительного обследования

3) пациент охотно соглашается с врачебными заверениями в отсут- ствии адекватной физической причины соматических симптомов

03. К диссоциативным расстройствам относятся:

+ 1) астазия-абазия

+ 2) расстройство множественной личности

3) пролонгированная депрессивная реакция

04. Соматоформная вегетативная дисфункция верхних отделов ЖКТ проявляется:

+ 1) психогенной аэрофагией

+ 2) пилороспазмом

3) метеоризмом

4) синдромом Да Коста

05. К основным вариантам ипохондрического синдрома относятся:

+ 1) невротическая ипохондрия

2) состояние упорной соматоформной боли

+ 3) сенесто-ипохондрический синдром

4) нервная анорексия

06. При психических заболеваниях, осложненных соматической патологией, соматические расстройства являются:

+ 1) следствием патологических форм поведения

2) этиологическим фактором

07. К психическим расстройствам, осложняющимся соматической

патологией, относят:

+ 1) аддиктивные расстройства

+ 2) расстройства пищевого поведения

3) агорафобию

08. К характерным проявлениям соматоформных вегетативных дисфункций относят:

1) наличие суточной динамики симптоматики

+ 2) сочетание жалоб специфического и неспецифического (общевегетативного) характера

+ 3) наличие эмоциональных нарушений

4) похудание на 5 и более % от исходной массы тела

09. Убежденность в наличии у себя воображаемого

физического недостатка или уродства квалифицируют как:

1) дисморфофобию

+ 2) дисморфоманию

3) ипохондрию

10. Аутоагрессивные действия более характерны для больных:

1) с дисморфофобией

+ 2) с дисморфоманией

3) с арахнофобией

11. Синдром дисморфомании включает идеи:

+ 1) физического недостатка

+ 2) отношения

3) преследования

12. Постоянная озабоченность едой и непреодолимая тяга к еде

в большей степени характерны для:

1) больных с депрессией

2) больных с обссесивно-фобическим расстройством

+ 3) больных с нервной булимией

13. В основе нервной булимии и нервной анарексии могут лежать:

1) кататонические расстройства

+ 2) дисморфоманические расстройства

3) фокальные припадки в форме абдоминальных болей

14. Характерными осложнениями нервной анарексии являются:

+ 1) кахексия

2) маточные кровотечения

3) симптомы гиперфункции щитовидной железы

15. У больной 56 лет избыточный вес, который обусловлен систематическим усилением влечения к пище на фоне фрустрирующих ситуаций. Что следует рекомендовать?

+ 1) ограничение пищи богатой углеводами и жирами

+ 2) лечебную физкультуру

+ 3) симптомцентрированную психотерапию

+ 4) ноотропы

16. Отсутствие аппетита психогенной этиологии,

представляющее угрозу здоровью и даже жизни, называется:

1) психогенная булимия

2) болезнь Крона

+ 3) нервная анорексия

4) гипертиреоз

17. Нервная анорексия чаще возникает:

1) у пожилых людей

+ 2) у девушек и молодых женщин

3) у юношей и молодых мужчин

4) у лиц обоего пола после 30 лет

5) после тяжело протекавшей беременности

18. Нарушение пищевого поведения в форме нервной анорексии

чаще требует дифференциального диагноза с расстройствами при:

1) эпилепсии

+ 2) шизофрении

3) алкоголизме

4) маниакально-депрессивном психозе

19. Причинами невротического расстройства являются:

+ 1) биологическая предрасположенность индивида

+ 2) внутриличностный конфликт

+ 3) психотравмирующая ситуация

4) аддиктивные расстройства

20. Возникновение внутриличностного конфликта

в большей степени обусловлено

1) наследственной предрасположенностью

+ 2) стилем воспитания

3) психотравмирующими ситуациями

21. Симптомами невротического расстройства могут быть:

1) экспираторная одышка

2) подъем диастолического давления выше границ нормы

+ 3) чувство нарушения сердечного ритма

22. При обсессивно-фобических расстройствах

наиболее вероятны следующие соматические проявления:

+ 1) расстройства стула

+ 2) кардиалгии

+ 3) чувство нарушения сердечного ритма

4) рвота

23. При истерии наиболее вероятны следующие соматические проявления:

+ 1) рвота

+ 2) одышка

+ 3) расстройства стула

+ 4) кардиалгии

24. При неврастении наиболее вероятны следующие соматические проявления:

+ 1) кардиалгии

+ 2) колебания систолического давления

+ 3) дизурические явления

4) рвота

25. Женщина 26 лет, замужем 2 года. Отношения с мужем теплые, близкие. Последние три месяца с супругами живет свекровь – женщина энергичная, властная. Она полностью взяла на себя

ведение домашнего хозяйства, мотивируя это плохими навыками

и бездеятельностью невестки. В течение последних 2 недель

у пациентки появились приступы рвоты после еды.

На ФГДС без патологии.

Какой наиболее вероятный диагноз?

1) острый гастрит

2) хронический гастрит

+ 3) истерический невроз

4) обсессивно-фобический невроз

5) неврастения

26. Больная 35 лет предъявляет жалобы на боли в левой половине грудной клетки, чувство нехватки воздуха, страх смерти.

При обследовании патологии сердца не выявлено. Наиболее активно предъявляет жалобы во время посещения родственников

и врачебных обходов. В остальное время охотно общается

с соседками по палате, смотрит телесериалы, оживленно

и кокетливо разговаривает с мужчинами.

Наиболее вероятно предположить?

1) ИБС

2) неврастения

+ 3) истерический невроз

4) обсессивно-фобический невроз

27. Мужчина 38 лет предъявляет жалобы на боли в левой половине грудной клетки, одышку. При обследовании соматической патологии выявить не удалось. Пациент отмечает, что в последнее время много работал, в том числе и по выходным дням. Последний раз был в отпуске 2 года назад. Отмечает ухудшение самочувствия к вечеру, раздражительность, головные боли, долго не может заснуть из-за мыслей о прошедшем дне.

Наиболее вероятно предположить:

1) ИБС

+ 2) неврастения

3) истерический невроз

4) обсессивно-фобический невроз

28. Диагноз невротического расстройства ставится на основании:

+ 1) исключения других психических и соматических заболеваний, объясняющих жалобы больного

+ 2) оценки клинической картины нарушений

+ 3) выявления актуальной психотравмирующей ситуации и связанного с ней внутриличностного конфликта

4) данных нейропсихологического исследования

29. К симптомам неврастении не относятся:

1) быстрая утомляемость

2) раздражительность

+ 3) устойчиво тоскливое настроение

4) расстройства настроения

30. Навязчивые страхи могут встречаться при:

+ 1) конверсионных расстройствах

+ 2) обсессивно-фобических расстройствах

+ 3) шизофрении

4) Корсаковском синдроме

31. Что характерно для невротического расстройства?

+ 1) психогенная природа

+ 2) функциональные соматические расстройства

+ 3) обратимость нарушений

4) симптоматика психотического уровня

32. Ведущая роль в этиологии невротических расстройств принадлежит:

1) наследственным факторам

+ 2) психотравме

3) соматической ослабленности

4) социальным факторам

33. Внутренний конфликт при неврастении – это:

+ 1) конфликт между уровнем возможностей и потребностей

2) конфликт между желаниями и социальными требованиями

+ 3) конфликт по типу «хочу и не могу»

4) конфликт по типу «хочу и нельзя»

34. Патогенность невротического конфликта определяется:

+ 1) массивностью психотравмы

+ 2) длительностью действия психотравмы

+ 3) значимостью конфликта для личности

4) наличием аддиктивных расстройств

35. Психологическая защита – это:

+ 1) самопсихотерапия

+ 2) психологические приемы, с помощью которых уменьшается психологический дискомфорт

+ 3) сознательная стратегия преодоления ситуаций

36. Для личности больных с конверсионными расстройствами характерно:

1) погруженность во внутренний мир

+ 2) внушаемость

+ 3) эгоцентризм

+ 4) межличностная зависимость

5) тревожная мнительность

+ 6) завышенная самооценка

37. Для конверсионных расстройств наиболее характерны конфликты:

1) между потребностью в независимости и зависимым положением

+ 2) между сексуальными потребностями и требованиями среды

+ 3) между потребностью проявить себя и отсутствием положительного подкрепления

+ 4) между уровнем притязаний и уровнем возможностей

38. Психологический смысл конверсионных расстройств в:

+ 1) отказе от самостоятельного решения проблем

+ 2) устранении от реальной оценки собственной роли в конфликтной ситуации

3) чрезмерной требовательности к себе и недостатке личностных ресурсов

39. Для обсессивно-фобических расстройств характерны

невротические конфликты между:

1) потребностью в независимости и зависимым положением

+ 2) желаниями и долгом

3) потребностью в быстром достижении успеха

и адекватными усилиями

4) потребностью достижения успеха в различных областях жизни

и невозможностью совместить эти потребности

40. Для больных неврастенией характерно:

+ 1) превышение требований к себе над личными ресурсами

2) перекладывание ответственности за свои проблемы на окружающих

+ 3) завышенная самооценка

41. Психологический смысл симптомов при неврастении в:

1) манипулировании лицами ближайшего окружения

+ 2) уходе от восприятия несоответствия «Я-образа» и действительных черт личности

+ 3) стремлении избежать изматывающих нагрузок

42. Если психологическая защита не эффективна:

+ 1) возникает нервный срыв

+ 2) эмоциональное напряжение переключается на соматический уровень реагирования

3) включается копинговое поведение

43. Хроническая психическая травма вызывает:

+ 1) невротическое расстройство

2) шизофрению

3) эпилепсию

44. Факторы, способствующие развитию психогенного расстройства:

+ 1) наличие психотравмирующей ситуации

+ 2) значимость психотравмы для данной личности

+ 3) повторные черепно-мозговые травмы в анамнезе

45. При обсессивно-фобическом расстройстве наиболее вероятны следующие соматические проявления:

+ 1) расстройства стула

+ 2) кардиалгии

+ 3) чувство нарушения сердечного ритма

4) рвота

46. В большей степени неспособность больных невротическим расстройством разрешить конфликт вызвана прежде всего:

1) сложностью психотравмирующей ситуации

2) наличием акцентуации характера

3) недостаточно высоким интеллектом

+ 4) неосознаванием внутриличностого конфликта

47. Больные с невротическим спазмом пищевода:

+ 1) легче глотают твердую пищу

2) легче глотают жидкую пищу

3) с трудом глотают как твердую, так и жидкую пищу

48. Фобический синдром при невротических расстройствах проявляется:

+ 1) навязчивым переживанием страха и пониманием его необоснованности

2) навязчивым переживанием страха и дисфориями

3) наличием четкой фабулы страха и отсутствием компонента борьбы

49. Клиническая картина невротических нарушений

сердечно-сосудистой деятельности

представлена в виде следующих синдромов:

+ 1) кардиалгического

2) Вольфа–Паркинсона–Уайта

3) синдрома кардиоспазма

+ 4) нарушения сердечного ритма

+ 5) синдрома сосудистой дистонии

50. Конверсионные симптомы отличаются от симптомов,

обусловленных соматическим (органическим) заболеванием, тем, что

+ 1) утрата функции соответствует представлению пациента о том,

как работает его тело, а не данным анатомии и физиологии

+ 2) пациент вырабатывает особое отношение к симптому, обычно либо театральное, либо безразличное

3) симптом подтверждается структурным (тканевым, органным) дефектом

+ 4) можно доказать, что симптом выполняет некоторую функцию в жизни пациента

51. У женщины 32 лет периодически появляются

приступы звучной икоты, возникающие, как правило,

в публичных местах, а также при волнении.

Наиболее вероятен диагноз:

1) хронический гастродуоденит

2) рефлюкс-эзофагит

+ 3) невротическая икота

4) релаксация диафрагмы

5) невротическая аэрофагия

52. У женщины 23 лет повторяющиеся приступы удушья

в форме шумного, свистящего дыхания, сопровождающиеся чувством давления в горле и страхом смерти. Приступ продолжается 1-2 минуты, после его окончания отмечается отрыжка воздухом.

При ларинго- и бронхоскопии органической патологии не выявлено.

Можно предположить:

1) инородное тело или опухоль в бронхе

2) бронхиальную астму

+ 3) невротический ларингоспазм

4) хронический ларингит

53. Астенический синдром при невротических расстройствах включает следующие компоненты:

+ 1) собственно астению

+ 2) вегетативные проявления

3) депрессивные расстройства

4) эйфорию

+ 5) расстройства сна

54. Ведущими жалобами при астеническом синдроме являются:

1) колебания АД

+ 2) утомляемость

+ 3) головная боль

4) снижение настроения

55. Ведущими жалобами при фобическом синдроме являются:

1) колебания АД

2) утомляемость

3) головная боль

+ 4) страхи

56. Для невротической депрессии в отличие от эндогенной характерно:

+ 1) отражение в симптомах психотравмирующей ситуации

2) отсутствие борьбы с болезнью

3) преобладание идей самообвинения

4) отчетливые суточные колебания настроения

57. Тяжелые приступы икоты, кроме невротического расстройства, наблюдаются при:

1) ИБС

2) пневмотораксе

+ 3) ХПН

4) шейном остеохондрозе

5) недостаточности клапанов аорты

58. Для невротического синдрома нарушения дыхания характерно:

1) приступы экспираторной одышки, сопровождающиеся сухими жужжащими хрипами, слышными на расстоянии

2) одышка усиливается при незначительной физической нагрузке

и сопровождается цианозом

3) приступы одышки возникают в ночное время и сопровождаются влажными хрипами в нижнезадних отделах легких

+ 4) периодически возникает чувство нехватки воздуха, ощущение неполноценности воздуха; цианоз и хрипы отсутствуют

59. Для невротической депрессии характерно:

1) отражение в симптомах психотравмирующей ситуации, отчетливые суточные колебания настроения

2) пессимистическое отношение не ограничивается зоной

психо-травмирующей ситуации, наличие идей самообвинения

+ 3) выраженный компонент борьбы с болезнью, отражение

в симптомах психотравмирующей ситуации

60. Для соматизированной эндогенной депрессии характерно:

1) понимание связи своего состояния с психотравмирующей ситуацией

2) отражение в симптомах психотравмирующей ситуации, выраженный компонент борьбы с болезнью

+ 3) стойкость клинических проявлений болезни, хороший эффект при лечении антидепрессантами, сенесто-ипохондрические проявления при отсутствии органических нарушений, ранние пробуждения

61. Невротические расстройства ЖКТ могут быть представлены:

+ 1) отрыжкой

+ 2) рвотой

+ 3) аэрофагией

+ 4) кардиоспазмом

+ 5) спазмом пищевода

62. Больная 45 лет. В ожидании нелюбимой невестки была в сильном волнении и при ее появлении на пороге у нее, по ее словам, «потемнело в глазах». Ей показалось, что она теряет зрение, и она вскоре перестала видеть. Глазное дно, ЭЭГ, Р-г черепа без патологии.

Предположительный диагноз:

1) острая реакция на стресс

+ 2) конверсионное расстройство

3) маскированная депрессия

4) эпилепсия

63. При диагностике невротических расстройств и отграничении их от сходной патологии должны всегда предусматриваться три основных критерия:

+ 1) выраженность и своеобразие клинических проявлений

+ 2) структура и особенности личности больного

+ 3) тип патогенной конфликтной ситуации

4) степень внушаемости больного

5) длительность заболевания

64. При нейроциркуляторной дистонии гипертонического типа невротического происхождения со стороны глазного дна находят:

1) гипертоническую ангиопатию

2) отек соска зрительного нерва

+ 3) отсутствие изменений

4) расширение вен

65. Для синдрома гипервентиляции верно все, кроме:

1) может привести к респираторному ацидозу

+ 2) может привести к снижению уровня кальция в крови

3) часто связан с паническим расстройством

4) его симптомы могут быть воспроизведены введением лактата натрия

Тема 3

Выберите правильные ответы на каждый из предложенных вопросов

01. Какие расстройства сна наиболее характерны для депрессии?

1) поверхностный сон с частыми пробуждениями

2) затрудненное засыпание

+ 3) ранние пробуждения

4) отсутствие чувства сна

02. Соматовегетативные нарушения при депрессии могут быть представлены:

1) диареей

+ 2) абдоминальными болями

3) лихорадкой с высокой температурой

+ 4) похуданием

+ 5) расстройством менструального цикла

03. Что из нижеперечисленного наиболее характерно

для кардиалгической «маски» соматизированной депрессии?

1) вазомоторный ринит

2) приступы инспираторной одышки

+ 3) боли в сердце

+ 4) запоры

+ 5) ангедония

04. Факультативными признаками депрессивного синдрома являются:

+ 1) гипестезия

+ 2) гневливость

+ 3) сверхценные идеи ипохондрического содержания

05. Боль может быть соматизированным расстройством в клинике:

+ 1) депрессии

+ 2) тревоги

+ 3) шизофрении

+ 4) панического расстройства

06. Наиболее типичным расстройством сна при депрессии является:

1) сонливость днем

2) исчезновение фазы быстрого сна

+ 3) ранние пробуждения

4) затруднения засыпания из-за наплывов мыслей и образов

07. При маскированной депрессии возможна

следующая локализация болей:

+ 1) голова

+ 2) зубы

+ 3) живот

+ 4) за грудиной

08. В рамках депрессивного синдрома наиболее опасен следующий симптом:

1) расстройство сна

+ 2) суицидные мысли

3) отсутствие аппетита

4) запор

09. Вариантами маскированной депрессии являются следующие

+ 1) агрипнический вариант

+ 2) алгически-сенестопатический вариант

3) галлюцинаторно-бредовой вариант

+ 4) диэнцефальный вариант

+ 5) наркоманический вариант

10. Признаком, позволяющим заподозрить аффективное расстройство, лежащее в основе потребления психоактивных веществ, является:

+ 1) нерегулярный сезонный характер потребления веществ

2) гедонистическая мотивация

3) групповая психическая зависимость

4) эйфория в момент приема

11. У мужчины 35 лет в течение месяца держится сниженное настроение с элементами тоски, ухудшилась концентрация внимания и исчез аппетит. Ранее дважды возникали подобные состояния, державшиеся в течение недели.

Подберите наиболее вероятный диагноз или синдром:

1) невротическая депрессия

+ 2) эндогенная депрессия

3) невротическое расстройство

4) зависимость от наркотиков или алкоголя

12. Ведущими жалобами при депрессивном синдроме являются:

1) колебания АД

+ 2) снижение настроения

3) приступы сердцебиения

4) страхи

13. Для соматизированной эндогенной депрессии характерно:

1) понимание связи своего состояния с психотравмирующей ситуацией

2) отражение в симптомах психотравмирующей ситуации, выраженный компонент борьбы с болезнью

+ 3) стойкость клинических проявлений болезни, хороший эффект

при лечении антидепрессантами, сенесто-ипохондрические проявления при отсутствии органических нарушений,

ранние пробуждения

14. Признаком, позволяющим заподозрить наличие сопутствующего психического расстройства, лежащего в основе потребления психоактивных веществ, является:

+ 1) периодический, сезонный характер потребления веществ

2) психоорганический синдром

3) конфликтная ситуация в семье

+ 4) суициды в анамнезе у одного из родителей

15. Больная 39 лет, обратилась к врачу с жалобами на боли

в области сердца. С трудом может подобрать слова для описания боли: «Что-то расширяет, давит, жжет». Жалуется на плохой сон, тяжесть при пробуждении, усталость. Во второй половине дня чувствует себя несколько легче. Все окружающее представляется

в мрачном свете, пессимистически оценивает прошлое и настоящее.

Предположительный диагноз:

1) неврозоподобные расстройства при шизофрении

2) конверсионное расстройство

+ 3) маскированная депрессия

4) эпилепсия

16. Клиническими вариантами маскированной депрессии являются:

+ 1) алгически-сенестопатический

+ 2) диэнцефальный

+ 3) обсессивно-фобический

4) онейроидный

+ 5) агрипнический

17. Алгически-сенестопатический вариант маскированной депрессии включает в себя:

+ 1) функциональные вегето-висцеральные расстройства

+ 2) астенические расстройства

+ 3) алгии и сенестопатии

4) бредовые расстройства

+ 5) субдепрессивные аффективные нарушения

18. Оптимизация терапии больных психосоматическими заболеваниями значит:

+ 1) назначение психотропных препаратов

+ 2) минимизация побочных эффектов

+ 3) достижение безусловно положительного эффекта

+ 4) снижение риска осложнений

19. Соматические эффекты бензодиазепинов обусловлены:

+ 1) снижением симпатикотонии

2) повышением симпатикотонии

20. Из перечисленного ниже бензодиазепинам свойственно:

+ 1) уменьшение эмоционального напряжения

+ 2) вегетостабилизирующее действие

3) антибредовое действие

4) антидепрессивное действие

21. Трициклические антидепрессанты из нижеперечисленных:

+ 1) коаксил

2) леривон

3) прозак

22. Седативный эффект характерен для антидепрессанта:

+ 1) леривон

2) аурорикс

3) золофт

23. Из антидепрессантов артериальное давление снижают:

+ 1) леривон

2) аурорикс

3) золофт

24. Побочными эффектами трициклических антидепрессантов являются:

+ 1) задержка мочи

2) скованность

3) гиперсоливация

+ 4) сухость во рту

+ 5) повышение артериального давления

25. К соматическим эффектам нейролептиков относятся:

+ 1) снижение артериального давления

+ 2) снижение температуры

+ 3) подавление икоты

4) повышение вязкости крови

5) усиление перистальтики кишечника

26. У больных с психосоматическими расстройствами ноотропы применяют для:

+ 1) активизации иммунитета

+ 2) улучшения метаболизма и микроциркуляции

+ 3) повышения артериального давления

+ 4) уменьшения головных болей

27. Синдром отмены бензодиазепиновых препаратов может включать следующие симптомы:

+ 1) тревогу

+ 2) бессонницу

+ 3) анорексию

+ 4) парастезии

28. Нарушение сердечной проводимости у больных, страдающих депрессией, может быть связано с назначением:

+ 1) мелипрамина

+ 2) амитриптилина

+ 3) анафранила

4) флюоксетина

29. У пациентки 36 лет выражен синдром предменструального напряжения, часто возникают ноющие интенсивные боли внизу живота.

Какими методами терапии можно дополнить назначения гинеколога?

+ 1) назначить вегетостабилизирующие средства

+ 2) назначить антидепрессанты

+ 3) назначить психотерапию

4) назначить ноопропы

30. Какие из перечисленных препаратов могут служить причиной психических нарушений у соматических больных?

+ 1) нитроглицерин

+ 2) парацетамол

3) ампициллин

+ 4) преднизолон

31. К нормотимикам относится:

1) сиднокарб

2) пирацетам

+ 3) карбонат лития

4) пиразидол

32. Больной, поступивший в приемное отделение, забыл, какой психотропный препарат назначил ему врач. ЧСС 6 ударов в мин.,

на ЭКГ признаки атриовентрикулярной блокады, пациент жалуется на трудность мочеиспускания. Вероятнее всего больной принимал:

1) седуксен

+ 2) амитриптилин

3) галоперидол

4) аспирин

33. К антидепрессантам относится следующий препарат:

1) трифтазин

2) триоксазин

3) френолон

+ 4) лудиомил

34. Из указанных препаратов к транквилизаторам относится:

1) прозак

2) тиоридазин

+ 3) диазепам

4) эглонил

5) миансерин

35. Транквилизатором с выраженным снотворным действием является:

1) грандаксин

+ 2) нитразепам

3) триоксазин

4) рудотель

5) неулептил

36. Какой из ниже перечисленных транквилизаторов обладает

наиболее выраженным действием на расстройства засыпания?

+ 1) нитразепам

2) амизил

3) фенибут

4) оксазепам

37. Какие из перечисленных транквилизаторов относятся к «дневным»?

1) сибазон

2) хлордиазепоксид

+ 3) мезапам

4) нитразепам

+ 5) грандаксин

38. Холинолитический синдром включает в себя следующие нарушения, кроме:

1) делирия с дезориентировкой

2) ажитации

+ 3) потливости (гипергидроза)

4) мидриаза

5) повышенной температуры тела

39. Побочные эффекты трициклических антидепрессантов включают

в себя следующие, кроме:

1) нарушения четкости зрения

+ 2) диареи

3) сухости во рту

4) задержки мочеиспускания

5) тахикардии

40. Адъювантные (вспомогательные) средства для лечения болевых синдромов – это:

1) антибиотики

2) кардиотоники

+ 3) антидепресанты

+ 4) глюкокортикоиды

41. Триада качеств психотерапевта по К. Роджерсу включает:

+ 1) эмпатию, безусловно позитивное отношение к пациенту, конгруэнтность

2) способность к контакту, интеллект, альтруизм

3) уверенность в себе, самодостаточность, критичное отношение к пациенту

4) искренность, твердость, уважение к пациенту

42. Противопоказанием для психотерапии является:

1) низкий уровень интеллекта

+ 2) наличие острой психотической симптоматики

3) эпилепсия

43. Эмоциональные реакции психотерапевта на пациента:

1) должны сдерживаться

2) должны подавляться

+ 3) должны быть выражены адекватно задачам и методу психотерапевтической техники

4) являются показанием для приема транквилизаторов

44. Применение неспецифической психотерапии необходимо при работе:

1) только с пациентами, которым показана психотерапия

2) только с больными невротическими расстройствами

3) только с больными психосоматическими заболеваниями

+ 4) с любыми больными

45. Эффект плацебо:

1) следует избегать, так как он не позволяет оценить истинную эффективность применения подобранного лечения

2) следует избегать из-за возможности эффекта «отрицательного плацебо»

+ 3) может и должен быть использован при фармакотерапии

4) следует избегать по этическим соображениям

46. Психотерапия показана больным с:

+ 1) психосоматическими заболеваниями

2) острыми психотическими расстройствами

47. Задачи психотерапии при неврастении:

+ 1) создание адекватного уровня требований к себе

и отказ от завышенных жизненных требований и целей

+ 2) решение внутриличностного конфликта

48. Задачи психотерапии при обсессивно-фобическом расстройстве:

+ 1) создание собственной ценностной системы пациента

+ 2) выработка зрелости и способности к независимому поведению

+ 3) тренировка умения принимать решения в отношении своих проблем

4) пересмотр установок на повышенные нагрузки

49. При тяжело протекающем посттравматическом стрессовом расстройстве показана:

+ 1) групповая психотерапия

+ 2) психофармакотерапия

3) электрошоковая терапия

+ 4) индивидуальная психотерапия

50. Роль врача-терапевта в психотерапии больных психосоматическими заболеваниями заключается в проведении:

+ 1) неспецифической психотерапии

+ 2) коррекции внутренней картины болезни

3) обучения навыкам аутотренинга

4) музыкотерапии

51. Механизмы психологической защиты и копинг-стратегии служат для поддержания стабильности:

1) гомеостаза

+ 2) самооценки

3) семейной ситуации

4) личностного развития

52. Как соотносятся понятия «механизмы совладания» и «механизмы психологической защиты»?

1) диаметрально противоположные и исключающие друг друга

+ 2) понятия близки по своему содержанию, их отличие в параметре активности /конструктивность/ – пассивности /неконструктивность/

3) понятия являются синонимами, совпадающими по значению друг с другом

53. Защитный механизм, посредством которого неприемлемый импульс, чувство, желание или идея удаляются из сознания и становятся бессознательными, называется:

1) рационализация

2) отрицание

+ 3) вытеснение

4) проекция

5) изоляция

54. Процесс, посредством которого психологический комплекс идей, желаний, чувств и т.д. заменяется физическими симптомами, называется:

1) смещением

+ 2) конверсией

3) вытеснением

4) овеществлением

55. В триаду качеств психотерапевта по К.Роджерсу входит:

1) способность к вербализации своих чувств

+ 2) способность к эмпатии

3) способность выслушивать собеседника, не перебивая его

56. Безусловно-позитивное отношение к пациенту означает:

1) принятие любого поведения пациента

+ 2) принятие любых чувств пациента

3) принятие любых высказываний пациента

57. Человек получил плацебо в связи с умеренной болью

и через 3 минуты сообщил, что боль прошла.

На основании этого можно утверждать, что он:

1) страдает конверсионным расстройством

2) страдает диссоциативным расстройством

3) симулирует

+ 4) реагирует на плацебо

Что такое нейротоксичность?

Термин нейротоксичность относится к повреждению мозга или периферической нервной системы, вызванному воздействием токсичных веществ природного или искусственного происхождения.

Эти токсины могут изменять активность нервной системы таким образом, что они могут повредить нервы или убить их. Нервы необходимы для передачи и обработки информации в головном мозге, а также в других областях нервной системы.

Из-за высокой скорости метаболизма нейроны подвергаются наибольшему риску повреждения нейротоксинами.Далее в порядке риска следуют олигодендроциты, астрооциты, микроглия и клетки эндотелия капилляров.

В зависимости от химического профиля нейротоксина, он вызывает повреждение определенных частей или определенных клеточных элементов нервной системы. Неполярные вещества более растворимы в липидах и поэтому могут легче проникать в нервную ткань, чем полярные соединения, которые менее растворимы в липидах. На реакцию организма на нейротоксины влияют такие факторы, как пораженный нейротрансмиттер, целостность клеточной мембраны и наличие механизмов детоксикации.

Некоторые примеры веществ, которые могут быть нейротоксичными для человека, включают:

• Химиотерапевтические препараты, используемые для уничтожения быстрорастущих клеток
• Радиация
• Медикаментозное лечение или злоупотребление наркотиками
• Тяжелые металлы, такие как ртуть и свинец
• Некоторые продукты питания и пищевые добавки
• Инсектициды / пестициды
• Косметика
• Растворители промышленные и чистящие

Некоторые примеры нейротоксичных веществ, которыми наша окружающая среда была загрязнена, и людей, от которых трудно избежать воздействия, включают:

• Меркурий
• Кадмий
• Свинец
• Инсектициды
• Растворители
• Выхлоп автомобиля
• Хлор
• Формальдегид
• Фенол

Эффекты нейротоксичности

Некоторые эффекты нейротоксичности могут проявиться немедленно, в то время как другие могут проявиться через месяцы или годы.

Эффекты нейротоксичности зависят от различных факторов, таких как характеристики нейротоксина, доза, которую получил человек, способность метаболизировать и выводить токсин, способность пораженного механизма и структур восстанавливаться и насколько уязвима клеточная мишень. является.

Некоторые из симптомов нейротоксичности включают:

• Паралич или слабость в конечностях
• Изменение ощущения, покалывания и онемения в конечностях
• Головная боль
• Потеря зрения
• Потеря памяти и когнитивных функций
• Неконтролируемое навязчивое и / или компульсивное поведение
• Поведенческие проблемы
• Сексуальная дисфункция
• Депрессия
• Прерывание обращения
• Дисбаланс
• Гриппоподобные симптомы

Другие состояния, которые могут развиться в результате нейротоксичности, включают синдром хронической усталости, синдром дефицита внимания и гиперактивности, хронический синусит и астму, не поддающуюся лечению.Симптомы могут также напоминать симптомы некоторых аутоиммунных состояний, таких как синдром раздраженного кишечника или ревматоидный артрит.

Некоторые примеры токсинов, которые естественным образом образуются в головном мозге и могут вызывать нейротоксичность, включают кислородные радикалы, бета-амилоид и глутамат. Помимо двигательных расстройств, ухудшения когнитивных функций и дисфункции вегетативной нервной системы, нейротоксичность также является одним из основных факторов прогрессирующих неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера.

Диагностика

Лучшим тестом, показывающим, была ли поражена периферическая нервная система, является тест нервной проводимости. Тесты, используемые для обнаружения повреждения головного мозга, включают пупиллографию, компьютерную шкалу вариабельности сердечного ритма, визуализацию мозга с помощью системы SPECT с тремя камерами и нейропсихологическое тестирование.

Лечение

Подход к лечению нейротоксичности заключается в устранении или уменьшении токсического вещества и терапии для облегчения симптомов или оказания поддержки.Лечение также может включать недопущение использования загрязнителей воздуха, продуктов питания и воды. Некоторые примеры методов лечения, используемых при лечении нейротоксичности, включают массаж, упражнения и иммунный модуль.

Прогноз

Результат нейротоксичности зависит от продолжительности и степени воздействия токсичного вещества, а также от степени повреждения нервной системы. Воздействие нейротоксинов в некоторых случаях может быть фатальным, в то время как в других пациенты выживают, но не могут полностью выздороветь. В других случаях после лечения пациент полностью выздоравливает.

Текущие исследования

Ученые изучают, могут ли профессиональные токсины и токсины окружающей среды играть роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Еще одна популярная тема исследований в этой области — механизмы, лежащие в основе нейроиммунных реакций нервной системы. Способствует ли взаимодействие между факторами окружающей среды и генами заболеваниям головного мозга у детей — это еще один вопрос исследования, который в настоящее время изучается.

Дополнительная литература

Информационная страница о нейротоксичности | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта

---

Определение

Лечение

Прогноз

Клинические испытания

Организации

Публикации

Определение

Нейротоксичность возникает, когда воздействие природных или искусственных токсичных веществ (нейротоксикантов) нарушает нормальную деятельность нервной системы.Это может в конечном итоге нарушить или даже убить нейроны, ключевые клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в головном мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может быть результатом воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии и трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, таких как свинец и ртуть, определенных пищевых продуктов и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и / или чистящих растворителей, косметики. , и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться через некоторое время.Они могут включать слабость или онемение конечностей; потеря памяти, зрения и / или интеллекта; Головная боль; когнитивные и поведенческие проблемы; и сексуальная дисфункция. Лица с определенными расстройствами могут быть особенно уязвимы к нейротоксикантам.

×

Определение

Нейротоксичность возникает, когда воздействие природных или искусственных токсичных веществ (нейротоксикантов) нарушает нормальную деятельность нервной системы.Это может в конечном итоге нарушить или даже убить нейроны, ключевые клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в головном мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может быть результатом воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии и трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, таких как свинец и ртуть, определенных пищевых продуктов и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и / или чистящих растворителей, косметики. , и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться через некоторое время.Они могут включать слабость или онемение конечностей; потеря памяти, зрения и / или интеллекта; Головная боль; когнитивные и поведенческие проблемы; и сексуальная дисфункция. Лица с определенными расстройствами могут быть особенно уязвимы к нейротоксикантам.

Лечение

Лечение включает устранение или уменьшение воздействия токсичного вещества с последующей симптоматической и поддерживающей терапией.

×

Лечение

Лечение включает устранение или уменьшение воздействия токсичного вещества с последующей симптоматической и поддерживающей терапией.

Определение

Нейротоксичность возникает, когда воздействие природных или искусственных токсичных веществ (нейротоксикантов) нарушает нормальную деятельность нервной системы.Это может в конечном итоге нарушить или даже убить нейроны, ключевые клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в головном мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может быть результатом воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии и трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, таких как свинец и ртуть, определенных пищевых продуктов и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и / или чистящих растворителей, косметики. , и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться через некоторое время.Они могут включать слабость или онемение конечностей; потеря памяти, зрения и / или интеллекта; Головная боль; когнитивные и поведенческие проблемы; и сексуальная дисфункция. Лица с определенными расстройствами могут быть особенно уязвимы к нейротоксикантам.

Лечение

Лечение включает устранение или уменьшение воздействия токсичного вещества с последующей симптоматической и поддерживающей терапией.

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения.В некоторых случаях воздействие нейротоксикантов может быть смертельным. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения.

х

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения.В некоторых случаях воздействие нейротоксикантов может быть смертельным. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения.

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения. В некоторых случаях воздействие нейротоксикантов может быть смертельным.В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения.

Определение

Нейротоксичность возникает, когда воздействие природных или искусственных токсичных веществ (нейротоксикантов) нарушает нормальную деятельность нервной системы. Это может в конечном итоге нарушить или даже убить нейроны, ключевые клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в головном мозге и других частях нервной системы.Нейротоксичность может быть результатом воздействия веществ, используемых в химиотерапии, лучевой терапии, лекарственной терапии и трансплантации органов, а также воздействия тяжелых металлов, таких как свинец и ртуть, определенных пищевых продуктов и пищевых добавок, пестицидов, промышленных и / или чистящих растворителей, косметики. , и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться через некоторое время. Они могут включать слабость или онемение конечностей; потеря памяти, зрения и / или интеллекта; Головная боль; когнитивные и поведенческие проблемы; и сексуальная дисфункция.Лица с определенными расстройствами могут быть особенно уязвимы к нейротоксикантам.

Лечение

Лечение включает устранение или уменьшение воздействия токсичного вещества с последующей симптоматической и поддерживающей терапией.

Прогноз

Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения.В некоторых случаях воздействие нейротоксикантов может быть смертельным. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения.

Какие исследования проводятся?

NINDS поддерживает исследования расстройств мозга и нервной системы, таких как нейротоксичность, с целью узнать больше об этих расстройствах и найти способы их предотвращения и лечения. Ученые изучают роль профессиональных или экологических токсикантов в прогрессирующих нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и деменция.Также изучаются механизмы, запускающие нейроиммунные реакции в центральной нервной системе, и возможность того, что некоторые расстройства мозга у детей могут возникать, когда триггеры окружающей среды взаимодействуют с генами.

Организации пациентов

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)

Министерство здравоохранения и социальных служб США

5600 Fishers Lane, CDER-HFD-240

Rockville

MD

Rockville, MD 20857

Тел .: 301-827-4573; 888-INFO-FDA (463-6332)

Национальный институт наук об окружающей среде (NIEHS)

Национальные институты здравоохранения, DHHS

111 т.W. Alexander Drive

Парк Исследований Треугольника

NC

Research Triangle Park, NC 27709

Тел .: 919-541-3345

Организации пациентов

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)

U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб

5600 Fishers Lane, CDER-HFD-240

Rockville

MD

Rockville, MD 20857

Тел .: 301-827-4573; 888-INFO-FDA (463-6332)

Национальный институт наук об окружающей среде (NIEHS)

Национальные институты здравоохранения, DHHS

111 T.W. Александр Драйв

Парк Исследований Треугольника

NC

Research Triangle Park, NC 27709

Тел .: 919-541-3345

Нейротоксичность — обзор | Темы ScienceDirect

Заключительные замечания и направления на будущее

Нейротоксичность и DNT являются важным неблагоприятным воздействием на здоровье сотен загрязнителей окружающей среды и профессиональных химикатов, природных токсинов и фармацевтических препаратов.Были разработаны, внедрены и утверждены тесты in vivo на нейротоксичность и ДНТ, и, хотя они все еще могут быть улучшены и уточнены, было показано, что в большинстве случаев они дают надежные указания на потенциальную нейротоксичность химических веществ. Однако такие тесты in vivo занимают много времени, дороги и требуют использования значительного числа животных. Следовательно, существует большая потребность в разработке альтернативных моделей, использующих препараты клеток млекопитающих различной сложности и / или систему животных, не являющихся млекопитающими, как указывалось ранее.Эти альтернативные тесты должны служить, по крайней мере, как тесты уровня 1, чтобы позволить скрининг соединений, потенциальная нейротоксичность которых неизвестна. Учитывая сложность нервной системы и множество аспектов возможных нейротоксических эффектов, очень маловероятно, что один тест (как тест Эймса на мутагенность) охватит спектр нейротоксичности или ДНТ. Скорее следует рассмотреть набор тестов, который может включать в себя некоторые тесты in vitro с клетками млекопитающих и один или два теста с моделями, не относящимися к млекопитающим.Это может быть дополнено вычислительными подходами, основанными на количественных отношениях структура – ​​деятельность. Новые подходы, являющиеся частью технологий «омикс», также могут сыграть свою роль в таких усилиях. Геномика, протеомика и метаболомика — каждая из них предлагает потенциальные нейротоксические соединения по отпечаткам пальцев и, таким образом, находит применение для скрининга нейротоксичности. Однако подходы в этом контексте начали разрабатываться совсем недавно (Krug et al., 2013; Balmer, Leist, 2014).

Независимо от выбранного подхода ключевой проблемой является необходимость тщательного процесса валидации, чтобы рассмотреть возможность использования тестовой системы для целей скрининга.Следует выбрать и протестировать несколько известных нейротоксикантов и нейротоксикантов развития, а также несколько ненейротоксикантов, чтобы определить чувствительность и специфичность теста или батареи. Ключевыми элементами процесса валидации являются выбор нейротоксичных соединений (какие и сколько) и их концентраций для использования в тестах in vitro. Это особенно сложно из-за нейротоксичности, так как нейротоксиканты могут нацеливать на несколько типов клеток и клеточных механизмов. Как указывалось ранее, нейротоксиканты могут воздействовать на нейроны и различные типы глиальных клеток.Химическое вещество может вызвать нейронопатию, аксонопатию или повлиять на синаптическую передачу; он может изменять функции астроцитов или олигодендроцитов / шванновских клеток или действовать посредством других механизмов, которые могут привести к нейровоспалению. Таким образом, альтернативные модели нейротоксичности должны пытаться имитировать несколько процессов, которые могут происходить in vivo. Точно так же химические вещества, которые будут использоваться в качестве положительных контролей в валидационных исследованиях, должны охватывать большинство, если не все, из этих процессов, и, следовательно, их должно быть несколько десятков. До сих пор в ограниченных валидационных экспериментах использовалось только 10–20 химических веществ.Концентрация химического вещества, используемого в этих исследованиях, также является наиболее важной. Список химических веществ, которые будут использоваться при разработке метода тестирования ДНТ in vitro, был разработан (таблица 14.4), хотя никогда не использовался, и были предложены стратегии для улучшения таких усилий (Kadereit et al., 2012). Также необходима информация о воспроизводимости и межлабораторной изменчивости.

Таким образом, сценарий нейротоксичности намного сложнее, чем сценарий токсичности других органов-мишеней.Например, было показано, что гепатотоксичность можно предсказать по нескольким специфическим признакам (например, повреждению митохондрий, окислительному стрессу, внутриклеточному глутатиону), что позволило разработать потенциально высокопрогнозные подходы к скринингу (Xu et al., 2008).

Наконец, не ожидается, что набор альтернативных моделей тестирования на нейротоксичность полностью заменит существующие испытания на животных in vivo, но ограничит такие испытания только теми соединениями, для которых по разным причинам дополнительная информация о нейротоксичности считается важной.Без согласованных усилий регулирующих органов, институтов, фондов и частных организаций во всем мире такой процесс валидации вряд ли состоится. Если так, то через 10 лет мы все еще будем обсуждать, возможно, новые сложные модели, которые могут служить инструментом скрининга на нейротоксичность, но это оставит этот потенциал еще нереализованным.

Redbook 2000: IV.C.10. Исследования нейротоксичности

июль 2000

Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых ингредиентов

Redbook 2000
Глава IV.С.10. Исследования нейротоксичности

Вернуться к Redbook 2000 Оглавление

Это руководство отражает текущие взгляды Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по этой теме. Он не создает и не предоставляет никаких прав для какого-либо лица и не связывает FDA или общественность. Вы можете использовать альтернативный подход, если он удовлетворяет требованиям применимых законодательных и нормативных актов. Если вы хотите обсудить альтернативный подход, свяжитесь с персоналом FDA, ответственным за выполнение этого руководства.Если вы не можете определить соответствующий персонал FDA, позвоните по соответствующему номеру, указанному на титульной странице данного руководства.

1. Сводка
2. Фон
3. Оценка нейротоксичности
   1. Скрининг
      1. Элементы экрана нейротоксичности
      2. Соображения при разработке протокола скрининга на нейротоксичность
   2. Специальные испытания на нейротоксичность
      1. Характеристика эффектов
      2. Взаимосвязь доза-реакция
4. Список литературы

---

И.Резюме

В этой главе определяется нейротоксичность и широкий спектр неблагоприятных воздействий на нервную систему, которые могут возникать во взрослом и развивающемся организме. Акцент делается на необходимости эффективно минимизировать риск нейротоксичности для человека путем оценки нейротоксического потенциала пищевых ингредиентов. В главе описывается характер и объем информации, необходимой для оценки нейротоксического потенциала, и предлагается стратегия получения этой информации в качестве рутинной части токсикологического тестирования для оценки безопасности химических веществ, предлагаемых для использования в качестве ингредиентов пищевых продуктов.В соответствии с основной стратегией токсикологического тестирования, предлагаемой FDA, оценка нейротоксического потенциала будет наиболее эффективно осуществляться с помощью структурированного процесса многоуровневого тестирования, в котором химические вещества первоначально проверяются на признаки нейротоксичности как часть тех исследований токсичности, которые рекомендуются для входа. проверка уровня предлагаемых пищевых ингредиентов. Химические вещества, идентифицированные как возможные нейротоксиканты, становятся кандидатами на последующее специальное тестирование на нейротоксичность, предназначенное для подтверждения и характеристики степени поражения нервной системы и определения характеристик доза-ответ, включая количественное определение уровня отсутствия наблюдаемых побочных эффектов.Представлены основные элементы скрининга на нейротоксичность и специальных тестов на нейротоксичность, а также обсуждаются основные моменты, которые следует учитывать при разработке протокола.

II. Фон

⁽¹⁾ . считаются неблагоприятными изменения, которые значительно снижают способность организма нормально функционировать в окружающей среде. Нейротоксичность относится к любым побочным эффектам воздействия химических, биологических или физических агентов на структуру или функциональную целостность развивающейся или взрослой нервной системы.Нейротоксические эффекты могут включать спектр биохимических, морфологических, поведенческих и физиологических нарушений, начало которых может варьироваться от немедленного до отсроченного после воздействия токсичного вещества, а продолжительность которых может быть кратковременной или стойкой. В зависимости от степени тяжести некоторые из этих аномалий могут иметь опасные для жизни последствия; чаще они приводят к снижению качества жизни. Нейротоксичность может быть результатом воздействия токсичного вещества, действующего непосредственно на элементы нервной системы или действующего на другие биологические системы, что затем отрицательно влияет на нервную систему.С точки зрения безопасности нейротоксические эффекты, возникающие в результате прямого или косвенного воздействия химического вещества на нервную систему, являются важными компонентами токсикологического профиля химического вещества. Однако в тех случаях, когда нейротоксичность возникает вторично по отношению к токсичности, не связанной с нервной системой, последняя обычно представляет собой более чувствительную конечную точку.

В 1982 году FDA выпустило руководство по токсикологическому тестированию пищевых ингредиентов ⁽²⁾ . Хотя нейротоксичность не обсуждалась и не определялась в этих рекомендациях, в обычные исследования токсичности были включены определенные элементы, которые традиционно использовались для оценки токсичности для нервной системы.Как правило, они включали рутинную патологическую оценку нервной ткани и наблюдения со стороны клетки на предмет клинических признаков токсичности. В 1985 году FDA поручило Федерации американских обществ экспериментальной биологии (FASEB) оценить полезность текущих руководств FDA для выявления нейротоксических опасностей. ⁽³⁾ Одним из выводов отчета FASEB было то, что текущие руководящие принципы слишком широки и неспецифичны в отношении характера и объема информации, которую необходимо предоставить в FDA для оценки нейротоксического потенциала химического вещества.Ограниченная информация, полученная в результате обычных исследований по скринингу токсичности, которые проводятся и сообщаются в настоящее время, позволяет лишь выявить явно очевидную токсичность для нервной системы, связанную с общей невропатологией и явной неврологической дисфункцией. Обычно имеется мало согласованной или систематически документированной информации о других, возможно, менее тяжелых, но не менее важных типах нейротоксических эффектов, включая, например, поведенческую и физиологическую дисфункцию и нейротоксичность, обусловленную развитием.Неполная документация о диапазоне неблагоприятных воздействий на структурную и функциональную целостность нервной системы ограничивает эффективную оценку всего спектра нейротоксических опасностей. ⁽⁴⁾ Настоящее руководство FDA предназначено для более четкого разъяснения характера и объема информации, необходимой для оценки нейротоксического потенциала, и для предложения стратегии получения этой информации в рамках процесса оценки безопасности.

До недавнего времени нейротоксичность приравнивалась к нейропатии, включающей явные невропатологические поражения или явные неврологические дисфункции, такие как судороги, паралич или тремор.Примеры химически индуцированной невропатии у людей (например, от воздействия домоевой кислоты, свинца, органической ртути, гексана, сероуглерода и три-орто-крезилфосфата) подчеркивают необходимость оценки нейротоксического потенциала химических веществ, воздействию которых могут подвергаться люди. . ⁽⁵⁾ Хотя невропатия надлежащим образом признана проявлением нейротоксичности, теперь ясно, что существует множество других конечных точек, которые могут сигнализировать о токсичности нервной системы. ⁽⁶⁾ Текущие исследования токсичности нервной системы продолжают выявлять разнообразие биохимических, структурных и функциональных нарушений, которые токсиканты могут вызывать как прямо, так и косвенно. ⁽⁷⁾ Нейротоксические химические вещества неизменно инициируют свое действие на молекулярном уровне, изменяя клеточные нейрохимические процессы. Качественный характер этих изменений или их величина могут быть такими, что приводят к цитоархитектурным изменениям и невропатологическим эффектам, сопровождающимся дисфункцией нервной системы, выражающейся в физиологических или поведенческих аномалиях. ⁽⁸⁾ Двигательная несогласованность, сенсорный дефицит, нарушение обучения и памяти, изменения эмоций и измененные состояния возбуждения у взрослого и развивающегося организма являются примерами дефицита, признанного функциональными показателями возможной нейротоксичности.Примечательно, что физиологические или поведенческие дисфункции могут возникать до или даже в отсутствие явной невропатологии или других признаков токсичности. ⁽⁹⁾ Это иллюстрируется поведенческими дисфункциями, связанными с воздействием таких нейроактивных химических веществ, как барбитураты, амфетамины, этанол, свинец и окись углерода, при таких уровнях воздействия, которые практически не вызывают явных признаков невропатии. ⁽¹⁰⁾ Это разделение невропатологии и функциональных изменений может включать ряд факторов, включая внутреннюю токсичность химического вещества и, в частности, дозу и режим воздействия.Постоянное использование нейропатии как основного критерия нейротоксичности является чрезмерно упрощенным и неадекватно отражает современные опасения по поводу более широкого спектра потенциальных нейротоксических эффектов на взрослый и развивающийся организм.

Среди различных подходов, которые могут использоваться для оценки нейротоксичности, поведенческое тестирование в сочетании с невропатологической оценкой представляет собой практическое средство получения относительно полной оценки функционального развития и целостности нервной системы в контексте стандартного исследования токсичности. ⁽¹¹⁾ Поведение — это адаптивный ответ организма, управляемый нервной системой, на некоторый набор внутренних и внешних раздражителей. Поведенческий ответ представляет собой интегрированный конечный продукт множества нейронных подсистем, включая сенсорные, моторные, когнитивные, внимательные и интегративные компоненты, а также набор физиологических функций. ⁽¹²⁾ Таким образом, поведение может служить измеримым показателем состояния множества функциональных компонентов нервной системы.Поскольку поведенческое тестирование является неинвазивным, его можно многократно применять для продольной оценки нейротоксичности тестируемого соединения, включая стойкие или отсроченные эффекты, связанные с лечением. ⁽¹³⁾ Кроме того, поскольку на функцию нейронов может влиять состояние других систем органов в организме (, например, , сердечно-сосудистая, эндокринная и иммунологическая системы), определенные типы поведенческих изменений могут косвенно отражать значительную первичную токсичность других системы органов.По этой причине важно подчеркнуть, что оценка нейротоксичности требует комплексной интерпретации всех токсикологических данных.

Поведенческое тестирование было признано надежным токсикологическим индексом при оценке безопасности. Значительный прогресс был достигнут в стандартизации и валидации процедур нейроповеденческого тестирования и тестирования нервной системы. ⁽¹⁴⁾ В результате доступны различные поведенческие методологии для определения способности химических веществ отрицательно влиять на функциональную целостность нервной системы у взрослых и развивающихся организмов. ⁽¹⁵⁾ Поведенческое тестирование может быть легко включено в протоколы тестирования токсичности и, вместе с невропатологической оценкой, может повысить способность оценивать нейротоксическую опасность ⁽¹⁶⁾ .

Из-за воздействия, которое токсичность нервной системы может оказать на здоровье человека, оценка нейротоксического потенциала химического вещества, предлагаемого для использования в качестве ингредиента пищи, должна быть важным элементом в токсикологическом профиле этого химического вещества. ⁽¹⁷⁾ Современные научные технологии предоставляют множество средств для эффективной оценки нейротоксического потенциала химических веществ ⁽¹⁸⁾ .Чтобы эффективно минимизировать риск потенциальной нейротоксичности у людей, важно, чтобы для получения необходимой информации использовались наилучшие доступные научные данные. Должно быть ясно, что нейротоксические эффекты, выявленные в экспериментальных моделях на животных, не всегда могут точно сравниваться с тем, что может происходить у людей. Тем не менее, эти эффекты по-прежнему интерпретируются как свидетельствующие о влиянии лечения на нервную систему и предсказывающие возможные неблагоприятные последствия для здоровья человека. По мере развития нейробиологии наше понимание процессов, лежащих в основе нейротоксичности, будет становиться все более ясным.Это повысит нашу способность оценивать нейротоксичность способом, более предсказывающим потенциальный риск для человека, и более надежно применять доступную нейротоксикологическую информацию для поддержки регулирующих решений. ⁽¹⁹⁾

III. Оценка нейротоксичности

Надежность оценки полного спектра нейротоксического потенциала тестируемого вещества напрямую связана со степенью, в которой обнаружение и оценка нейротоксичности явно включены в качестве конкретной, определенной цели рутинного тестирования на токсичность. ⁽²⁰⁾ В соответствии с основной стратегией токсикологического тестирования, рекомендованной FDA, и рекомендациями комитетов экспертов, научных комиссий и организаций, связанных со здоровьем, оценка нейротоксического потенциала наиболее эффективно осуществляется посредством структурированного процесса многоуровневого тестирования. . ⁽²¹⁾ На каждом этапе тестирования внимание уделяется различным аспектам оценивания. На первом этапе тестирования химические вещества будут первоначально проверены в диапазоне уровней доз на предмет любых клинических или патологических признаков токсичности, включая те, которые затрагивают нервную систему.Те химические вещества, которые демонстрируют признаки неблагоприятного воздействия на нервную систему, могут быть предположительно идентифицированы как кандидаты для последующего тестирования на специфическую нейротоксичность для подтверждения и дальнейшей характеристики объема поражения нервной системы (, т.е. , характеристика эффектов) и для определения кинетики зависимости реакции от дозы. (, т.е. , определение доза-ответ), включая количественное определение уровня отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL).

Многоуровневый подход к тестированию и оценке нейротоксичности позволяет использовать несколько точек принятия решений, на которых могут быть приняты научно обоснованные решения об адекватности имеющейся информации и необходимости дополнительных испытаний.Чтобы облегчить принятие таких решений, в оценку результатов каждого уровня тестирования следует включать конкретные сводные утверждения, касающиеся нейротоксического потенциала тестируемого соединения. Поскольку нервная система динамически взаимодействует с некоторыми другими системами органов в организме, неблагоприятные воздействия на нервную систему следует оценивать в контексте всесторонней оценки всех значительных токсических эффектов тестируемого соединения. В этом отношении сводные заявления о нейротоксичности должны отражать комплексную оценку всех имеющихся соответствующих токсикологических данных.Это будет включать информацию, полученную не только из тестов, специально ориентированных на выявление токсичности нервной системы (, например, , невропатология, поведенческие дисфункции, нейрохимические изменения или физиологические изменения), но также из более традиционных токсикологических тестов, которые сосредоточены на других показателях токсичности. например, общая патология органов и неблагоприятные изменения в росте, развитии, потреблении пищи или воды или эндокринном статусе.

Нейробиологические последствия некоторых обычных конечных точек токсичности, безусловно, более очевидны, чем другие.Например, соединение, которое вызывает специфическую тератогенность нервной системы, даже при высоких уровнях доз, можно подозревать как неблагоприятное влияние на развитие функции нервной системы при более низких дозах. Однако нейротоксикологическое значение других типов токсичности может быть менее очевидным. Например, обнаружено, что химические вещества, изменяющие гормональный баланс, также могут влиять на структурную или функциональную целостность нервной системы, поскольку эндокринный статус и нервная система взаимосвязаны.Измененный рост, который считается показателем общей токсичности, также может сигнализировать о наличии нейротоксичности. В развивающемся организме аномальный рост может отражать связанную с лечением нейротоксичность матери, связанную с плохим уходом за кормящим потомством. У взрослого человека изменение роста, происходящее из-за изменений в потреблении пищи или воды, может отражать лежащую в основе дисфункцию нервной системы, поскольку и еда, и питье являются конъюнктурными формами поведения с нервно-мышечными и физиологическими компонентами, находящимися под контролем нейронов.Однако должно быть ясно, что такие общие токсикологические конечные точки сами по себе не должны рассматриваться как свидетельство нейротоксичности. Скорее, при рассмотрении в сочетании с другими доступными данными, такие эффекты могут указывать на возможность воздействия, связанного с лечением, на нервную систему. Опять же, важно подчеркнуть необходимость комплексной интерпретации всех доступных токсикологических данных в процессе оценки нейротоксического потенциала.

A. Просеивание

Первый этап оценки нейротоксичности включает в себя процесс скрининга для выявления тех химических веществ, которые проявляют любой потенциал неблагоприятного воздействия на нервную систему.Должно быть ясно, что основной целью скрининга является обнаружение. Химические вещества, идентифицированные как обладающие значительным потенциалом нейротоксичности, обычно рассматриваются как возможные кандидаты для дополнительных более специфических испытаний на нейротоксичность. В таких условиях характер и объем информации, которую обычно получают с помощью методов скрининга, не могут обеспечить достаточную основу для определения NOAEL для нейротоксичности. Скорее, для точного определения NOAEL потребуется дополнительная более конкретная информация о нейротоксичности, разработанная на последующих этапах тестирования.Если значительный нейротоксический потенциал не выявляется при скрининге, то, как правило, нет ни основания, ни необходимости определять УННВВ для нейротоксичности.

Существует три основных источника информации по скринингу на нейротоксичность. Один предполагает использование отношений структурной активности (SAR), второй основан на опубликованной литературе и других источниках документации, а третий включает эмпирическое тестирование. Полезность и надежность SAR для выявления потенциальных нейротоксикантов в настоящее время довольно ограничены из-за того, что базы данных SAR для нейротоксичности все еще разрабатываются.Использование опубликованной литературы или других типов документированной информации в той степени, в которой этот тип информации доступен и подходит для нормативного применения, может иметь большое значение для выявления химических веществ, которые могут повлиять на нервную систему. Однако такая информация обычно разрознена и недоступна для многих пищевых ингредиентов. В настоящее время основным средством получения данных скрининга на нейротоксичность является эмпирическое тестирование. Экспериментальные данные, необходимые для проверки химических веществ на потенциальную нейротоксичность, следует регулярно получать в рамках тех исследований токсичности, которые рекомендованы для «начального» тестирования предлагаемых пищевых ингредиентов.Информацию по скринингу на нейротоксичность наиболее целесообразно разработать в краткосрочных (, например, , от 14 до 28 дней на грызунах и негрызунах) исследованиях для скрининга взрослых животных, подвергшихся воздействию тестируемого химического вещества в диапазоне относительно высоких доз в течение коротких периодов времени. в субхронических (, например, , 90-дневных грызунов и негрызунов) и долгосрочных (, например, , однолетних, не-грызунах) исследованиях для скрининга взрослых животных после более длительного воздействия в диапазоне относительно более низких доз, и исследования репродукции / развития для выявления потенциальной нейротоксичности развития у потомков, подвергшихся воздействию в перинатальном периоде.Разработка информации для скрининга нейротоксичности в других типах исследований токсичности (, например, , хронические исследования), безусловно, была бы приемлемой и поощряемой.

Скрининг на нейротоксичность включает использование действенных, рентабельных процедур, которые можно быстро и регулярно проводить с большим количеством химических веществ для выявления наличия или отсутствия немедленных или отсроченных неблагоприятных воздействий на нервную систему. ⁽²²⁾ Нейротоксичность может проявляться как широкий спектр морфологических и функциональных аномалий, затрагивающих нервную систему на очень специфических или множественных уровнях ее организации. ⁽²³⁾ В соответствии с предыдущими руководящими принципами по тестированию на токсичность предлагаемых пищевых ингредиентов идентификация нейротоксических эффектов была основана на информации, полученной из общей патологической оценки нескольких участков нервной ткани и неструктурированного случайного наблюдения за подопытными животными в их клетках на предмет обнаружения явные признаки токсичности. ⁽²⁴⁾ Этот подход был направлен на выявление более тяжелых форм нейротоксичности. Чтобы максимально расширить возможности выявления, скрининг должен быть достаточно всесторонним, чтобы позволить выявить репрезентативное множество патологических изменений и функциональных нарушений периферических, центральных и вегетативных сегментов нервной системы. ⁽²⁵⁾ В исследованиях репродукции / развития соответствующий возрасту скрининг нейротоксичности должен позволить выявить связанные с лечением эффекты на физическое и функциональное развитие потомства.

1. Элементы экрана нейротоксичности

Элементы основного скрининга нейротоксичности должны включать специальное гистопатологическое исследование в сочетании с систематической клинической оценкой.

• Специфическое гистопатологическое исследование

  Необходимо провести специальное гистопатологическое исследование образцов тканей, представляющих все основные области и элементы головного, спинного мозга и периферической нервной системы.Особое внимание следует уделять тщательности гистопатологического исследования нервной ткани и документированию результатов, а не количеству использованных срезов при условии, что включены все основные области и элементы нервной системы. Для целей скрининга приемлемы либо иммерсионная фиксация, либо перфузия тканей in situ. Обычно первоначальное обследование может проводиться на тканях из контрольной группы и группы с самой высокой дозой. Позитивные результаты будут сопровождаться исследованием тканей из других дозированных групп.Концепция соответствия возрасту также должна учитываться при морфологической оценке незрелой нервной системы. ⁽²⁶⁾

• Систематическая клиническая оценка

  Систематическая клиническая оценка экспериментальных животных должна проводиться внутри и вне их клеток с использованием четко определенного набора клинических тестов и наблюдений, выбранных для выявления признаков серьезных неврологических расстройств, поведенческих аномалий, физиологических дисфункций и любых других признаков токсичности нервной системы. .Как правило, помимо внешнего вида, положения тела и веса животного, клинический скрининг должен предоставить достаточно информации для оценки частоты и тяжести таких конечных точек, как судороги, тремор, паралич или другие признаки неврологического расстройства; уровень двигательной активности и настороженности; реактивность животных на манипуляции и другие раздражители; моторная координация и сила; походка; сенсомоторный ответ на первичные сенсорные раздражители; чрезмерное слезотечение или слюноотделение; пилоэрекция; понос; полиурия; птоз; ненормальное консумативное поведение; и любые другие признаки ненормального поведения или отравления нервной системой.Для обеспечения соответствия возрасту тестирования скрининг на потенциальную нейротоксичность развития может включать измерения постнатального развития репрезентативных физических ориентиров (например, веса тела и развития наружных половых органов) и функциональных вех (например, рефлекса выпрямления, реакции испуга и двигательного развития). ) у подопытного потомства. При проведении функционального оценочного скрининга животных сначала следует наблюдать в их домашних клетках, а затем выводить на открытую арену для завершения наблюдений и манипулятивного тестирования.При необходимости, более чувствительные и объективные показатели нейротоксичности, такие как тесты на обучение и память, а также количественные измерения сенсорной функции и моторного поведения, могут быть включены как часть экрана. ⁽²⁷⁾ Кроме того, важно, чтобы информация по скринингу на нейротоксичность дополнялась любыми другими соответствующими токсикологическими данными.

2. Соображения при разработке протокола скрининга на нейротоксичность

Существует ряд доступных публикаций для руководства по разработке и проведению скринингов на нейротоксичность, подходящих для взрослого организма ⁽²⁸⁾ , а также для развивающегося и взрослого потомства. ⁽²⁹⁾ Процесс разработки протокола для получения информации скрининга нейротоксичности должен включать рассмотрение следующего:

• Каждая испытательная лаборатория должна разработать и поддерживать историческую базу данных, демонстрирующую ее постоянную компетентность в оценке нейротоксичности. Скрининг на нейротоксичность должен состоять из действующей методологии тестирования, проводимой персоналом, который в соответствии с требованиями GLP должным образом обучен для надлежащего проведения процедур.Надежность и чувствительность предлагаемого скрининга, который будет использоваться для обнаружения нейротоксических эффектов, должны быть задокументированы наличием исторических или одновременных данных положительного контроля.

• Чтобы обеспечить полное и последовательное применение скрининга на нейротоксичность на протяжении конкретного исследования, каждый протокол исследования должен включать подробное описание конкретного скрининга, который будет использоваться в этом исследовании, включая его состав, процедуры тестирования, которые необходимо соблюдать, время периоды, в которые должен выполняться просмотр, нейронные структуры, которые должны быть исследованы, конечные точки, которые будут использоваться, и методы записи и анализа данных.Во время проведения исследований следует систематически проводить подробную клиническую оценку, используя подготовленный контрольный список тестов и наблюдений, когда это необходимо. Все экспериментальные процедуры должны быть задокументированы.

• Поскольку скрининг на нейротоксичность должен быть рутинной частью исследований как общей, так и репродуктивной токсичности, конкретный состав скрининга и регистрируемые конечные точки должны соответствовать конкретной направленности исследования и, в частности, соответствовать возрасту. (и виды) животных, подлежащих тестированию.Например, для скрининга потенциальной нейротоксичности развития было бы целесообразно проводить систематическую оценку репрезентативных потомков мужского и женского пола от каждого экспериментального помета в исследованиях репродукции и включать измерения онтогенетического развития и созревания репрезентативных физических ориентиров ( например, масса тела и развитие наружных половых органов) и функциональные вехи (например, рефлекс выпрямления, реакция вздрагивания и двигательное развитие) у этих потомков.Оценка потомства в период до отъема должна быть спланирована таким образом, чтобы сохранить целостность первичного репродуктивного исследования, например, за счет минимизации периода отделения детенышей от маток. Факультативное включение других, более чувствительных или более объективных показателей нейротоксичности, таких как тесты на обучение / память и количественные измерения сенсорной и моторной функции, в дополнение к базовому скринингу развивающегося и / или зрелого потомства будет поощряться отдельно. или спутниковые пометы.Концепция соответствия возрасту также должна учитываться при морфологической оценке незрелой нервной системы. ⁽³⁰⁾ Существует ряд доступных публикаций для руководства по разработке и проведению клинических испытаний, подходящих для скрининга нейротоксичности взрослого организма ⁽³¹⁾ , а также для развивающегося и взрослого потомства. ⁽³²⁾
• Тестирование должно проводиться через репрезентативные интервалы на протяжении всего исследования (включая, если это возможно, исходный уровень до лечения), чтобы предоставить информацию о постоянстве нейротоксического эффекта (а) и, по возможности, об их начале, продолжительности и обратимость.
• По усмотрению спонсора или испытательной лаборатории для проведения скрининговых тестов на нейротоксичность могут использоваться сателлитные группы животных.
• Следует использовать достаточное количество самцов и самок из каждой экспериментальной и контрольной группы (как рекомендовано в руководящих принципах для протоколов первичной токсичности), чтобы обеспечить достоверный статистический анализ с учетом изменчивости измеряемых конечных точек. Насколько это возможно, выбор тестов должен обеспечивать наилучший уровень обнаруживаемости с использованием наименьшего количества животных.В исследованиях взрослых особей в качестве статистической единицы обычно используется отдельное животное, тогда как в исследованиях развития соответствующей статистической единицей обычно считается помет. Для целей скрининга первоначальное гистохимическое исследование может включать ткани контрольных животных и животных с высокими дозами. Если будут обнаружены эффекты, связанные с лечением, будет оправдано последующее исследование тканей из групп с более низкими дозами.
• План эксперимента должен включать меры по минимизации непреднамеренной систематической ошибки, например, путем случайного распределения групп лечения и, по возможности, проведения тестирования с экспериментаторами, не знающими условий лечения.Следует соблюдать соответствующие процедуры для контроля потенциально мешающих переменных, таких как жилищные условия, диета и статус питания, циркадные циклы, тесты для проверки взаимодействий, условия окружающей среды и обращение. Например, в процессе скрининга на потенциальную нейротоксичность, обусловленную развитием, прямая клиническая оценка беременных или кормящих матерей должна быть ограничена, чтобы минимизировать влияние такого обращения на поведение матери.
• Чтобы в полной мере использовать информацию о скрининге на нейротоксичность, обычно разрабатываемую при токсикологических испытаниях, экспериментальные данные должны быть точно зарегистрированы, задокументированы и сообщены в FDA.Должны быть представлены сводные таблицы всех положительных эффектов. Кроме того, все собранные данные (положительные и отрицательные) должны быть отправлены в FDA, чтобы персонал, проводящий анализ, мог изучить фактические результаты исследования. При необходимости данные следует анализировать с использованием подходящих и приемлемых статистических процедур. Эта информация, вместе с любыми другими соответствующими данными о токсичности, должна быть включена в комплексную оценку способности испытуемого химического вещества отрицательно влиять на структурную или функциональную целостность нервной системы.На основе этой оценки следует четко указать, представляет ли исследуемый химикат потенциальную нейротоксическую опасность, что может потребовать специального тестирования на нейротоксичность. Протоколы исследований для дополнительных тестов на нейротоксичность должны быть разработаны с использованием действующей современной методологии.
• На протяжении всего процесса разработки протокола и тестирования для оценки нейротоксического потенциала, возможность консультации с FDA доступна и поощряется.

Все большее внимание уделяется разработке in vitro систем для оценки нейротоксикологического воздействия химических агентов. ⁽³³⁾ Способы in vitro будут иметь практические преимущества, такие как минимизация использования живых животных, но еще предстоит провести валидационные исследования для корреляции результатов in vitro с нейротоксикологическими ответами у целых животных. Такие системы, после надлежащей проверки, могут иметь особенно полезное применение при скрининге на потенциальную нейротоксичность и для выяснения механизма действия или механистической информации.

Информация, собранная во время скрининга, используется для определения того, представляет ли исследуемый химикат потенциальную нейротоксическую опасность и следует ли рекомендовать дополнительные тесты для подтверждения и характеристики нейротоксичности, определения NOAEL и получения другой необходимой информации.При проведении этой оценки при научной интерпретации информации скрининга нейротоксичности необходимо учитывать ряд соображений. К ним относятся адекватность и полнота скрининговой оценки; характер и тяжесть обнаруженных эффектов; согласованность эффектов в зависимости от дозы; согласованность эффектов через интервалы тестирования в рамках исследования; воспроизводимость эффектов в различных типах исследований токсичности; наличие других токсических эффектов; и разница между дозами, вызывающими нейротоксичность, и дозами, вызывающими другие токсические эффекты.Степень, в которой скрининг предоставляет информацию для решения этих проблем, повышает уровень уверенности в выявлении потенциальной нейротоксической опасности и помогает определить необходимость перехода от скрининга к разработке более полной информации о нейротоксичности. Решение о проведении такого специализированного тестирования на нейротоксичность следует принимать после консультации с FDA.

B. Специальные испытания на нейротоксичность

Когда химическое вещество предположительно определяется SAR, эмпирическим скринингом или другими источниками информации как вызывающее нейротоксичность, это химическое вещество становится кандидатом на дополнительное тестирование на нейротоксичность.Химические вещества, не идентифицированные как обладающие нейротоксическим действием во время скрининга, обычно не рекомендуются для последующего тестирования на нейротоксичность, хотя могут иметь место исключения. Специальное тестирование нейротоксичности направлено на характеристику нейротоксических эффектов и определение зависимости от дозы:

1. Характеристика эффектов

После предполагаемой идентификации химических веществ, которые отрицательно влияют на нервную систему, следующий уровень тестирования фокусирует внимание на определении природы и степени воздействия этого химического вещества на нервную систему (характеристика).На этом уровне нейротоксические эффекты, обнаруженные во время скрининга, дополнительно охарактеризованы, и проводятся исследования, чтобы определить, имеет ли тестируемое химическое вещество какие-либо другие, возможно, более тонкие, эффекты на структурную и функциональную целостность нервной системы у зрелых и развивающихся организмов. Углубленная оценка нейротоксичности на этом этапе тестирования должна включать информацию о природе и тяжести эффектов, временном характере проявления эффектов (особенно, когда возникает отсроченная нейротоксичность) и продолжительности эффектов.Чтобы улучшить обнаружение незаметных невропатологических признаков, ткани должны быть фиксированы перфузией in situ и должно быть проведено подробное гистопатологическое исследование (более тщательное, чем гистопатологическое исследование, выполняемое во время скрининга) с использованием специальных красителей для выделения соответствующих нервных структур. ⁽³⁴⁾

Нейрофункциональная оценка на этом уровне должна обычно включать базовую батарею поведенческих и физиологических тестов, предназначенных для выявления неблагоприятных изменений основных подфункций ( e.грамм. , когнитивная, сенсорная, моторная и вегетативная) нервной системы в зрелой и развивающейся нервной системе. ⁽³⁵⁾ Необходимость дополнительных специальных тестов может логически вытекать из информации, полученной во время скрининга; например, если химическое вещество вызывает судороги во время скрининга, судорожный потенциал и проконвульсантные свойства этого химического вещества следует более конкретно охарактеризовать на втором уровне тестирования.

2. Взаимосвязь «доза-реакция»

Критическим элементом, используемым при определении нейротоксической опасности химического вещества, является уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL), обычно с использованием наиболее актуальной и чувствительной конечной точки, определенной в предыдущем тестировании.Чтобы дать возможность более количественного определения УННВВ, необходимо получить достаточно данных, чтобы тщательно охарактеризовать зависимости доза-реакция и доза-время в исследованиях повторного воздействия, например. , режимы прерывистого и непрерывного воздействия, обычно с использованием наиболее актуальной и чувствительной конечной точки.

Протоколы специальных испытаний на нейротоксичность, которые должны разрабатываться в консультации с FDA, должны учитывать элементы, аналогичные тем, которые используются при разработке протоколов скрининга на нейротоксичность, включая соответствие и надежность процедур испытаний, пригодность контроля. меры, а также адекватность экспериментального плана и графика испытаний (частота и продолжительность).В соответствии с руководящими принципами протоколов испытаний на первичную токсичность, специальные испытания на нейротоксичность первоначально будут проводиться с использованием грызунов в качестве основного предпочтительного вида. Однако при необходимости и после консультации с FDA могут быть рекомендованы исследования нейротоксичности с использованием видов, не относящихся к грызунам, на индивидуальной основе для получения информации, необходимой для более надежной межвидовой экстраполяции данных. ⁽³⁶⁾

На этапе специальных испытаний на нейротоксичность, безусловно, поощряются усилия по разработке дополнительной соответствующей информации для более полной оценки нейротоксической опасности.Например, информация, касающаяся возникновения связанных с лечением нейрохимических изменений, фармакокинетических свойств тестируемого соединения или факторов, которые могут модулировать чувствительность организма к тестируемому соединению, может способствовать лучшему пониманию нейробиологических процессов, лежащих в основе химически индуцированная нейротоксичность. Этот механистический тип информации позволит более надежно интерпретировать имеющиеся данные о животных для прогнозирования нейротоксического риска у людей.

Примечания

1. Конгресс США, Управление оценки технологий (1990) ⁽⁴²⁾ (Вернуться к тексту)
2. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (1982) ⁽⁴⁷⁾ (Вернуться к тексту)
3. Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Лейкрот (1987) ⁽¹⁶⁾ (Вернуться к тексту)
4. McMillan (1987) ⁽¹⁹⁾ ; Управление оценки технологий США (1990) ⁽⁴²⁾ ; Ворхиз (1987) ⁽⁴⁹⁾ (вернуться к тексту)
5. Spencer and Schaumburg (1980) ⁽³⁷⁾ ; U.S. Отчет об оценке технологий (1990) ⁽⁴²⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
6. Тилсон (1987) ⁽³⁸⁾ (вернуться к тексту)
7. Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Спенсер и Шаумбург (1980) ⁽³⁷⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
8. Энгер и Джонсон (1985) ⁽¹⁾ ; Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Спенсер и Шаумбург (1980) ⁽³⁷⁾ (Вернуться к тексту)
9. Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Райли и Ворхиз (1986) ⁽³¹⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
10. Hutchings et al. (1987) ⁽¹⁴⁾ (вернуться к тексту)
11. Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Vorhees et al. (1984) ⁽⁵⁰⁾ (вернуться к тексту)
12. Митчелл и Тилсон (1982) ⁽²⁰⁾ (Вернуться к тексту)
13. Лейкрот (1987) ⁽¹⁶⁾ (вернуться к тексту)
14. Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Отчет Федерации американских обществ экспериментальной биологии (1986) ⁽⁸⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Moser (1997) ⁽²¹⁾ ; Рис и др. (1990) ⁽²⁹⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Weiss и O’Donoghue (1994) ⁽⁵²⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
15. Лейкрот (1987) ⁽¹⁶⁾ (вернуться к тексту)
16. Eisenbrandt et al. (1994) ⁽⁷⁾ ; Mattsson et al. (1990) ⁽¹⁸⁾ (вернуться к тексту)
17. Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Соботка (1986) ⁽³⁵⁾ ; U.S. Отчет Управления по оценке технологий (1990) ⁽⁴²⁾ (Вернуться к тексту)
18. Чанг (1994) ⁽⁴⁾ ; Чанг и Сликкер (1995) ⁽⁵⁾ ; Moser (1997) ⁽²¹⁾ ; Тилсон и Митчелл (1992) ⁽³⁹⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1994) ⁽⁴⁶⁾ ; ВОЗ (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
19. Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Отчет Комитета США по науке и технологиям (1986) ⁽⁴⁸⁾ (Вернуться к тексту)
20. Федерация американских обществ экспериментальной биологии отчет (1986) ⁽⁸⁾ ; Соботка (1986) ⁽³⁵⁾ (к тексту)
21. Федерация американских обществ экспериментальной биологии отчет (1986) ⁽⁸⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1975) ⁽²³⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; U.Отчет S. FDA (1982) ⁽⁴⁷⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
22. Митчелл и Тилсон (1982) ⁽²⁰⁾ ; Мозер (1997) ⁽²¹⁾ (вернуться к тексту)
23. Энгер и Джонсон (1985) ⁽¹⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Reiter (1987) ⁽³⁰⁾ ; Спенсер и Шаумбург (1980) ⁽³⁷⁾ ; Тилсон и Митчелл (1992) ⁽³⁹⁾ (Вернуться к тексту)
24. Отчет FDA США (1982) ⁽⁴⁷⁾ (Вернуться к тексту)
25. Федерация американских обществ экспериментальной биологии отчет (1986) ⁽⁸⁾ ; Нельсон (1991) ⁽²⁵⁾ (вернуться к тексту)
26. Родье (1990) ⁽³²⁾ (вернуться к тексту)
27. Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; U.Отчет S. EPA (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет FDA США (1982) ⁽⁴⁷⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
28. Broxup (1991) ⁽²⁾ ; Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Чанг (1994) ⁽⁴⁾ ; Чанг и Сликкер (1995) ⁽⁵⁾ ; Деуэл (1977) ⁽⁶⁾ ; Фокс (1968) ⁽⁹⁾ ; Гад (1982) ⁽¹⁰⁾ ; Гад (1989) ⁽¹¹⁾ ; Кринке (1989) ⁽¹⁵⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Marshall et al. (1971) ⁽¹⁷⁾ ; Moser et al. (1988) ⁽²²⁾ ; Moser (1997) ⁽²¹⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; Нельсон (1991) ⁽²⁵⁾ ; О’Донохью (1989) ⁽²⁶⁾ ; Пол (1990) ⁽²⁷⁾ ; Paule et al. (1988) ⁽²⁸⁾ ; Шульц и Бойзен (1991) ⁽³³⁾ ; Спенсер и др. (1980) ⁽³⁶⁾ ; Тилсон и Митчелл (1992) ⁽³⁹⁾ ; Тилсон и Мозер (1992) ⁽⁴⁰⁾ ; Таппер и Уоллес (1980) ⁽⁴¹⁾ ; U.Отчет S. EPA (1985) ⁽⁴³⁾ ; Агентство по охране окружающей среды США (1988) ⁽⁴⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1994) ⁽⁴⁶⁾ ; Отчет Управления по оценке технологий США (1990) ⁽⁴²⁾ ; Vorhees (1987) ⁽⁴⁹⁾ ; Wier et al. (1989) ⁽⁵³⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
29. Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; Нельсон (1991) ⁽²⁵⁾ ; Рис и др. (1990) ⁽²⁹⁾ ; Родье (1990) ⁽³²⁾ ; Сликкер и Чанг (1998) ⁽³⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1988) ⁽⁴⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Отчет FDA США (1982) ⁽⁴⁷⁾ ; Vorhees (1987) ⁽⁴⁹⁾ ; Vorhees et al. (1979) ⁽⁵¹⁾ ; Vorhees et al. (1984) ⁽⁵⁰⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
30. Родье (1990) ⁽³²⁾ (вернуться к тексту)
31. Broxup (1991) ⁽²⁾ ; Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Чанг (1994) ⁽⁴⁾ ; Чанг и Сликкер (1995) ⁽⁵⁾ ; Деуэл (1977) ⁽⁶⁾ ; Фокс (1968) ⁽⁹⁾ ; Гад (1982) ⁽¹⁰⁾ ; Гад (1989) ⁽¹¹⁾ ; Кринке (1989) ⁽¹⁵⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Marshall et al. (1971) ⁽¹⁷⁾ ; Moser (1997) ⁽²¹⁾ ; Moser (1988) et al. ⁽²²⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; Нельсон (1991) ⁽²⁵⁾ ; О’Донохью (1989) ⁽²⁶⁾ ; Пол (1990) ⁽²⁷⁾ ; Paule et al. (1988) ⁽²⁸⁾ ; Шульц и Бойзен (1991) ⁽³³⁾ ; Спенсер и др. (1980) ⁽³⁶⁾ ; Тилсон и Митчелл (1992) ⁽³⁹⁾ ; Тилсон и Мозер (1992) ⁽⁴⁰⁾ ; Таппер и Уоллес (1980) ⁽⁴¹⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Агентство по охране окружающей среды США (1988) ⁽⁴⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1994) ⁽⁴⁶⁾ ; Отчет Управления по оценке технологий США (1990) ⁽⁴²⁾ ; Vorhees (1987) ⁽⁴⁹⁾ ; Wier et al. (1989) ⁽⁵³⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
32. Buelke-Sam et al. (1985) ⁽³⁾ ; Отчет Национальной академии наук (1982) ⁽²⁴⁾ ; Нельсон (1991) ⁽²⁵⁾ ; Рис и др. (1990) ⁽²⁹⁾ ; Родье (1990) ⁽³²⁾ ; Сликкер и Чанг (1998) ⁽³⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1988) ⁽⁴⁴⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; U.Отчет S. FDA (1982) ⁽⁴⁷⁾ ; Vorhees (1987) ⁽⁴⁹⁾ ; Vorhees et al. (1979) ⁽⁵¹⁾ ; Vorhees et al. (1984) ⁽⁵⁰⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
33. Гарри и др. (1998) ⁽¹³⁾ ; Конгресс США, Управление оценки технологий (1990) ⁽⁴²⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1994) ⁽⁴⁶⁾ (Вернуться к тексту)
34. Чанг и Сликкер (1995) ⁽⁵⁾ ; Спенсер и др. (1980) ⁽³⁶⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
35. Geller et al. (1980) ⁽¹²⁾ ; Leukroth (1987) ⁽¹⁶⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1985) ⁽⁴³⁾ ; Отчет Агентства по охране окружающей среды США (1991) ⁽⁴⁵⁾ ; Отчет Управления по оценке технологий США (1990) ⁽⁴²⁾ ; Vorhees et al. (1979) ⁽⁵¹⁾ ; Wier et al. (1989) ⁽⁵³⁾ ; Отчет Всемирной организации здравоохранения (1986) ⁽⁵⁴⁾ (Вернуться к тексту)
36. Fox (1968) ⁽⁹⁾ ; Пол (1990) ⁽²⁷⁾ ; Paule et al. (1988) ⁽²⁸⁾ (вернуться к тексту)

IV. Список литературы

1. Гнев, W.K. и Джонсон, Б. (1985) Химические вещества, влияющие на поведение. В, Нейротоксичность промышленных и коммерческих химикатов. (Ред. Дж. Л. О’Донохью) CRC Press. Бока-Ратон, Флорида. Т.1: 51-148 .
2. Broxup, B. (1991) Невропатология как скрининг для оценки нейротоксичности. Журнал Американского колледжа токсикологии , 10: 689-695.
3. Buelke-Sam, J., Kimmel, C.A. and Adams, J. eds. (1985) Соображения дизайна при скрининге поведенческих тератогенов: результаты совместного исследования поведенческой тератологии. В нейроповеденческой токсикологии и тератологии. Материалы конференции 7 (6): 537-789.
4. Чанг, Л.W. (ed.) (1994) Принципы нейротоксикологии. Марсель Деккер, Inc.: Нью-Йорк.
5. Чанг, Л.В. и Slikker, W. Jr. (ред.) (1995) Нейротоксикология: подходы и методы. Academic Press Inc.: Сан-Диего.
6. Deuel, R.K. (1977) Определение сенсорной недостаточности у животных. В, Методы психобиологии. (Р. Майерс, ред.) Academic Press. Нью-Йорк, Нью-Йорк, с. 99-125.
7. Eisenbrandt, D.L., Allen, S.L., Berry, P.H., Classen, W., Bury, D., Mellert, W., Millischer, R.J., Schuh, W.и Bontinck, W.J. (1994) Оценка нейротоксического потенциала химических веществ у животных. Пищевая химическая токсикология 32: 655-669.
8. Федерация американских обществ экспериментальной биологии (FASEB) (1986) Прогнозирование нейротоксичности и поведенческой дисфункции на основе доклинических токсикологических данных. В заключительном отчете, Задание № 3, Контракт № FDA 223-83-2020. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Вашингтон, округ Колумбия,
9. Фокс, М.В. (1968) Использование собаки в поведенческих исследованиях.Глава 2 в Методы экспериментов на животных , Том III. Уильям И. Гей (редактор). Academic Press: New York, pp.27-79.
10. Gad, S.C. (1982) Нервно-мышечный экран для использования в промышленной токсикологии. J. Toxicol. Environ. Здоровье 9: 691-704.
11. Gad, S.C. (1989) Принципы скрининга в токсикологии с особым акцентом на приложениях к нейротоксикологии. J. Am. College Toxicol. 8: 21-27.
12. Геллер, И., Стеббинс, В. и Уэйнер, М.Дж., ред. (1980) Методы испытаний для определения эффектов токсических веществ на поведение и нейромоторную функцию: Материалы конференции. Отчет NTIS № ISBN-O-
13. 6-02-2 .
14. Гарри, Г.Дж., Биллингсли, М., Руининк, А., Кэмпбелл, И.Л., Классен, В., Дорман, округ Колумбия, Галли, К., Рэй, Д., Смит, Р.А. и Тилсон, Х.А. (1998) In Vitro методы оценки нейротоксичности. Перспективы гигиены окружающей среды , 106 (Дополнение 1): 131-158.
15. Hutchings, D.E., Callaway, C.W., Sobotka, T.J. (1987) Прогнозирование нейротоксичности и поведенческой дисфункции на основе доклинических токсикологических данных, Введение в симпозиум. Нейротоксикология и тератология, 9: 397-401.
16. Кринке, Г. (1989) Невропатологический скрининг грызунов и других видов. Журнал Американского колледжа токсикологии , 8: 141-146.
17. Leukroth, R.W. (1987) Прогнозирование нейротоксичности и поведенческой дисфункции на основе доклинических токсикологических данных. Нейротоксикология и тератология 9: 395-471.
18. Маршалл, Дж. Ф., Тернер, Б. Х. и Тейтельбаум, П. (1971) Сенсорное пренебрежение, вызванное латеральным повреждением гипоталамуса. Наука 174: 523-525.
19. Mattsson, J.L., Eisenbrandt, D.L. и Олби Р. (1990). Скрининг на нейротоксичность: взаимодополняемость функциональных и морфологических методов. Токсикологическая патология 18: 115-127.
20. McMillan, D.E. (1987) Оценка риска нейроповеденческой токсичности. Environ, Health Perspect. 76: 155-161.
21. Mitchell, C.L. и Тилсон, Х.А. (1982) Поведенческая токсикология в оценке риска: проблемы и потребности в исследованиях. CRC Crit. Rev. Toxicol. 10: 265-274.
22. Moser, V.C. (ред.) (1997) Методы нейроповеденческого скрининга: отчет о совместном исследовании Международной программы по химической безопасности методов нейроповеденческого скрининга. NeuroToxicology 18 (№ 4: специальный выпуск): 925-1083.
23. Moser, V.C., McCormick, J.P., Creason, J.P., and MacPhail, R.C. (1988) Сравнение хлордимеформа и карбарила с использованием функциональной наблюдательной батареи. Фонд. Прил. Toxicol. 11: 189-206.
24. Национальный исследовательский совет, Комитет по токсикологии, Национальная академия наук (NRV / NAS) (1975) В, Принципы оценки химических веществ в окружающей среде. Национальная академия наук Press. Вашингтон, округ Колумбия, стр.198-216.
25. Национальный исследовательский совет, Национальная академия наук (NRC / NAS) (1982) В, Стратегии определения потребностей и приоритетов для тестирования токсичности.Vol. 2. Издательство Национальной академии наук. Вашингтон, округ Колумбия,
26. Нельсон, Б.К. (1991) Выбор параметров воздействия при оценке нейротоксичности развития. Нейротоксикология и тератология 13: 569-573.
27. O’Donoghue, J.L. (1989) Скрининг на нейротоксичность с использованием неврологического обследования и невропатологии. J. Am. College Toxicol. 8: 97-115.
28. Paule, M.G. (1990) Использование батареи оперантных тестов NCTR на нечеловеческих приматах. Нейротоксикология и тератология 12 (5): 413-418.
29. Paule, M.G., Schulze, G.E. и Slikker, W. Jr. (1988) Сложная функция мозга обезьян в качестве основы для изучения эффектов экзогенных соединений. NeuroToxicology 9 (3): 463-470.
30. Рис, округ Колумбия, Фрэнсис, Э.З. и Киммел, К.А. (1990) Качественная и количественная сопоставимость нейротоксичности развития человека и животных. Нейротоксикология и тератология 12 (3): 171-292.
31. Reiter, L.W. (1987) Нейротоксикология в регулировании и оценке риска. Dev.Pharmacol. Терапия 10: 354-368.
32. Райли, E.P. и Vorhees, C.V. ред., (1986) Справочник по поведенческой тератологии. Пленум Пресс. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк
33. Родье, П.М. (1990) Нейротоксикология развития. Токсикологическая патология 18: 89-95
34. Schulze, G.E. и Бойзен, Б. (1991) Батарея скрининга нейротоксичности для использования при оценке безопасности: эффекты акриламида и 3,3-иминодипропионитрила. Фонд. Прил. Toxicol. 16: 602-615.
35. Slikker, W. Jr. и Chang, L.W. (ред.) (1998) Справочник по нейротоксикологии развития. Academic Press Inc.: Сан-Диего.
36. Соботка Т.Дж. (1986) Регулирующая перспектива отношений диета-поведение. Nutrition Ред. 44: 241-245.
37. Спенсер, П.С., Бишофф, М.С. и Schaumberg, H.H. (1980) Невропатологические методы обнаружения нейротоксических заболеваний. В, Экспериментальная и клиническая нейротоксикология.(P.S. Спенсер и Х. Х. Шаумберг, ред.) Уильямс и Уилкинс Пресс. Балтимор, Мэриленд. С. 743-757.
38. Спенсер, П.С. and Schaumburg, H.H., eds. (1980) Экспериментальная и клиническая нейротоксикология. Уильямс и Уилкинс Пресс. Балтимор, Мэриленд.
39. Тилсон, Х.А. (1987) Поведенческие индексы нейротоксичности: что можно измерить? Нейротоксикология и тератология 9: 427-443.
40. Тилсон, Х.А. и Митчелл К. (ред.) (1992) В, Нейротоксикология. Raven Press.Нью-Йорк, штат Нью-Йорк
41. Тилсон, Х.А. и Мозер, В. (1992) Сравнение подходов к скринингу. Нейротоксикология 13: 1-13.
42. Tupper, D.E. и Уоллес, Р. Б. (1980) Полезность неврологического обследования крыс. Acta Neurobiol.Exp. 40: 999-1003.
43. Конгресс США, Управление оценки технологий (1990) Нейротоксичность: идентификация и контроль ядов нервной системы. Типография правительства США: Вашингтон, Д.С. OTA-BA-436.
44. Агентство по охране окружающей среды США (EPA) (1985) Закон о контроле за токсичными веществами Руководящие принципы испытаний Окончательное правило, 40 CFR Часть 798, Руководящие принципы воздействия на здоровье, подраздел G — Нейротоксичность. Fed. Рег. 50: 39458-39470.
45. Агентство по охране окружающей среды США (EPA) (1988) Эфиры диэтиленгликоля: стандарты испытаний и окончательные правила требований. 40 CFR, части 79 и 799. Fed. Регистр 53: 5931-5953.
46. Агентство по охране окружающей среды США (EPA) (1991) Руководство по оценке пестицидов, подраздел F Оценка опасности: человек и домашние животные.Приложение 10: Нейротоксичность, серии 81, 82 и 83, EPA-540 / 09-91-123. Отдел воздействия на здоровье, Управление программ по пестицидам. EPA. Вашингтон, округ Колумбия,
47. Агентство по охране окружающей среды США (EPA) (1994) Заключительный отчет: Принципы оценки риска нейротоксичности (подготовлено Рейтером, Л.В., Тилсоном, Х.А., Догерти, Дж., Гарри, Дж. Дж., Джонсом, Си-Джеем, Макмастером, С., Сликкером, W. Jr. и Sobotka, TJ). Федеральный регистр 59 (158): 42360-42404.
48. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (1982) Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых добавок прямого действия и красителей, используемых в пищевых продуктах (Красная книга I).Центр FDA по безопасности пищевых продуктов и прикладному питанию: Вашингтон, округ Колумбия, документ PB83-170696. Национальная служба технической информации. Спрингфилд, Вирджиния.
49. Комитет Палаты представителей США по науке и технологиям (1986) В, Нейротоксины: дома и на рабочем месте. 99-й Конгресс, вторая сессия. Типография правительства США. Вашингтон, округ Колумбия, Отчет 99-827.
50. Vorhees, C.V. (1987) Надежность, чувствительность и достоверность поведенческих показателей нейротоксичности. Нейротоксикология и тератология 9: 445-464.
51. Vorhees, C.V., Butcher, R.E. и Бруннер, Р.Л. (1984) Токсичность для развития и психотоксичность йодида калия у крыс: случай включения поведения в токсикологическую оценку. Fd. Chem. Toxicol. 22: 963-970.
52. Vorhees, C.V., Butcher, R.E., Brunner, R.L., Sobotka, T.J. (1979) Группа тестов на развитие нейроповеденческой токсичности у крыс: предварительный анализ с использованием глутамата натрия, каррагенана кальция и гидроксимочевины. Toxicol.Appl.Pharmacol. 50: 267-282.
53. Вайс, Б. и О’Донохью, Дж. (Ред.) (1994) Нейроповеденческая токсичность: анализ и интерпретация. Raven Press: Нью-Йорк.
54. Wier, P.J., Guerriero, F.J. и Walker, R.F. (1989) Имплантация первичного скрининга нейротоксичности развития. Фонд. Прил. Toxicol. 13: 118-136.
55. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) (1986) Принципы и методы оценки нейротоксичности, связанной с воздействием химических веществ.Пресса Всемирной организации здравоохранения. Женева, Швейцария. Документ с критериями гигиены окружающей среды № 60.

Нейротоксичность, опосредованная микроглией: раскрытие молекулярных механизмов

1

Zecca, L., Zucca, F. A., Albertini, A., Rizzio, E. & Fariello, R. G. Предполагается двойная роль нейромеланина в патогенезе болезни Паркинсона. Неврология 67 , S8 – S11 (2006).

Артикул CAS PubMed Google ученый

2

МакГир, П.Л., Роджерс, Дж. И МакГир, Э. Г. Воспаление, противовоспалительные агенты и болезнь Альцгеймера: последние 12 лет. J. Alzheimers Dis. 9 , 271–276 (2006).

Артикул CAS PubMed Google ученый

3

Ким, Ю. С. и Джо, Т. Х. Микроглия, главный игрок в воспалении головного мозга: их роль в патогенезе болезни Паркинсона. Exp. Мол. Med. 38 , 333–347 (2006).

Артикул CAS PubMed Google ученый

4

дель Рио-Хортега, П. Цитология и клеточная патология нервной системы (ред. Хокер, П. П.) (Penfeild Wed, New York, 1932).

Google ученый

5

Миттельбронн, М., Дитц, К., Шлюзенер, Х. Дж. И Мейерманн, Р. Локальное распределение микроглии в нормальной центральной нервной системе взрослого человека отличается до одного порядка величины. Acta Neuropathol. (Берл) 101 , 249–255 (2001).

CAS Google ученый

6

Лоусон, Л. Дж., Перри, В. Х., Дри, П. и Гордон, С. Гетерогенность в распределении и морфологии микроглии в нормальном мозге взрослой мыши. Неврология 39 , 151–170 (1990).

Артикул CAS PubMed Google ученый

7

Ниммерьян, А., Kirchhoff, F. & Helmchen, F. Покоящиеся микроглиальные клетки являются высокодинамичными наблюдателями паренхимы головного мозга in vivo . Наука 308 , 1314–1318 (2005). Важная статья, в которой используется новая технология in vivo для визуализации обширной бдительности микроглии, когда они исследуют окружающую среду мозга.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

8

Давалос, Д.и другие. АТФ опосредует быстрый ответ микроглии на локальное повреждение головного мозга in vivo . Nature Neurosci. 8 , 752–758 (2005). Важная статья, в которой задокументирована способность микроглии быстро обнаруживать травмы и реагировать на них.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

9

Фетлер, Л. и Амигорена, С. Неврология. Мозг под наблюдением: патруль микроглии. Наука 309 , 392–393 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

10

Oehmichen, W. & Gencic, M. Экспериментальные исследования кинетики и функций монуклеарных фагозитов центральной нервной системы. Acta Neuropathol. Дополнение (Берл) Доп. 6 , 285–290 (1975).

Google ученый

11

Чо, Б.P. et al. Патологическая динамика активированной микроглии после перерезки медиального пучка переднего мозга. Glia 53 , 92–102 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

12

Rock, R. B. et al. Роль микроглии в инфекциях центральной нервной системы. Clin. Microbiol. Ред. 17 , 942–964 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

13

Гарри, Г.Дж., Макферсон, К. А., Вайн, Р. Н., Аткинсон, К., Лефевр д’Эленкур, С. Триметилтин-индуцированный нейрогенез в гиппокампе мышей. Neurotox. Res. 5 , 623–627 (2004).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

14

Streit, W. J. Микроглия как нейропротекторные, иммунокомпетентные клетки ЦНС. Glia 40 , 133–139 (2002).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

15

Симард, А.Р., Суле, Д., Гоуинг, Г., Жюльен, Дж. П. и Ривест, С. Микроглия, полученная из костного мозга, играет решающую роль в ограничении образования сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. Нейрон 49 , 489–502 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

16

Wilkinson, B., Koenigsknecht-Talboo, J., Grommes, C., Lee, CY & Landreth, G. Стимулируемые фибриллярным β-амилоидом внутриклеточные сигнальные каскады требуют Vav для индукции респираторного взрыва и фагоцитоза в моноцитах. и микроглия. J. Biol. Chem. 281 , 20842–20850 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

17

Джек, С. С. и др. Передача сигналов TLR регулирует врожденные иммунные ответы в микроглии и астроцитах человека. J. Immunol. 175 , 4320–4330 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

18

Городок, Т., Николич В. и Тан Дж. Континуум «активации» микроглии: от врожденных к адаптивным ответам. J. Нейровоспаление 2 , 24 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

19

Марин-Тева, Дж. Л. и др. Микроглия способствует гибели развивающихся клеток Пуркинье. Нейрон 41 , 535–547 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

20

Апендер, М.Б. и Нэгеле, Дж. Р. Активация микроглии во время регулируемой им гибели клеток в коре головного мозга. Dev. Neurosci. 21 , 491–505 (1999).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

21

Мюллер, Ф. Дж., Снайдер, Э. Я. и Лоринг, Дж. Ф. Генная терапия: могут ли нервные стволовые клетки доставлять? Nature Rev. Neurosci. 7 , 75–84 (2006).

Артикул CAS Google ученый

22

Морган, С.К., Тейлор, Д. Л. и Покок, Дж. М. Микроглия высвобождает активаторы пролиферации нейронов, опосредованные активацией митоген-активируемой протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt и сигнальных каскадов дельта-Notch. J. Neurochem. 90 , 89–101 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

23

Liao, H., Bu, W. Y., Wang, T. H., Ahmed, S. & Xiao, Z. C. Tenascin-R играет роль в нейрозащите через координацию отдельных доменов, чтобы модулировать функцию микроглии. J. Biol. Chem. 280 , 8316–8323 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

24

Aarum, J., Sandberg, K., Haeberlein, S. L. & Persson, M. A. Миграция и дифференцировка нервных клеток-предшественников могут управляться микроглией. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 15983–15988 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

25

Уолтон, Н.M. et al. Микроглия управляет нейрогенезом субвентрикулярной зоны. Glia 54 , 815–825 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

26

Polazzi, E. & Contestabile, A. Взаимные взаимодействия между микроглией и нейронами: от выживания до невропатологии. Rev. Neurosci. 13 , 221–242 (2002).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

27

Зив, Ю., Авидан, Х., Плучино, С., Мартино, Г. и Шварц, М. Синергия между иммунными клетками и взрослыми нервными стволовыми клетками / клетками-предшественниками способствует функциональному восстановлению после повреждения спинного мозга. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 13174–13179 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

28

Ziv, Y. et al. Иммунные клетки способствуют поддержанию нейрогенеза и способности к пространственному обучению во взрослом возрасте. Nature Neurosci. 9 , 268–275 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

29

Колтон, К. и Гилберт, Д. Л. Производство супероксид-анионов макрофагом ЦНС, микроглией. FEBS Lett. 223 , 284–288 (1987).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

30

Мосс, Д.W. & Bates, T. E. Активация линий мышиных микроглиальных клеток липополисахаридом и интерфероном-γ вызывает NO-опосредованное снижение митохондриальной и клеточной функции. Eur. J. Neurosci. 13 , 529–538 (2001).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

31

Лю Б. и др. Роль оксида азота в нейродегенерации, опосредованной воспалением. Ann. NY Acad. Sci. 962 , 318–331 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

32

Савада М., Кондо Н., Сузумура А. и Маруноути Т. Производство фактора некроза опухоли-α микроглией и астроцитами в культуре. Brain Res. 491 , 394–397 (1989).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

33

Ли, С.К., Лю, В., Диксон, Д. В., Броснан, К. Ф. и Берман, Дж. В. Продукция цитокинов микроглией и астроцитами плода человека. Дифференциальная индукция липополисахаридом и ИЛ-1 β. J. Immunol. 150 , 2659–2667 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

34

Янкнер Б.А. Амилоид и болезнь Альцгеймера — причина или следствие? Neurobiol. Старение 10 , 470–471; обсуждение 477–478 (1989).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

35

McGeer, P. L., Itagaki, S., Tago, H. & McGeer, E. G. Реактивная микроглия у пациентов со старческой деменцией типа Альцгеймера является положительной по гликопротеину гистосовместимости HLA-DR. Neurosci. Lett. 79 , 195–200 (1987).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

36

Роджерс Дж., Любер-Народ, Дж., Стирен, С. Д. и Сивин, У. Х. Экспрессия ассоциированных с иммунной системой антигенов клетками центральной нервной системы человека: связь с патологией болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение 9 , 339–349 (1988).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

37

Браак Х. и Браак Э. Морфологические критерии распознавания болезни Альцгеймера и характер распределения корковых изменений, связанных с этим заболеванием. Neurobiol. Старение 15 , 355–356; обсуждение 379–380 (1994).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

38

Xiang, Z., Haroutunian, V., Ho, L., Purohit, D. & Pasinetti, G.M. Активация микроглии в головном мозге как воспалительный биомаркер нейропатологии болезни Альцгеймера и клинической деменции. Dis. Маркеры 22 , 95–102 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

39

Янкнер, Б.А., Даффи, Л. К. и Киршнер, Д. А. Нейротрофические и нейротоксические эффекты белка амилоида β: обращение нейропептидов тахикинина. Science 250 , 279–282 (1990).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

40

Комбс, К. К., Джонсон, Д. Э., Карло, Дж. С., Каннади, С. Б. и Ландрет, Г. Е. Воспалительные механизмы при болезни Альцгеймера: ингибирование провоспалительных реакций, стимулированных β-амилоидом, и нейротоксичность агонистами PPARgamma. J. Neurosci. 20 , 558–567 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

41

Qin, L. et al. Микроглия усиливает токсичность, вызванную β-амилоидным пептидом, в кортикальных и мезэнцефальных нейронах, продуцируя активные формы кислорода. J. Neurochem. 83 , 973–983 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

42

Каньен, А.и другие. In vivo измерение активированной микроглии при деменции. Ланцет 358 , 461–467 (2001).

Артикул CAS Google ученый

43

Veerhuis, R. et al. Цитокины, связанные с амилоидными бляшками в головном мозге при болезни Альцгеймера, стимулируют человеческие глиальные и нейрональные культуры клеток к секреции ранних белков комплемента, но не ингибитора C1. Exp. Neurol. 160 , 289–299 (1999).

Артикул CAS Google ученый

44

Ii, M., Sunamoto, M., Ohnishi, K. & Ichimori, Y. Зависимое от β-амилоидного белка производство оксида азота микроглиальными клетками и нейротоксичность. Brain Res. 720 , 93–100 (1996).

Артикул CAS Google ученый

45

Дин, С. Т., Джун, Ю., Ян, З., Тай, С. С. и Анг Линг, Э.Ретиноевая кислота подавляет экспрессию TNF-α и iNOS в активированной микроглии крысы. Glia 50 , 21–31 (2004).

Артикул Google ученый

46

Сасаки А., Ямагути Х., Огава А., Сугихара С. и Наказато Ю. Активация микроглии на ранних стадиях отложения β-амилоидного белка. Acta Neuropathol. (Берл) 94 , 316–322 (1997).

Артикул CAS Google ученый

47

Меда, Л.и другие. Активация клеток микроглии β-амилоидным белком и интерфероном-γ. Природа 374 , 647–650 (1995).

Артикул CAS Google ученый

48

Griffin, W. S. et al. Глиально-нейрональные взаимодействия при болезни Альцгеймера: потенциальная роль «цитокинового цикла» в прогрессировании заболевания. Brain Pathol. 8 , 65–72 (1998).

Артикул CAS Google ученый

49

МакГир, П.L., Itagaki, S., Boyes, B.E. и McGeer, E.G. Реактивная микроглия положительна на HLA-DR в черной субстанции головного мозга при болезни Паркинсона и Альцгеймера. Неврология 38 , 1285–1291 (1988).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

50

Langston, J. W. et al. Доказательства активной дегенерации нервных клеток в черной субстанции человека через годы после воздействия 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Ann. Neurol. 46 , 598–605 (1999). Важная статья, в которой документируется, что нейродегенерация в ответ на единичное воздействие токсина на человека продолжалась спустя годы после того, как токсин был метаболизирован.

Артикул CAS PubMed Google ученый

51

Имамура К. и др. Распределение микроглии, положительной по классу II по главному комплексу гистосовместимости, и цитокиновый профиль мозга при болезни Паркинсона. Acta Neuropathol (Berl) 106 , 518–526 (2003).

Артикул CAS Google ученый

52

Loeffler, D. A., DeMaggio, A. J., Juneau, P. L., Havaich, M. K. & LeWitt, P. A. Влияние усиленного оборота дофамина в полосатом теле in vivo на окисление глутатиона. Clin. Neuropharmacol. 17 , 370–379 (1994).

Артикул CAS PubMed Google ученый

53

Зигмонд, М.Дж., Гастингс, Т. Г. и Перес, Р. Г. Повышенный оборот дофамина после частичной потери дофаминергических нейронов: компенсация или токсичность? Parkinsonism Relat. Disord. 8 , 389–393 (2002).

Артикул PubMed Google ученый

54

Зекка, Л., Юдим, М. Б., Ридерер, П., Коннор, Дж. Р. и Крайтон, Р. Р. Железо, старение мозга и нейродегенеративные расстройства. Nature Rev. Neurosci. 5 , 863–873 (2004).

Артикул CAS Google ученый

55

Kim, W. G. et al. Региональные различия в восприимчивости к нейротоксичности, вызванной липополисахаридами, в мозге крыс: роль микроглии. J. Neurosci. 20 , 6309–6316 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

56

Zhang, W. et al. Агрегированный α-синуклеин активирует микроглию: процесс, ведущий к прогрессированию болезни Паркинсона. Faseb J. 19 , 533–542 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

57

Kim, Y. S. et al. Матричная металлопротеиназа-3: новая сигнальная протеиназа апоптотических нейрональных клеток, активирующая микроглию. J. Neurosci. 25 , 3701–3711 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

58

Ким Ю.и другие. Ключевая роль активности матриксной металлопротеиназы-3 в дофаминергической нейрональной дегенерации через активацию микроглии. Faseb J. 20 ноября 2006 г. (doi: 10.1096 / fj.06–5865com).

59

Zecca, L., Zucca, F. A., Wilms, H. & Sulzer, D. Нейромеланин черной субстанции: нейрональная черная дыра с защитными и токсическими характеристиками. Trends Neurosci. 26 , 578–580 (2003). Исчерпывающий обзор, объясняющий роль нейромеланина в реактивном микроглиозе.

Артикул CAS PubMed Google ученый

60

Wilms, H. et al. Активация микроглии нейромеланином человека зависит от NF-κB и включает митоген-активируемую протеинкиназу p38: последствия для болезни Паркинсона. Faseb J. 17 , 500–502 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

61

Озденер, Х.Молекулярные механизмы нейродегенерации, ассоциированной с ВИЧ-1. J. Biosci. 30 , 391–405 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

62

Будка Х. Определение ВИЧ-специфической невропатологии. Acta Pathol. Jpn 41 , 182–191 (1991).

CAS PubMed Google ученый

63

Джордан, К. А., Watkins, B.A., Kufta, C. & Dubois-Dalcq, M. Инфекция микроглиальных клеток мозга вирусом иммунодефицита человека типа 1 зависит от CD4. J. Virol. 65 , 736–742 (1991).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

64

Рыжова Е.В. и др. Обезьяний энцефалит, вызванный вирусом иммунодефицита: анализ последовательностей оболочки из отдельных многоядерных гигантских клеток мозга и образцов тканей. Virology 297 , 57–67 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

65

Speth, C., Dierich, M. P. & Sopper, S. ВИЧ-инфекция центральной нервной системы: путь по канату врожденного иммунитета. Мол. Иммунол. 42 , 213–228 (2005).

Артикул CAS Google ученый

66

Чакрабарти, Л.и другие. Ранняя репликация вируса в головном мозге обезьян-резусов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Am. J. Pathol. 139 , 1273–1280 (1991).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

67

Райан, Л. А., Коттер, Р. Л., Зинк, В. Э., Гендельман, Х. Э. и Чжэн, Дж. Макрофаги, хемокины и повреждение нейронов при деменции, связанной с ВИЧ-1. Cell. Мол. Биол. (Нуази-ле-гран) 48 , 137–150 (2002).

CAS Google ученый

68

Sopper, S. et al. Влияние инфекции вируса обезьяньего иммунодефицита in vitro и in vivo на продукцию цитокинов изолированной микроглии и периферических макрофагов обезьяны-резуса. Вирусология 220 , 320–329 (1996).

Артикул CAS PubMed Google ученый

69

Sheng, W.С., Ху, С., Хегг, К. С., Тайер, С. А. и Петерсон, П. К. Активация клеток микроглии человека с помощью белков gp41 и Tat ВИЧ-1. Clin. Иммунол. 96 , 243–251 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

70

D’Aversa, T. G., Yu, K. O. & Berman, J. W. Экспрессия хемокинов микроглией плода человека после обработки белком типа 1 вируса иммунодефицита человека Tat. Дж.Нейровирол. 10 , 86–97 (2004).

Артикул CAS PubMed Google ученый

71

Garden, G.A. et al. Для нейродегенерации, связанной с ВИЧ, необходим р53 в нейронах и микроглии. Faseb J. 18 , 1141–1143 (2004).

Артикул CAS PubMed Google ученый

72

Kong, L. Y. et al. Влияние оболочечного белка gp120 ВИЧ-1 на продукцию оксида азота и провоспалительных цитокинов в смешанных культурах глиальных клеток. Cell. Иммунол. 172 , 77–83 (1996).

Артикул CAS PubMed Google ученый

73

Липтон, С. А. и Гендельман, Х. Э. Семинары по медицине в больнице Бет Исраэль, Бостон. Деменция, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита. N. Engl. J. Med. 332 , 934–940 (1995).

Артикул CAS PubMed Google ученый

74

Перри, В.Х., Каннингем К. и Бош Д. Атипичное воспаление центральной нервной системы при прионной болезни. Curr. Opin. Neurol. 15 , 349–354 (2002).

Артикул PubMed Google ученый

75

Комбринк М. И., Перри В. Х. и Каннингем К. Периферическая инфекция вызывает преувеличенное болезненное поведение при доклинической прионной болезни мышей. Неврология 112 , 7–11 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

76

Takeuchi, H. et al. Интерферон-γ вызывает гибель клеток, вызванную активацией микроглии: гипотетический механизм рецидива и ремиссии при рассеянном склерозе. Neurobiol. Дис. 22 , 33–39 (2006).

Артикул CAS PubMed Google ученый

77

Kutzelnigg, A. et al. Корковая демиелинизация и диффузное повреждение белого вещества при рассеянном склерозе. Мозг 128 , 2705–2712 (2005).

Артикул PubMed Google ученый

78

McGeer, P. L. & McGeer, E. G. Воспалительные процессы при боковом амиотрофическом склерозе. Мышечный нерв 26 , 459–470 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

79

Solomon, J. N. et al. Происхождение и распространение клеток, полученных из костного мозга, в центральной нервной системе на мышиной модели бокового амиотрофического склероза. Glia 53 , 744–753 (2006).

Артикул PubMed Google ученый

80

Sapp, E. et al. Раннее и прогрессирующее накопление реактивной микроглии в головном мозге при болезни Гентингтона. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 60 , 161–172 (2001).

Артикул CAS PubMed Google ученый

81

Сингхрао, С. К., Нил, Дж. У., Морган, Б. П. и Гаске, П. Повышенный биосинтез комплемента микроглией и активация комплемента на нейронах при болезни Хантингтона. Exp. Neurol. 159 , 362–376 (1999).

Артикул CAS PubMed Google ученый

82

Schofield, E., Kersaitis, C., Shepherd, C.E., Kril, J. J. & Halliday, G.M. Тяжесть глиоза при болезни Пика и лобно-височной долевой дегенерации: эти нарушения дифференцируются с помощью τ-положительной глии. Мозг 126 , 827–840 (2003).

Артикул PubMed Google ученый

83

Паулюс В., Банчер К. и Джеллингер К. Реакция микроглии при болезни Пика. Neurosci. Lett. 161 , 89–92 (1993).

Артикул CAS PubMed Google ученый

84

Zheng, Z. & Yenari, M. A. Постишемическое воспаление: молекулярные механизмы и терапевтические последствия. Neurol. Res. 26 , 884–892 (2004).

Артикул CAS PubMed Google ученый

85

Gerhard, A., Schwarz, J., Myers, R., Wise, R. & Banati, RB Эволюция активации микроглии у пациентов после ишемического инсульта: a [ ¹¹ C] ( R ) -PK11195 ПЭТ исследование. Neuroimage 24 , 591–595 (2005).

Артикул PubMed Google ученый

86

Моги, М.и другие. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) увеличивается как в головном мозге, так и в спинномозговой жидкости у пациентов с паркинсонизмом. Neurosci. Lett. 165 , 208–210 (1994).

Артикул CAS PubMed Google ученый

87

Банати, Р. Б., Герман, Дж., Шуберт, П. и Крейцберг, Г. В. Цитотоксичность микроглии. Glia 7 , 111–118 (1993).

Артикул CAS PubMed Google ученый

88

Джеллингер К.A. Распространенность цереброваскулярных поражений при болезни Паркинсона. Патологоанатомическое исследование. Acta Neuropathol. (Берл) 105 , 415–419 (2003).

Google ученый

89

Farkas, E., De Jong, G. I., de Vos, R. A., Jansen Steur, E. N. & Luiten, P. G. Патологические характеристики корковых капилляров головного мозга удваиваются при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Acta Neuropathol (Berl) 100 , 395–402 (2000).

Артикул CAS Google ученый

90

Конде, Дж. Р. и Стрейт, У. Дж. Микроглия в стареющем мозге. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 65 , 199–203 (2006).

Артикул PubMed Google ученый

91

Sheng, J. G., Mrak, R. E. и Griffin, W. S. Увеличенная и фагоцитарная, но не примированная интерлейкин-1 α-иммунореактивная микроглия увеличивается с возрастом в нормальном мозге человека. Acta Neuropathol. (Берл) 95 , 229–234 (1998).

Артикул CAS Google ученый

92

Воган, Д. В. и Петерс, А. Нейроглиальные клетки в коре головного мозга крыс от молодого взрослого до пожилого возраста: исследование под электронным микроскопом. J. Neurocytol. 3 , 405–429 (1974).

Артикул CAS PubMed Google ученый

93

Stuesse, S.Л., Крус, В. Л., Ловелл, Дж. А., Макберни, Д. Л. и Крисп, Т. Пролиферация микроглии в спинном мозге старых крыс с повреждением седалищного нерва. Neurosci. Lett. 287 , 121–124 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

94

Розовски И., Финч С. и Морган Т. Е. Возрастная активация микроглии и астроцитов: in vitro Исследования показывают стойкие фенотипы старения, повышенную пролиферацию и устойчивость к подавлению регуляции. Neurobiol. Старение 19 , 97–103 (1998).

Артикул CAS PubMed Google ученый

95

Sugama, S. et al. Возрастная активация микроглии при индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МРТР) дофаминергической нейродегенерации у мышей C57BL / 6. Brain Res. 964 , 288–294 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

96

Бласко, И.и другие. Как хроническое воспаление может влиять на мозг и способствовать развитию болезни Альцгеймера в пожилом возрасте: роль микроглии и астроцитов. Ячейка старения. 3 , 169–176 (2004).

Артикул CAS PubMed Google ученый

97

Huh, Y. et al. Активация микроглии и иммунореактивность тирозингидроксилазы в черной субстанции после временной фокальной ишемии у крыс. Neurosci.Lett. 349 , 63–67 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

98

McGeer, PL, Schwab, C., Parent, A. & Doudet, D. Присутствие реактивной микроглии в черной субстанции обезьяны через годы после 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина администрация. Ann. Neurol. 54 , 599–604 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

99

Гао, Х.М., Лю Б., Чжан В. и Хонг Дж. С. Критическая роль свободных радикалов, происходящих от НАДФН-оксидазы микроглии, в модели МРТР in vitro болезни Паркинсона. Faseb J. 17 , 1954–1956 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

100

Гао, Х. М. и др. Опосредованная активацией микроглии замедленная и прогрессирующая дегенерация нигральных дофаминергических нейронов крыс: актуальность для болезни Паркинсона. J. Neurochem. 81 , 1285–1297 (2002). Важная статья, подтверждающая, что активация микроглии прогрессивна и избирательна для дофаминергических нейронов.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

101

Гиббонс, Х. М. и Драгунов, М. Микроглия вызывает гибель нервных клеток посредством механизма, зависимого от близости, с участием оксида азота. Brain Res. 1084 , 1–15 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

102

Ling, Z. et al. In utero Воздействие бактериального эндотоксина вызывает потерю нейронов тирозингидроксилазы в постнатальном среднем мозге крысы. Mov. Disord. 17 , 116–124 (2002).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

103

Линг, З.и другие. Прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов после инфузии супра-нигрального липополисахарида (ЛПС) крысам, подвергавшимся пренатальному воздействию ЛПС. Exp. Neurol. 199 , 499–512 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

104

Карви, П. М., Чанг, К., Липтон, Дж. У. и Линг, З. Пренатальное воздействие липополисахарида бактериотоксина приводит к долгосрочным потерям дофаминовых нейронов у потомства: потенциальная новая модель болезни Паркинсона. Фронт. Biosci. 8 , S826 – S837 (2003). Важная статья, демонстрирующая, что микроглия имеет критический период в утробе матери , когда иммунологические нарушения приведут к активации микроглии и повреждению дофаминергических нейронов, которое сохраняется в зрелом возрасте.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

105

Wu, D.C. et al.НАДФН-оксидаза опосредует окислительный стресс в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой модели болезни Паркинсона. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 6145–6150 (2003). Важная статья, иллюстрирующая роль НАДФН-оксидазы микроглии в компоненте дофаминергической нейротоксичности, вызванной МРТР.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

106

Zhang, W. et al.Нейропротекторный эффект декстрометорфана на модели болезни Паркинсона MPTP: роль НАДФН-оксидазы. Faseb J. 18 , 589–591 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

107

Choi, D. K. et al. Удаление воспалительного фермента миелопероксидазы смягчает симптомы болезни Паркинсона у мышей. J. Neurosci. 25 , 6594–6600 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

108

Фенг, З.H. et al. Мыши с дефицитом циклооксигеназы-2 устойчивы к индуцированному 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином повреждению дофаминергических нейронов черной субстанции. Neurosci. Lett. 329 , 354–358 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

109

Teismann, P. et al. ЦОГ-2 и нейродегенерация при болезни Паркинсона. Ann. NY Acad. Sci. 991 , 272–277 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

110

Vijitruth, R. et al. Циклооксигеназа-2 опосредует активацию микроглии и вторичную гибель дофаминергических клеток в мышиной модели болезни Паркинсона МРТР. J. Нейровоспаление 3 , 6 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

111

Ван Т.и другие. MPP ⁺ -индуцированная активация ЦОГ-2 и последующая дофаминергическая нейродегенерация. Faseb J. 19 , 1134–1136 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

112

Wu, D.C. et al. Блокада активации микроглии является нейропротекторной в модели болезни Паркинсона у мышей с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. J. Neurosci. 22 , 1763–1771 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

113

Шрирам К. и др. Мыши с дефицитом рецепторов TNF защищены от дофаминергической нейротоксичности: последствия для болезни Паркинсона. Faseb J. 16 , 1474–1476 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

114

Шрирам К.и другие. Дефицит рецепторов TNF подавляет активацию микроглии и изменяет восприимчивость областей мозга к нейротоксичности, вызванной MPTP: роль TNF-α. Faseb J. 20 , 670–682 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

115

Шрирам К., Миллер Д. Б. и О’Каллаган Дж. П. Миноциклин ослабляет активацию микроглии, но не может уменьшить дофаминергическую нейротоксичность полосатого тела: роль фактора некроза опухоли-α. J. Neurochem. 96 , 706–718 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

116

Блок, М. Л. и Хонг, Дж. С. Микроглия и нейродегенерация, опосредованная воспалением: множественные триггеры с общим механизмом. Prog. Neurobiol. 76 , 77–98 (2005). Исчерпывающий обзор, в котором резюмируется, как микроглия активируется и способствует нейродегенеративным заболеваниям.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

117

Teismann, P. et al. Патогенная роль глиальных клеток при болезни Паркинсона. Mov. Disord. 18 , 121–129 (2003).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

118

Гао, Х. М., Хонг, Дж. С., Чжан, В. и Лю, Б. Синергетическая дофаминергическая нейротоксичность пестицида ротенона и липополисахарида воспаления: отношение к этиологии болезни Паркинсона. J. Neurosci. 23 , 1228–1236 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

119

Гао, Х. М., Лю, Б., Чжан, В. и Хонг, Дж. С. Синергетическая дофаминергическая нейротоксичность МФТП и липополисахарида воспаления: отношение к этиологии болезни Паркинсона. Faseb J. 17 , 1957–1959 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

120

Каннингем, К., Wilcockson, D.C., Campion, S., Lunnon, K. & Perry, V.H. Проблемы с центральными и системными эндотоксинами усугубляют местный воспалительный ответ и увеличивают гибель нейронов во время хронической нейродегенерации. J. Neurosci. 25 , 9275–9284 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

121

Блок, М. Л. и др. Эффективная регуляция вызванного микроглией окислительного стресса и выживаемости дофаминергических нейронов: вещество P vs.динорфин. Faseb J. 20 , 251–258 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

122

Brenneman, D. E. & Gozes, I. Нейрозащитный пептид фемтомолярного действия. J. Clin. Инвестировать. 97 , 2299–2307 (1996).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

123

Цинь, Л.и другие. НАДФН-оксидаза микроглии представляет собой новую мишень для нейропротекции фемтомолярных клеток от окислительного стресса. Faseb J. 19 , 550–557 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

124

Ривест, С. Каннабиноиды в микроглии: новый трюк для иммунного надзора и нейрозащиты. Нейрон 49 , 4–8 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

125

Рамирес, Б.Г., Бласкес, К., Гомес дель Пульгар, Т., Гусман, М. и де Себальос, М. Л. Профилактика патологии болезни Альцгеймера с помощью каннабиноидов: нейрозащита, опосредованная блокадой активации микроглии. J. Neurosci. 25 , 1904–1913 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

126

Boche, D., Cunningham, C., Docagne, F., Scott, H. & Perry, V.H. TGFβ1 регулирует воспалительную реакцию во время хронической нейродегенерации. Neurobiol. Дис. 22 , 638–650 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

127

Boche, D., Cunningham, C., Gauldie, J. & Perry, V.H. Нейрозащита против эксайтотоксического повреждения, опосредованная трансформирующим фактором роста β1 in vivo . J. Cereb. Blood Flow Metab. 23 , 1174–1182 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

128

Джонсон, А.Б., Бейк, С., Льюис, Д. К. и Сохрабджи, Ф. На временную экспрессию белка и мРНК IL-1β в головном мозге после системной инъекции ЛПС влияют возраст и эстроген. J. Neuroimmunol. 174 , 82–91 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

129

Глезер И. и Ривест С. Глюкокортикоиды: защитники мозга во время врожденных иммунных реакций. Невролог 10 , 538–552 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

130

Надо, С. и Ривест, С. Глюкокортикоиды играют фундаментальную роль в защите мозга во время врожденного иммунного ответа. J. Neurosci. 23 , 5536–5544 (2003).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

131

Morale, M. C. et al. Дефицит глюкокортикоидных рецепторов увеличивает уязвимость нигростриатальной дофаминергической системы: критическая роль глиального оксида азота. Faseb J. 18 , 164–166 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

132

Peng, G. S. et al. Предварительная обработка вальпроатом защищает дофаминергические нейроны от LPS-индуцированной нейротоксичности в первичных культурах среднего мозга крыс: роль микроглии. Brain Res. Мол. Brain Res. 134 , 162–169 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

133

Драгунов, М.и другие. Вальпроевая кислота индуцирует апоптоз, опосредованный каспазой 3, в клетках микроглии. Неврология 140 , 1149–1156 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

134

Карви П. М., Пунати А. и Ньюман М. Б. Прогрессивная потеря дофаминовых нейронов при болезни Паркинсона: гипотеза множественных ударов. Трансплантация клеток 15 , 239–250 (2006). Превосходный обзор, объясняющий гипотезу множественных ударов и то, как множественные кумулятивные воздействия окружающей среды могут привести к нейродегенеративным заболеваниям.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

135

Duvoisin, R.C., Yahr, M.D., Schweitzer, M.D. & Merritt, H.H. Паркинсонизм до и после эпидемии летаргического энцефалита. Arch. Neurol. 30 , 232–236 (1963).

Артикул Google ученый

136

Прадхан, С., Пандей, Н., Шашанк, С., Гупта, Р.К. и Матур, А. Паркинсонизм из-за преимущественного поражения черной субстанции при японском энцефалите. Неврология 53 , 1781–1786 (1999).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

137

Эльбаз А. и др. Полиморфизм CYP2D6, воздействие пестицидов и болезнь Паркинсона. Ann. Neurol. 55 , 430–434 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

138

Шерер Т.Б., Бетарбет, Р. и Гринамир, Дж. Т. Пестициды и болезнь Паркинсона. ScientificWorldJournal 1 , 207–208 (2001).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

139

Лэнгстон, Дж. У., Баллард, П., Тетруд, Дж. У. и Ирвин, И. Хронический паркинсонизм у людей из-за продукта синтеза аналога меперидина. Наука 219 , 979–980 (1983).

Артикул CAS Google ученый

140

Мива, Х., Кубо, Т., Сузуки, А., Ниши, К. и Кондо, Т. Ретроградная дегенерация дофаминергических нейронов после интрастриатального ингибирования протеасом. Neurosci. Lett. 380 , 93–98 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

141

Макнот, К. С., Перл, Д. П., Браунелл, А. Л. и Оланов, К. В. Системное воздействие ингибиторов протеасом вызывает прогрессивную модель болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 56 , 149–162 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

142

Садек, А. Х., Раух, Р. и Шульц, П. Э. Паркинсонизм, вызванный манганизмом у сварщика. Внутр. J. Toxicol. 22 , 393–401 (2003).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

143

Хаднелл, Х.K. Последствия воздействия Mn в окружающей среде: обзор данных исследований непрофессионального воздействия. Нейротоксикология 20 , 379–397 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

144

Ирегрен А. Нейротоксичность марганца при промышленном воздействии: доказательство воздействия, критический уровень воздействия и чувствительные тесты. Нейротоксикология 20 , 315–323 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

145

Арай, Х.и другие. Нейротоксические эффекты липополисахарида на дофаминергические нейроны нигранных клеток опосредуются активацией микроглии, интерлейкином-1β и экспрессией каспазы-11 у мышей. J. Biol. Chem. 279 , 51647–51653 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

146

Wu, X. F. et al. Роль микроглии в дофаминергической нейротоксичности, вызванной паракватом. Антиоксид. Редокс-сигнал. 7 , 654–661 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

147

Гао, Х. М., Хонг, Дж. С., Чжан, В. и Лю, Б. Отчетливая роль микроглии в индуцированной ротеноном дегенерации дофаминергических нейронов. J. Neurosci. 22 , 782–790 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

148

Линг, З.и другие. Ротенон усиливает потерю дофаминовых нейронов у животных, подвергшихся пренатальному воздействию липополисахаридов. Exp. Neurol. 190 , 373–383 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

149

Чжоу, Ю., Ван, Ю., Ковач, М., Джин, Дж. И Чжан, Дж. Активация микроглии, индуцированная нейродегенерацией: протеомный анализ. Мол. Cell Proteomics 4 , 1471–1479 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

150

Блок, M. L. et al. Частицы выхлопных газов дизельного двигателя нанометрового размера избирательно токсичны для дофаминергических нейронов: роль микроглии, фагоцитоза и НАДФН-оксидазы. Faseb J. 18 , 1618–1620 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

151

Нел, А.Атмосфера. Заболевания, связанные с загрязнением воздуха: воздействие частиц. Наука 308 , 804–806 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

152

Takenaka, S. et al. Легочное и системное распределение вдыхаемых сверхмелкозернистых частиц серебра у крыс. Environ Health Perspect. 109 , 547–551 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

153

Sun, Q.и другие. Длительное воздействие загрязнения воздуха и ускорение развития атеросклероза и сосудистого воспаления на модели животных. Джама 294 , 3003–3010 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

154

Веллениус Г. А., Шварц Дж. И Миттлман М. А. Загрязнение воздуха и госпитализации по поводу ишемического и геморрагического инсульта среди получателей медицинских услуг. Инсульт 36 , 2549–2553 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

155

Campbell, A. et al. Твердые частицы в загрязненном воздухе могут увеличить биомаркеры воспаления в мозге мышей. Нейротоксикология 26 , 133–140 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

156

Кальдерон-Гарсидуенас, Л.и другие. Загрязнение воздуха и повреждение мозга. Toxicol. Патол. 30 , 373–389 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

157

Calderon-Garciduenas, L. et al. Повреждение ДНК в тканях носа и мозга собак, подвергшихся воздействию загрязнителей воздуха, связано с признаками хронического воспаления головного мозга и нейродегенерации. Toxicol. Патол. 31 , 524–538 (2003).

Артикул CAS Google ученый

158

Calderon-Garciduenas, L. et al. Воспаление головного мозга и патология, подобная болезни Альцгеймера, у лиц, подвергшихся сильному загрязнению воздуха. Toxicol. Патол. 32 , 650–658 (2004).

Артикул Google ученый

159

Акира С., Уэмацу С. и Такеучи О. Распознавание патогенов и врожденный иммунитет. Cell 124 , 783–801 (2006).

Артикул CAS Google ученый

160

Карин, М., Лоуренс, Т. и Низет, В. Врожденный иммунитет пошел наперекосяк: связь микробных инфекций с хроническим воспалением и раком. Cell 124 , 823–835 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

161

МакКимми, К.S. & Fazakerley, J.K. В ответ на патогены глиальные клетки динамически и дифференцированно регулируют экспрессию гена Toll-подобного рецептора. J. Neuroimmunol. 169 , 116–125 (2005).

Артикул CAS Google ученый

162

Олсон, Дж. К. и Миллер, С. Д. Микроглия инициирует врожденные и адаптивные иммунные ответы центральной нервной системы через несколько TLR. J. Immunol. 173 , 3916–3924 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

163

Lien, E. et al. Toll-подобный рецептор 4 придает лиганд-специфическое распознавание бактериального липополисахарида. J. Clin. Инвестировать. 105 , 497–504 (2000).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

164

Lehnardt, S. et al. Активация врожденного иммунитета в ЦНС запускает нейродегенерацию через Toll-подобный рецептор 4-зависимый путь. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 8514–8519 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

165

Chakravarty, S. & Herkenham, M. Толл-подобный рецептор 4 на негематопоэтических клетках поддерживает воспаление ЦНС во время эндотоксемии, независимо от системных цитокинов. J. Neurosci. 25 , 1788–1796 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

166

Lehnardt, S.и другие. Толл-подобный рецептор TLR4 необходим для индуцированного липополисахаридом повреждения олигодендроцитов в ЦНС. J. Neurosci. 22 , 2478–2486 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

167

Bsibsi, M., Ravid, R., Gveric, D. & van Noort, J.M. Широкая экспрессия Toll-подобных рецепторов в центральной нервной системе человека. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 61 , 1013–1021 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

168

Tanga, F. Y., Nutile-McMenemy, N. & DeLeo, J. A. Роль Toll-подобного рецептора 4 в ЦНС при врожденном нейроиммунитете и болезненной нейропатии. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 5856–5861 (2005).

Артикул CAS Google ученый

169

Jou, I. et al. Ганглиозиды вызывают воспалительные реакции через TLR4 в глии головного мозга. Am. J. Pathol. 168 , 1619–1630 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

170

Glezer, I., Lapointe, A. & Rivest, S. Врожденный иммунитет запускает реактивность олигодендроцитов-предшественников и ограничивает повреждения мозгом. Faseb J. 20 , 750–752 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

171

Аравалли Р.Н., Ху, С., Роуэн, Т. Н., Палмквист, Дж. М. и Локенсгард, Дж. Р. Передовые технологии: TLR2-опосредованная продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов микроглиальными клетками в ответ на вирус простого герпеса. J. Immunol. 175 , 4189–4193 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

172

Chen, K. et al. Активация Toll-подобного рецептора 2 на микроглии способствует поглощению клетками связанного с болезнью Альцгеймера амилоидного β-пептида. J. Biol. Chem. 281 , 3651–3659 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

173

Эберт С. и др. Дозозависимая активация микроглиальных клеток агонистами Toll-подобных рецепторов по отдельности и в комбинации. J. Neuroimmunol. 159 , 87–96 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

174

Городок, Т., Jeng, D., Alexopoulou, L., Tan, J. & Flavell, R.A. Микроглия распознает двухцепочечную РНК через TLR3. J. Immunol. 176 , 3804–3812 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

175

Dalpke, A.H. et al. Иммуностимулирующая CpG-ДНК активирует мышиную микроглию. J. Immunol. 168 , 4854–4863 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

176

Мерфи, Дж.Э., Тедбери, П. Р., Гомер-Ванниасинкам, С., Уокер, Дж. Х. и Поннамбалам, С. Биохимия и клеточная биология рецепторов поглотителей млекопитающих. Атеросклероз 182 , 1–15 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

177

Husemann, J., Loike, J. D., Anankov, R., Febbraio, M. & Silverstein, S. C. Рецепторы мусорщика в нейробиологии и невропатологии: их роль в микроглии и других клетках нервной системы. Glia 40 , 195–205 (2002).

Артикул PubMed Google ученый

178

Эль Хури, Дж., Хикман, С. Е., Томас, К. А., Лойке, Дж. Д. и Сильверстайн, С. С. Микроглия, рецепторы скавенджеров и патогенез болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение 19 , S81 – S84 (1998).

Артикул CAS PubMed Google ученый

179

Grewal, R.P., Yoshida, T., Finch, C.E. & Morgan, T.E. мРНК рецептора скавенджера в микроглии головного мозга крысы индуцируются поражением каиновой кислотой и цитокинами. Нейроотчет 8 , 1077–1081 (1997).

Артикул CAS PubMed Google ученый

180

Cho, S. et al. Рецептор скавенджера класса B CD36 опосредует образование свободных радикалов и повреждение тканей при церебральной ишемии. J. Neurosci. 25 , 2504–2512 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

181

Эль Хури, Дж. И др. Опосредованная скавенджерами адгезия микроглии к β-амилоидным фибриллам. Природа 382 , 716–719 (1996).

Артикул CAS PubMed Google ученый

182

Husemann, J., Loike, J. D., Kodama, T. & Silverstein, S. C. Рецептор скавенджера класса B типа I (SR-BI) опосредует адгезию микроглии новорожденных мышей к фибриллярному β-амилоиду. J. Neuroimmunol. 114 , 142–150 (2001).

Артикул CAS PubMed Google ученый

183

Coraci, I. S. et al. CD36, рецептор скавенджера класса B, экспрессируется на микроглии в мозге при болезни Альцгеймера и может опосредовать продукцию активных форм кислорода в ответ на β-амилоидные фибриллы. Am. J. Pathol. 160 , 101–112 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

184

Аларкон, Р., Fuenzalida, C., Santibanez, M. & von Bernhardi, R. Экспрессия рецепторов скавенджеров в глиальных клетках. Сравнение адгезии астроцитов и микроглии новорожденных крыс к поверхностно связанному β-амилоиду. J. Biol. Chem. 280 , 30406–30415 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

185

Granucci, F. et al. Рецептор скавенджера MARCO опосредует перестройку цитоскелета в дендритных клетках и микроглии. Кровь 102 , 2940–2947 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

186

Arancio, O. et al. RAGE потенцирует Aβ-индуцированное нарушение функции нейронов у трансгенных мышей. Эмбо Дж. 23 , 4096–4105 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

187

Лю, Л.F. et al. Участие микроглиального рецептора для конечных продуктов гликирования (RAGE) в болезни Альцгеймера: идентификация механизма клеточной активации. Exp. Neurol. 171 , 29–45 (2001).

Артикул CAS PubMed Google ученый

188

Ян, С. Д. и др. Нейротоксичность RAGE и амилоид-β пептида при болезни Альцгеймера. Nature 382 , 685–691 (1996).

Артикул CAS Google ученый

189

Росс, Г.D. Регулирование адгезии против цитотоксических функций гликопротеина Mac-1 / CR3 / αMβ2-интегрина. Crit. Rev. Immunol. 20 , 197–222 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

190

Росс, Г. Д. и Ветвика, В. CR3 (CD11b, CD18): рецептор фагоцитов и мембран NK-клеток с множественной лигандной специфичностью и функциями. Clin. Exp. Иммунол. 92 , 181–184 (1993).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

191

Le Cabec, V., Carreno, S., Moisand, A., Bordier, C. & Maridonneau-Parini, I. Рецептор комплемента 3 (CD11b / CD18) опосредует фагоцитоз типа I и типа II во время неопсонических и опсонический фагоцитоз соответственно. J. Immunol. 169 , 2003–2009 (2002).

Артикул CAS PubMed Google ученый

192

Акияма, Х.& McGeer, P.L. Микроглия мозга конститутивно экспрессирует интегрины β-2. J. Neuroimmunol. 30 , 81–93 (1990).

Артикул CAS PubMed Google ученый

193

Coxon, A. et al. Новая роль интегрина β 2 CD11b / CD18 в апоптозе нейтрофилов: гомеостатический механизм воспаления. Иммунитет 5 , 653–666 (1996).

Артикул PubMed Google ученый

194

Koenigsknecht, J.И Ландрет, Г. Микроглиальный фагоцитоз фибриллярного бета-амилоида через β1-интегрин-зависимый механизм. J. Neurosci. 24 , 9838–9846 (2004).

Артикул CAS PubMed Google ученый

195

Bamberger, M.E., Harris, M.E., McDonald, D. R., Husemann, J. & Landreth, G.E. Рецепторный комплекс клеточной поверхности для фибриллярного β-амилоида опосредует активацию микроглии. J. Neurosci. 23 , 2665–2674 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

196

Райхерт Ф. и Ротшенкер С. Комплемент-рецептор-3 и скавенджер-рецептор-AI / II опосредованный фагоцитозом миелина в микроглии и макрофагах. Neurobiol. Дис. 12 , 65–72 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

197

Бабиор, Б. М. Фагоциты и окислительный стресс. Am. J. Med. 109 , 33–44 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

198

Suh, C. I. et al. Фосфоинозитид-связывающий белок p40phox активирует НАДФН-оксидазу во время фагоцитоза, индуцированного рецептором FcγIIA. J. Exp. Med. 203 , 1915–1925 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

199

Шимохама, С.и другие. Активация НАДФН-оксидазы в мозге при болезни Альцгеймера. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 273 , 5–9 (2000).

Артикул CAS PubMed Google ученый

200

Walder, C.E. et al. У мышей, лишенных функциональной НАДФН-оксидазы, уменьшается повреждение ишемического инсульта. Инсульт 28 , 2252–2258 (1997).

Артикул CAS PubMed Google ученый

201

Тан, Дж.и другие. Роль НАДФН-оксидазы в повреждении головного мозга при внутримозговом кровоизлиянии. J. Neurochem. 94 , 1342–1350 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

202

Li, J., Baud, O., Vartanian, T., Volpe, J. J. & Rosenberg, P.A. Пероксинитрит, генерируемый индуцибельной синтазой оксида азота и NADPH-оксидазой, опосредует микроглиальную токсичность для олигодендроцитов. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 9936–9941 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

203

Qin, L. et al. НАДФН-оксидаза опосредует индуцированную липополисахаридом нейротоксичность и экспрессию провоспалительных генов в активированной микроглии. J. Biol. Chem. 279 , 1415–1421 (2004). Важная статья, документирующая роль НАДФН-оксидазы микроглии в нейротоксичности и экспрессии провоспалительных генов.

Артикул CAS Google ученый

204

Гао, Х.М., Лю Б. и Хонг Дж. С. Критическая роль НАДФН-оксидазы микроглии в индуцированной ротеноном дегенерации дофаминергических нейронов. J. Neurosci. 23 , 6181–6187 (2003).

Артикул CAS Google ученый

205

Гао, Х. М., Лю, Б., Чжан, В. и Хонг, Дж. С. Критическая роль микроглии свободных радикалов, производных НАДФН-оксидазы, в модели in vitro МРТР болезни Паркинсона. Фасеб Дж. 17 , 1954–1956 (2003).

Артикул CAS PubMed Google ученый

206

Choi, S.H. et al. Подавление тромбин-индуцированной активации микроглии и НАДФН-оксидазы миноциклином защищает дофаминергические нейроны черной субстанции in vivo . J. Neurochem. 95 , 1755–1765 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

207

Цинь, Б.и другие. Ключевая роль НАДФН-оксидазы микроглии в АРР-зависимом уничтожении нейронов. Neurobiol. Старение 27 , 1577–1587 (2005).

Артикул CAS PubMed Google ученый

208

Мин, К. Дж. И др. Ганглиозиды активируют микроглию через протеинкиназу С и НАДФН-оксидазу. Glia 48 , 197–206 (2004).

Артикул PubMed Google ученый

209

Мандер, П.К., Джекабсон, А. и Браун, Г. С. Пролиферация микроглии регулируется перекисью водорода из НАДФН-оксидазы. J. Immunol. 176 , 1046–1052 (2006).

Артикул CAS PubMed Google ученый

210

Пават С., Шен К., Фан Ф. и Бхат Н. Р. Редокс-регуляция глиального воспалительного ответа на липополисахарид и интерферонгамму. J. Neurosci. Res. 77 , 540–551 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

211

Mayadas, T. N. & Cullere, X. Нейтрофильные β2 интегрины: модераторы решений о жизни или смерти. Trends Immunol. 26 , 388–395 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

212

Sim, S. et al. Активизация ERK1 / 2, происходящая из НАДФН-оксидазы, опосредованная активными формами кислорода, необходима для апоптоза нейтрофилов человека, индуцированного Entamoeba histolytica . J. Immunol. 174 , 4279–4288 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

213

Аронис А., Мадар З. и Тирош О. Механизм, лежащий в основе липотоксичности, опосредованной окислительным стрессом: воздействие триацилглицеринов на макрофаги J774.2 способствует выработке митохондриальными реактивными формами кислорода и некрозу клеток. Free Radic. Биол. Med. 38 , 1221–1230 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

214

Li, Q. & Engelhardt, J. F. Индукция NFκB интерлейкином-1β частично регулируется h3O2-опосредованной активацией киназы, индуцирующей NFκB. J. Biol. Chem. 281 , 1495–1505 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

215

Энгельгардт, Дж.Ф., Сен, К. К. и Оберли, Л. Редокс-модулирующие генные терапии болезней человека. Антиоксид. Редокс-сигнал. 3 , 341–346 (2001). Информативный обзор, в котором подробно рассматриваются редокс-сигналы и болезни человека.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

216

Vilhardt, F. et al. Активация белка Nef ВИЧ-1 и НАДФН-оксидазы фагоцитов. J. Biol. Chem. 277 , 42136–42143 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

217

Misgeld, T. & Kerschensteiner, M. In vivo визуализация пораженной нервной системы. Nature Rev. Neurosci. 7 , 449–463 (2006).

Артикул CAS Google ученый

218

Gerhard, A. et al. In vivo визуализация активации микроглии с помощью [ ¹¹ C] ( R ) -PK11195 PET при идиопатической болезни Паркинсона. Neurobiol. Дис. 21 , 404–412 (2006). Превосходное исследование, иллюстрирующее неинвазивную визуализацию микроглии у пациентов с болезнью Паркинсона.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

219

Ouchi, Y. et al. Активация микроглии и потеря дофамина на ранних стадиях болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 57 , 168–175 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

220

Герхард, А.и другие. [ ¹¹ C] ( R ) -PK11195 ПЭТ-визуализация активации микроглии при множественной системной атрофии. Неврология 61 , 686–689 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

221

Cicchetti, F. et al. Нейровоспаление нигростриатного пути во время прогрессирующей дегенерации 6-OHDA дофамина у крыс под контролем иммуногистохимии и ПЭТ-визуализации. Eur. J. Neurosci. 15 , 991–998 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

222

Pavese, N. et al. Активация микроглии коррелирует с тяжестью болезни Хантингтона: клиническое и ПЭТ-исследование. Неврология 66 , 1638–1643 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

223

Кордл, А.& Landreth, G. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы ослабляют вызванные β-амилоидом воспалительные реакции микроглии. J. Neurosci. 25 , 299–307 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

224

Хо, Л., Цинь, В., Стетка, Б. С. и Пазинетти, Г. М. Есть ли будущее у ингибиторов циклооксигеназы при болезни Альцгеймера? Препараты для ЦНС 20 , 85–98 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

225

Эрнан М. А., Логроскино Г. и Гарсия Родригес Л. А. Нестероидные противовоспалительные препараты и частота болезни Паркинсона. Неврология 66 , 1097–1099 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

226

Тонн, Т. Г.и другие. Нестероидные противовоспалительные препараты и риск болезни Паркинсона. Mov. Disord. 21 , 964–969 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

227

Wang, T. et al. Роль активных форм кислорода в LPS-индуцированном производстве простагландина E2 в микроглии. J. Neurochem. 88 , 939–947 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

228

Бонне-Баркай, Д., Рини, С. Х., Лэнгстон, У. Дж. И Ди Монте, Д. А. Редокс-цикл гербицида параквата в культурах микроглии. Brain Res. Мол. Brain Res. 134 , 52–56 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

229

Luber-Narod, J., Kage, R. & Leeman, S. E. Вещество P усиливает секрецию фактора некроза опухоли-α нейроглиальными клетками, стимулированными липополисахаридом. J. Immunol. 152 , 819–824 (1994).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

230

Гейл, Д. А. и др. Индуцированная липополисахаридом (ЛПС) потеря дофаминовых клеток в культуре: роль фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1β и оксида азота. Brain Res. Dev. Brain Res. 133 , 27–35 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

231

Croisier, E.И Грэбер, М. Б. Глиальная дегенерация и реактивный глиоз при α-синуклеинопатиях: новая концепция первичной глиодегенерации. Acta Neuropathol. (Берл) 112 , 517–530 (2006). Отличный обзор, в котором рассказывается, как глиальные клетки способствуют нейродегенерации.

Артикул Google ученый

232

Чой, С. Х., Ли, Д. Ю., Ким, С. У. и Джин, Б. К. Окислительный стресс, индуцированный тромбином, способствует гибели нейронов гиппокампа in vivo : роль НАДФН-оксидазы микроглии. J. Neurosci. 25 , 4082–4090 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

233

Чой, С. Х., Джо, Э. Х., Ким, С. У. и Джин, Б. К. Активация микроглии, индуцированная тромбином, вызывает дегенерацию нигральных дофаминергических нейронов in vivo . J. Neurosci. 23 , 5877–5886 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

234

Ким, К.Y. et al. Тромбин индуцирует выработку IL-10 в микроглии как регулятор высвобождения TNF-α с отрицательной обратной связью. Нейроотчет 13 , 849–852 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Оксид азота в центральной нервной системе: нейрозащита против нейротоксичности

1

Гикс, Ф. X., Урибесалго, И., Кома, М., Муньос, Ф. Дж. Физиология и патофизиология оксида азота в головном мозге. Prog. Neurobiol. 76 , 126–152 (2005). Всесторонний обзор функций NO в головном мозге.

CAS PubMed Google ученый

2

Ривье, К. Роль газовых нейромедиаторов в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Ann. NY Acad. Sci. 933 , 254–264 (2001). Полезная статья для понимания противоречивого действия NO в регуляции оси напряжения.

CAS PubMed Google ученый

3

Макканн, С. М. Гипотеза оксида азота старения мозга. Exp. Геронтол. 32 , 431–440 (1997).

CAS PubMed Google ученый

4

Тода, Н., Аяджики, К. и Окамура, Т. Оксид азота и эректильная функция полового члена. Pharmacol. Ther. 106 , 233–266 (2005).

CAS PubMed Google ученый

5

Такахаши Т. Патофизиологическое значение нейрональной синтазы оксида азота в желудочно-кишечном тракте. J. Gastroenterol. 38 , 421–430 (2003).

CAS PubMed Google ученый

6

Currò, D. & Preziosi, P. Неадренергическая нехолинергическая релаксация желудка крысы. Gen.Pharmacol. 31 , 697–703 (1998).

PubMed Google ученый

7

Pacher, P., Beckman, J. S. & Liaudet L. Оксид азота и пероксинитрит в здоровье и болезнях. Physiol. Ред. 87 , 315–424 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

8

Херст Д. Г. и Робсон Т. Нитрозативный стресс в терапии рака. Фронт. Biosci. 12 , 3406–3418 (2007).

CAS PubMed Google ученый

9

Ridnour, L.A. et al. Химия нитрозативного стресса, вызванного оксидом азота и реактивными формами оксида азота. Взгляд на стрессовые биологические ситуации. Biol. Chem. 385 , 1–10 (2004).

CAS PubMed Google ученый

10

Султана Р.и другие. Идентификация нитрированных белков в головном мозге при болезни Альцгеймера с использованием подхода окислительно-восстановительной протеомики. Neurobiol. Дис. 22 , 76–87 (2006).

CAS PubMed Google ученый

11

Castegna A. et al. Протеомная идентификация нитрированных белков в головном мозге при болезни Альцгеймера. J. Neurochem. 85 , 1394–1401 (2003). Это было первое протеомное исследование по идентификации нитрированных белков в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.

CAS PubMed Google ученый

12

Бредт Д.С. Эндогенный синтез оксида азота: биологические функции и патофизиология. Free Radic. Res. 31 , 577–596 (1999).

CAS PubMed Google ученый

13

Доусон, Т. М. и Снайдер, С. Х. Газы как биологические посредники: оксид азота и оксид углерода в головном мозге. J. Neurosci. 14 , 5147–5159 (1994). В этой статье представлены подробные сведения о распределении nNOS в CNS и PNS.

CAS PubMed Google ученый

14

Rodrigo, J. et al. Локализация синтазы оксида азота в мозге взрослой крысы. Philos. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci. 345 , 175–221 (1994).

CAS PubMed Google ученый

15

Винсент, С.Р. и Кимура, Х. Гистохимическое картирование синтазы оксида азота в мозге крысы. Неврология 46 , 755–784 (1992).

CAS PubMed Google ученый

16

Bredt, D. S. et al. Белок синтазы оксида азота и мРНК дискретно локализованы в популяциях нейронов ЦНС млекопитающих вместе с НАДФН-диафоразой. Нейрон 7 , 615–624 (1991).

CAS PubMed Google ученый

17

Де Джорджио, Р.и другие. Нейроны, продуцирующие оксид азота, в пищеварительной системе обезьяны и человека. J. Comp. Neurol. 342 , 619–627 (1994).

CAS PubMed Google ученый

18

Magee, T. et al. Клонирование новой нейрональной синтазы оксида азота, экспрессируемой в половом члене и нижних мочевых путях. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 226 , 145–151 (1996).

CAS PubMed Google ученый

19

Калабрезе, В., Баттерфилд, Д. А., Скапанини, Г., Стелла, А. М. и Мейн, М. Д. Редокс-регуляция экспрессии белков теплового шока посредством передачи сигналов с участием оксида азота и монооксида углерода: значение для старения мозга, нейродегенеративных расстройств и долголетия. Антиоксид. Редокс-сигнал. 8 , 444–477 (2006).

CAS PubMed Google ученый

20

Colasanti, M. et al. Экспрессия NOS-III-подобного белка в культуре астроглиальных клеток человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 252 , 552–555 (1998).

CAS PubMed Google ученый

21

Rajasekaran, M. et al. Ex vivo Экспрессия изоформ синтазы оксида азота (eNOS / iNOS) и кальмодулина в кавернозных клетках полового члена человека. J. Urol. 160 , 2210–2215 (1998).

CAS PubMed Google ученый

22

Арнольд В.П., Миттал, С. К., Кацуки, С. и Мурад, Ф. Оксид азота активирует гуанилатциклазу и увеличивает уровни гуанозин-3′-5′-циклического монофосфата в различных тканевых препаратах. Proc. Natl Acad. Sci. США 74 , 3203–3207 (1977). Важная статья о способности NO активировать sGC.

CAS PubMed Google ученый

23

Круменакер, Дж. С., Ханафи, К. А. и Мурад, Ф. Регулирование оксида азота и растворимой гуанилилциклазы. Brain Res. Бык. 62 , 505–515 (2004).

CAS PubMed Google ученый

24

Накане М. Растворимая гуанилилциклаза: физиологическая роль рецептора NO и потенциальная молекулярная мишень для терапевтического применения. Clin. Chem. Лаборатория. Med. 41 , 865–870 (2003).

CAS PubMed Google ученый

25

Урецкий, А.D., Weiss, B.L., Yunker, W.K. & Chang, J.P. Оксид азота, продуцируемый новой изоформой синтазы оксида азота, необходим для индуцированной гонадотропин-высвобождающим гормоном секреции гормона роста по цГМФ-зависимому механизму. J. Neuroendocrinol. 15 , 667–676 (2003).

CAS PubMed Google ученый

26

Моллаче В., Мусколи К., Мазини Э., Кузцокреа С. и Сальвемини Д. Модуляция биосинтеза простагландинов донорами оксида азота и оксида азота. Pharmacol. Ред. 57 , 217–252 (2005).

CAS PubMed Google ученый

27

Моттерлини, Р., Грин, К. Дж. И Форести, Р. Регулирование гемоксигеназы-1 с помощью окислительно-восстановительных сигналов с участием оксида азота. Антиоксид. Редокс-сигнал. 4 , 615–624 (2002).

CAS PubMed Google ученый

28

Контестабиле, А.& Ciani, E. Роль оксида азота в регуляции пролиферации нейронов, выживания и дифференцировки. Neurochem. Int. 45 , 903–914 (2004).

CAS PubMed Google ученый

29

Riccio, A. et al. Путь передачи сигналов оксида азота контролирует опосредованную CREB экспрессию генов в нейронах. Мол. Ячейка 21 , 283–294 (2006). Это исследование демонстрирует, что путь NO контролирует связывание CREB-ДНК и опосредованную CRE экспрессию генов.

CAS Google ученый

30

Фостер, М. В., МакМахон, Т. Дж. И Стэмлер, Дж. С. S -нитрозилирование при здоровье и болезнях. Trends Mol. Med. 9 , 160–168 (2003).

CAS PubMed Google ученый

31

Garthwaite, J., Charles, S. L. & Chess-Williams, R. Высвобождение релаксирующего фактора эндотелия при активации рецепторов NMDA предполагает их роль в качестве межклеточного посредника в головном мозге. Природа 336 , 385–388 (1988). Знаковая статья, демонстрирующая, что EDRF, раннее название NO, участвует в нейротрансмиссии.

CAS PubMed Google ученый

32

Палмер, Р. М., Ферридж, А. Г. и Монкада, С. Высвобождение оксида азота составляет биологическую активность фактора релаксации эндотелия. Nature 327 , 524–526 (1987).

CAS Google ученый

33

Игнарро, Л.Дж., Буга, Г. М., Вуд, К. С., Бирнс, Р. Э. и Чаудхури, Г. Расслабляющий фактор, производимый эндотелием, продуцируемый и высвобождаемый из артерии и вены, представляет собой оксид азота. Proc. Natl Acad. Sci. США 84 , 9265–9269 (1987). Важный документ, раскрывающий идентичность EDRF как NO.

CAS PubMed Google ученый

34

Garthwaite, J. & Boulton, C.L. Передача сигналов оксида азота в центральной нервной системе. Annu. Rev. Physiol. 57 , 683–706 (1995).

CAS PubMed Google ученый

35

Сандерс, К. М. и Уорд, С. М. Оксид азота как медиатор неадренергической нехолинергической нейротрансмиссии. Am. J. Physiol. 262 , G379 – G392 (1992).

CAS PubMed Google ученый

36

Prast, H., Tran, M. H., Фишер, Х. и Филиппу, А. Индуцированное оксидом азота высвобождение ацетилхолина в прилежащем ядре: роль циклического GMP, глутамата и ГАМК. J. Neurochem. 71 , 266–273 (1998).

CAS PubMed Google ученый

37

Геттинг, С. Дж., Сегит, Дж., Ахмад, С., Биггс, С. и Уиттон, П. С. Двухфазная модуляция высвобождения ГАМК оксидом азота в гиппокампе свободно движущихся крыс in vivo . Brain Res. 717 , 196–199 (1996).

CAS PubMed Google ученый

38

Ohkuma, S., Katsura, M., Chen, DZ, Narihara, H. & Kuriyama, K. Вызванное оксидом азота [ ³ H] γ-аминомасляная кислота опосредуется двумя различными механизмами высвобождения. . Brain Res. Мол. Brain Res. 36 , 137–144 (1996).

CAS PubMed Google ученый

39

Лонарт, Г., Wang, J. & Johnson, K. M. Оксид азота индуцирует высвобождение нейромедиаторов из срезов гиппокампа. Eur. J. Pharmacol. 220 , 271–272 (1992).

CAS PubMed Google ученый

40

Lorrain, D. S. & Hull, E. M. Оксид азота увеличивает высвобождение дофамина и серотонина в медиальной преоптической области. Neuroreport 5 , 87–89 (1993).

CAS PubMed Google ученый

41

Kaehler, S.Т., Сингевальд, Н., Синнер, С. и Филиппу, А. Оксид азота модулирует высвобождение серотонина в гипоталамусе крысы. Brain Res. 835 , 346–349 (1999).

CAS PubMed Google ученый

42

Бон, К. Л. и Гартуэйт, Дж. О роли оксида азота в долговременной потенциации гиппокампа. J. Neurosci. 23 , 1941–1948 (2003).

CAS PubMed Google ученый

43

Бултон, К.L., Southam, E. & Garthwaite, J. Зависимое от оксида азота долгосрочное потенцирование блокируется специфическим ингибитором растворимой гуанилилциклазы. Неврология 69 , 699–703 (1995).

CAS PubMed Google ученый

44

Chien, W. L. et al. Усиление долгосрочного потенцирования за счет мощного активатора оксида азота и гуанилилциклазы, 3- (5-гидроксиметил-2-фурил) -1-бензилиндазола. Мол. Pharmacol. 63 , 1322–1328 (2003).

CAS PubMed Google ученый

45

Харс, Б. Эндогенный оксид азота в мостах крыс способствует засыпанию. Brain Res. 816 , 209–219 (1999).

CAS PubMed Google ученый

46

Датта, С., Паттерсон, Э. Х. и Сивек, Д. Ф. Эндогенный и экзогенный оксид азота в покрышке педункулопонтина вызывает сон. Synapse 27 , 69–78 (1997).

CAS PubMed Google ученый

47

Кавас М. и Наварро Дж. Ф. Эффекты селективного ингибирования нейрональной синтазы оксида азота на сон и бодрствование у крыс. Prog. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия 30 , 56–67 (2006).

CAS PubMed Google ученый

48

Стерн, Дж.E. Оксид азота и гомеостатический контроль: межклеточная сигнальная молекула, способствующая вегетативной и нейроэндокринной интеграции? Prog. Биофиз. Мол. Биол. 84 , 197–215 (2004).

CAS PubMed Google ученый

49

Тони Р., Малагути А., Бенфенати Ф. и Мартини Л. Гипоталамус человека: морфофункциональная перспектива. J. Endocrinol. Инвестировать. 27 , 73–94 (2004).

CAS PubMed Google ученый

50

Цигос, К. и Хрусос, Г. П. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, нейроэндокринные факторы и стресс. J. Psychosom. Res. 53 , 865–871 (2002).

PubMed Google ученый

51

Barberis, C. & Tribollet, E. Рецепторы вазопрессина и окситоцина в центральной нервной системе. Crit.Rev. Neurobiol. 10 , 119–154 (1996).

CAS PubMed Google ученый

52

Tringali, G., Aubry, JM, Navarra, P. & Pozzoli, G. Ламотриджин подавляет базальное и стимулированное Na ⁺ , но не стимулируемое Ca ²⁺ высвобождение кортикотропин-рилизинг гормона от гипоталамуса крысы. Психофармакология (Berl.) 188 , 386–392 (2006).

CAS Google ученый

53

Коста, А., Трейнер, П., Бессер, М. и Гроссман, А. Оксид азота модулирует высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса крысы in vitro . Brain Res. 605 , 187–192 (1993).

CAS PubMed Google ученый

54

Ясин С. и др. Оксид азота модулирует высвобождение вазопрессина из гипоталамических эксплантатов крысы. Эндокринология 133 , 1466–1469 (1993).

CAS PubMed Google ученый

55

Nguyen, K. T. et al. Воздействие острого стресса индуцирует у крыс белок интерлейкин-1β в головном мозге. J. Neurosci. 18 , 2239–2246 (1998).

CAS PubMed Google ученый

56

Карант, С., Лайсон, К. и Макканн, С. М. Роль оксида азота в индуцированном интерлейкином 2 высвобождении кортикотропин-рилизинг-фактора из инкубированного гипоталамуса. Proc. Natl Acad. Sci. США 90 , 3383–3387 (1993).

CAS PubMed Google ученый

57

Rivier, C. Роль оксида азота в регуляции реакции оси гипоталамуса-гипофиза-надпочечников крыс на эндотоксемию. Ann. NY Acad. Sci. 992 , 72–85 (2003).

CAS PubMed Google ученый

58

Кадекаро, М.Модуляция оксида азота гипоталамо-нейрогипофизарной системы. Braz. J. Med. Биол. Res. 37 , 441–450 (2004).

CAS PubMed Google ученый

59

Бранн Д. В., Бхат Г. К., Ламар К. А. и Махеш В. Б. Газовые передатчики и нейроэндокринная регуляция. Нейроэндокринология 65 , 385–395 (1997).

CAS PubMed Google ученый

60

Аргиолас, А.И Мелис, М. Р. Центральный контроль эрекции полового члена: роль паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Prog. Neurobiol. 76 , 1–21 (2005).

CAS PubMed Google ученый

61

Mancuso, C. Гемоксигеназа и ее продукты в нервной системе. Антиоксид. Редокс-сигнал. 6 , 878–887 (2004).

CAS PubMed Google ученый

62

Манкузо, К.и другие. Ингибирование гемоксигеназы в центральной нервной системе усиливает вызванное эндотоксином высвобождение вазопрессина у крыс. J. Neuroimmunol. 99 , 189–194 (1999).

CAS PubMed Google ученый

63

Mancuso, C. et al. Активация гемоксигеназы и последующее образование окиси углерода ингибирует высвобождение аргинина вазопрессина из гипоталамических эксплантатов крысы. Молекулярная связь между катаболизмом гема и нейроэндокринной функцией. Brain Res. Мол. Brain Res. 50 , 267–276 (1997). Это была первая статья, в которой были представлены прямые доказательства того, что окись углерода участвует в регуляции высвобождения вазопрессина из гипоталамических эксплантатов крыс.

CAS PubMed Google ученый

64

Pozzoli, G. et al. Окись углерода как новый нейроэндокринный модулятор: ингибирование стимулированного высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона из эксплантатов гипоталамуса крыс с острым синдромом. Эндокринология 135 , 2314–2317 (1994).

CAS PubMed Google ученый

65

Jaffrey, S. R., Erdjument-Bromage, H., Ferris, C. D., Tempst, P. & Snyder, S. H. Протеин S -нитрозилирование: физиологический сигнал для нейронального оксида азота. Nature Cell Biol. 3 , 193–197 (2001).

CAS PubMed Google ученый

66

Цой Ю.B. et al. Молекулярная основа модуляции ионных каналов, связанных с рецептором NMDA, посредством S -нитрозилирования. Nature Neurosci. 3 , 15–21 (2000).

CAS PubMed Google ученый

67

Lipton, S. A., Singel, D. J. & Stamler, J. S. Оксид азота в центральной нервной системе. Prog. Brain Res. 103 , 359–364 (1994).

CAS PubMed Google ученый

68

Мунгру, И.Н. и Бредт, Д. С. Краткий обзор nNOS: значение для мозга и мускулов. Cell Sci. 117 , 2627–2629 (2004).

CAS Google ученый

69

Melino, G. et al. S -нитрозилирование регулирует апоптоз. Nature 388 , 432–433 (1997).

CAS PubMed Google ученый

70

Лю, Л. и Стамлер, Дж.S. NO: ингибитор гибели клеток. Cell Death Differ. 6 , 937–942 (1999).

CAS PubMed Google ученый

71

Mannick, J. B. et al. S -Нитрозилирование митохондриальных каспаз. J. Cell Biol. 154 , 1111–1116 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

72

Теннети, Л., Д’Эмилия, Д. М. и Липтон, С. А. Подавление апоптоза нейронов путем S -нитрозилирования каспаз. Neurosci. Lett. 236 , 139–142 (1997).

CAS PubMed Google ученый

73

Zhou, P., Qian, L. & Iadecola, C. Оксид азота ингибирует активацию каспаз и морфологию апоптоза, но не спасает от гибели нейронов. J. Cereb. Blood Flow Metab. 25 , 348–357 (2005).

CAS PubMed Google ученый

74

Kitamura, Y. et al. In vitro и in vivo индукция гемоксигеназы-1 в глиальных клетках крыс: возможное участие продукции оксида азота из индуцибельной синтазы оксида азота. Glia 22 , 138–148 (1998).

CAS PubMed Google ученый

75

Манкузо, К., Bonsignore, A., Di Stasio, E., Mordente, A. & Motterlini, R. Взаимодействие билирубина и S -нитрозотиолов: доказательства возможной роли билирубина в качестве поглотителя оксида азота. Biochem. Pharmacol. 66 , 2355–2363 (2003). В этой статье авторы описывают способность билирубина взаимодействовать с S -нитрозотиолами.

CAS PubMed Google ученый

76

Хорошо, П.Ф., Хсу, А., Вернер, П., Перл, Д. П. и Оланов, К. В. Нитрование белка при болезни Паркинсона. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 57 , 338–342 (1998).

CAS PubMed Google ученый

77

Mancuso, C. et al. Дисфункция митохондрий, образование свободных радикалов и реакция клеток на стресс при нейродегенеративных расстройствах. Фронт. Biosci. 12 , 1107–1123 (2007).

CAS PubMed Google ученый

78

Далле-Донн, И., Скалони А. и Баттерфилд Д. А. (ред.) Редокс-протеомика: от протеиновых модификаций до клеточных дисфункций и заболеваний (John Wiley & Sons, Нью-Джерси, 2006). Исчерпывающий трактат по идентификации окислительно-модифицированных белков при здоровье и болезнях.

Google ученый

79

Castegna, A. et al. Протеомная идентификация окислительно модифицированных белков в мозге при болезни Альцгеймера.Часть II: родственный дигидропиримидиназе белок 2, α-енолаза и родственник теплового шока 71. J. Neurochem. 82 , 1524–1532 (2002).

CAS PubMed Google ученый

80

Мессье, К. и Ганьон, М. Регулирование глюкозы и старение мозга. J. Nutr. Здоровье, старение 4 , 208–213 (2000).

CAS PubMed Google ученый

81

Ванханен, М.И Сойнинен, Х. Непереносимость глюкозы, когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера. Curr. Opin. Neurol. 11 , 673–677 (1998).

CAS PubMed Google ученый

82

Ojika, K., Tsugu, Y., Mitake, S., Otsuka, Y. & Katada, E. Активация рецептора NMDA усиливает высвобождение холинергического дифференцирующего пептида (HCNP) из нейронов гиппокампа in vitro . Brain Res. Dev. Brain Res. 106 , 173–180 (1998).

CAS PubMed Google ученый

83

Россор, М. Н. и др. Innominata субстанции при болезни Альцгеймера: гистохимическое и биохимическое исследование ферментов холинергических маркеров. Neurosci. Lett. 28 , 217–222 (1982).

CAS PubMed Google ученый

84

Джакобини, E. Холинергическая функция и болезнь Альцгеймера. Внутр. J. Geriatr. Психиатрия 18 , S1 – S5 (2003).

PubMed Google ученый

85

Сан, М. К. и Алкон, Д. Л. Карбоангидразное управление вниманием: терапия памяти и улучшение. Trends Pharmacol. Sci. 23 , 83–89 (2002).

CAS PubMed Google ученый

86

Чуанг, Д. М., Хью, К. и Сенаторов, В.V. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, апоптоз и нейродегенеративные заболевания. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45 , 269–290 (2005).

CAS PubMed Google ученый

87

Браун С. Э. и Бил М. Ф. Окислительное повреждение в патогенезе болезни Хантингтона Антиоксид. Редокс-сигнал. 8 , 2061–2073 (2006).

CAS PubMed Google ученый

88

Гу, З.и другие. S -нитрозилирование матриксных металлопротеиназ: сигнальный путь к гибели нейрональных клеток. Наука 297 , 1186–1190 (2002).

CAS Google ученый

89

Йонг, В. В., Пауэр, К., Форсайт, П. и Эдвардс, Д. Р. Металлопротеиназы в биологии и патологии нервной системы. Nature Rev. Neurosci. 2 , 502–511 (2001).

CAS Google ученый

90

Яо Д.и другие. Нитрозативный стресс связан со спорадической болезнью Паркинсона: S -нитрозилирование паркина регулирует его активность убиквитинлигазы E3. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 10810–10814 (2004).

CAS PubMed Google ученый

91

Chung, K. K. et al. S -нитрозилирование паркина регулирует убиквитинирование и нарушает защитную функцию паркина. Наука 304 , 1328–1331 (2004).

CAS PubMed Google ученый

92

Hara, M. R. et al. Нейропротекция фармакологической блокадой каскада смерти GAPDH. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 3887–3889 (2006). В этой статье описывается GAPDH – SIAh2-опосредованный путь гибели клеток и раскрывается новый механизм действия селегилина, препарата, используемого для лечения болезни Паркинсона.

CAS PubMed Google ученый

93

Уэхара, Т.и другие. S -нитрозилированная протеин-дисульфид-изомераза связывает неправильную упаковку белка с нейродегенерацией. Природа 441 , 513–517 (2006).

CAS PubMed Google ученый

94

Бернетт, А. Л. Роль оксида азота в эректильной дисфункции: значение для медицинской терапии. J. Clin. Гипертензии. (Гринвич) 8 (Приложение 4), 53–62 (2006).

CAS Google ученый

95

Редингтон, А.E. Модуляция путей оксида азота: терапевтический потенциал при астме и хронической обструктивной болезни легких. Eur. J. Pharmacol. 533 , 263–276 (2006).

CAS PubMed Google ученый

96

Гриффитс, М. Дж. И Эванс, Т. В. Ингаляционная терапия оксидом азота у взрослых. N. Engl. J. Med. 353 , 2683–2695 (2005).

CAS PubMed Google ученый

97

Хемнес, А.R. & Champion, H.C. Силденафил, ингибитор ФДЭ5, в лечении легочной гипертензии. Эксперт Rev. Cardiovasc. Ther. 4 , 293–300 (2006).

CAS PubMed Google ученый

98

Баттерфилд Д. и др. Подходы к питанию для борьбы с окислительным стрессом при болезни Альцгеймера. J. Nutr. Biochem. 13 , 444 (2002).

CAS PubMed Google ученый

99

Скапаньини, Г.и другие. Куркумин активирует защитные гены и защищает нейроны от окислительного стресса. Антиоксид. Редокс-сигнал. 8 , 395–403 (2006).

CAS PubMed Google ученый

100

Кански, Дж., Аксенова, М., Стоянова, А. и Баттерфилд, Д. А. Антиоксидантная защита феруловой кислоты от гидроксильного и пероксильного радикального окисления в системах культивирования синаптосомных и нейрональных клеток in vitro : исследования структуры-активности. J. Nutr. Biochem. 13 , 273–281 (2002).

CAS PubMed Google ученый

101

Kim, H. S. et al. Подавляющее действие длительного введения феруловой кислоты на активацию микроглии, вызванную интрацеребровентрикулярной инъекцией β-амилоидного пептида (1–42) мышам. Biol. Pharm. Бык. 27 , 120–121 (2004).

CAS PubMed Google ученый

102

Султана, Р., Ravagna, A., Mohmmad-Abdul, H., Calabrese, V. & Butterfield, D. A. Этиловый эфир феруловой кислоты защищает нейроны от окислительного стресса и нейротоксичности, вызванного амилоидным β-пептидом (1–42): взаимосвязь с антиоксидантной активностью. J. Neurochem. 92 , 749–758 (2005).

CAS PubMed Google ученый

103

Калабрезе В., Джуффрида Стелла А. М., Кальвани М. и Баттерфилд Д. А. Ацетилкарнитин и реакция на клеточный стресс: роль в пищевом окислительно-восстановительном гомеостазе и регуляции генов долголетия. J. Nutr. Biochem. 17 , 73–88 (2006).

CAS PubMed Google ученый

104

Calabrese, V. et al. Нарушение тиолового гомеостаза и нитрозативный стресс в спинномозговой жидкости у пациентов с активным рассеянным склерозом: доказательства защитной роли ацетилкарнитина. Neurochem. Res. 28 , 1321–1328 (2003).

CAS PubMed Google ученый

105

Абдул, Х.М., Калабрезе, В., Кальвани, М. и Баттерфилд, Д.А. Индуцированная ацетил-L-карнитином повышающая регуляция белков теплового шока защищает кортикальные нейроны от окислительного стресса и нейротоксичности, опосредованного амилоидом-β-пептидом 1–42: последствия для Болезнь Альцгеймера. J. Neurosci. Res. 84 , 398–408 (2006).

CAS PubMed Google ученый

106

Де Маркис, С., Модена, К., Перетто, П., Джиффард, К. и Фасоло, А.Карнозин-подобная иммунореактивность в центральной нервной системе крыс в постнатальном развитии. J. Comp. Neurol. 426 , 378–390 (2000).

CAS PubMed Google ученый

107

Calabrese, V. et al. Защитный эффект карнозина при нитрозативном стрессе в культурах клеток астроглии. Neurochem. Res. 30 , 797–807 (2005).

CAS PubMed Google ученый

108

Престон, Дж.Э., Хипкисс, А. Р., Химсворт, Д. Т., Ромеро, И. А. и Эбботт, Дж. Н. Токсические эффекты β-амилоида (25–35) на иммортализованные эндотелиальные клетки головного мозга крысы: защита карнозином, гомокарнозином и β-аланином. Neurosci. Lett. 242 , 105–108 (1998).

CAS PubMed Google ученый

109

Hipkiss, A. R. et al. Плюрипотентные защитные эффекты карнозина, дипептида природного происхождения. Ann. NY Acad.Sci. 854 , 37–53 (1998).

CAS PubMed Google ученый

110

Fontana, M., Pinnen, F., Lucente, G. & Pecci, L. Профилактика пероксинитрит-зависимого повреждения карнозином и родственными сульфонамидо псевдодипептидами. Cell. Мол. Life Sci. 59 , 546–551 (2002).

CAS PubMed Google ученый

111

Джоши, Г.и другие. Повышение уровня глутатиона с помощью этилового эфира γ-глутамилцистеина как потенциальная терапевтическая стратегия для предотвращения окислительного стресса в мозге, опосредованного in vivo введением адриамицина : последствия для хемобозона. J. Neurosci. Res. 85 , 497–503 (2007).

CAS PubMed Google ученый

112

Tangpong, J. et al. Адриамицин-индуцированная, TNF-α-опосредованная токсичность для центральной нервной системы. Neurobiol. Дис. 23 , 127–139 (2006).

CAS PubMed Google ученый

113

Tangpong, J. et al. Адриамицин опосредованное нитрование супероксиддисмутазы марганца в центральной нервной системе: понимание механизма химического мозга. J. Neurochem. 100 , 191–201 (2007).

CAS PubMed Google ученый

114

Сильверман, Д.H. et al. Изменение лобнокортикальной активности, мозжечка и базальных ганглиев у выживших после лечения рака молочной железы, получавших адъювант, через 5–10 лет после химиотерапии. Breast Cancer Res. Относиться. 103 , 303–311 (2007).

CAS PubMed Google ученый

115

Рахман, И., Бисвас, С. К. и Киркхэм, П. А. Регулирование воспаления и окислительно-восстановительных сигналов с помощью пищевых полифенолов. Biochem. Pharmacol. 72 , 1439–1452 (2006).

CAS PubMed Google ученый

116

Sultana, R. et al. Протеомная идентификация нитрированных белков головного мозга при амнестических легких когнитивных нарушениях: региональное исследование. J. Cell. Мол. Med. 11 , 839–851 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

117

Баттерфилд, Д. А. и др. Редокс-протеомная идентификация окислительно модифицированных белков гиппокампа при легких когнитивных нарушениях: понимание развития болезни Альцгеймера. Neurobiol. Дис. 22 , 223–232 (2006). Это была первая статья, описывающая идентифицированные протеомикой окислительно-модифицированные белки мозга при легких когнитивных нарушениях, предшественниках болезни Альцгеймера.

CAS PubMed Google ученый

118

Салерно, Л., Сорренти, В., Ди Джакомо, К., Ромео, Г. и Сиракуза, М. А. Прогресс в разработке селективных ингибиторов синтазы оксида азота (NOS). Curr. Pharm. Des. 8 , 177–200 (2002). В этой статье представлена ​​полезная информация о селективности некоторых ингибиторов NOS.

CAS PubMed Google ученый

119

Mejia-Garcia, T. A. & Paes-de-Carvalho, R. Оксид азота регулирует выживаемость клеток в очищенных культурах нейронов сетчатки глаза птиц: участие нескольких путей трансдукции. J. Neurochem. 100 , 382–394 (2007).

CAS PubMed Google ученый

120

Privalle, C., Talarico, T., Keng, T. и DeAngelo, J. Пиридоксалированный гемоглобин, полиоксиэтилен: поглотитель оксида азота с антиоксидантной активностью для лечения шока, вызванного оксидом азота. Free Radic. Биол. Med. 28 , 1507–1517 (2000).

CAS PubMed Google ученый

121

Каур, Х.и другие. Взаимодействие билирубина и биливердина с активными формами азота. FEBS Lett. 543 , 113–119 (2003).

CAS PubMed Google ученый

Некоторые старые и новые проблемы

Развивающаяся центральная нервная система часто более уязвима для травм, чем взрослая. Из почти 200 химических веществ, которые, как известно, являются нейротоксичными, многие являются нейротоксичными веществами, вызывающими развитие. Воздействие этих соединений в утробе, или в детстве, может вносить вклад в различные нарушения развития нервной системы и неврологические расстройства.В этой статье обсуждаются два установленных нейротоксиканта развития, метилртуть и свинец, и два класса химических веществ, антипирены на основе полибромированного дифенилового эфира и фосфорорганические инсектициды, которые становятся потенциальными нейротоксикантами развития. Нейротоксиканты развития также могут вызывать скрытые повреждения, которые проявляются только с возрастом, и могут способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или Альцгеймера. Были внедрены руководящие принципы тестирования нейротоксичности в процессе развития, но еще есть возможности для их улучшения, а также для поиска и проверки альтернативных подходов к тестированию.

1. Введение

Нейротоксичность определяется как «любое неблагоприятное воздействие на химический состав, структуру или функцию нервной системы во время развития или в зрелом возрасте, вызванное химическими или физическими воздействиями» [1]. Побочным эффектом является «любое изменение, связанное с лечением, которое нарушает нормальное функционирование и ставит под угрозу адаптацию к окружающей среде» [2]. Таким образом, большинство морфологических изменений, таких как нейронопатия (потеря нейронов), аксонопатия (дегенерация нейронального аксона), миелинопатия (потеря глиальных клеток, окружающих аксон) или другие глиопатии, будут считаться неблагоприятными, даже если структурные и / или функциональные изменения были легкими или преходящими.Кроме того, нейрохимические изменения, даже при отсутствии структурных повреждений, также следует рассматривать как неблагоприятные, даже если они временные и обратимые, поскольку они приводят к нарушению функции. Общее определение нейротоксичности также указывает на потенциальную разницу между развивающейся и зрелой нервной системой, чтобы подчеркнуть тот факт, что нейротоксичность, связанная с развитием, является важным аспектом нейротоксикологии. Многие известные нейротоксиканты человека действительно являются нейротоксикантами развития [3], и в большинстве, но не во всех случаях, развивающаяся нервная система более чувствительна к токсическим веществам, чем нервная система взрослого человека.Нейротоксичность также может возникать в результате косвенных воздействий, таких как повреждение печеночных или сердечно-сосудистых структур, или из-за вмешательства в эндокринную систему. Некоторые химические вещества могут иметь несколько механизмов действия и могут влиять на нервную систему как прямо, так и косвенно. Например, некоторые галогенированные соединения могут напрямую взаимодействовать с клетками мозга, а также влиять на развитие нервной системы, изменяя гомеостаз гормонов щитовидной железы [4, 5].

2. Тестирование на нейротоксичность и нейротоксичность, обусловленную развитием

Хотя нейротоксические эффекты могут быть обнаружены в ходе стандартных тестов на токсичность (e.g., исследования острой, хронической токсичности или токсичности, связанной с развитием / репродуктивной токсичностью), существуют специальные руководства для дальнейшего исследования потенциальной нейротоксичности химических веществ [6, 7]. В рекомендациях USEPA (Агентство по охране окружающей среды США) основное внимание уделяется функциональной группе наблюдений, измерениям двигательной активности и невропатологическим исследованиям [7]. Руководящие принципы ОЭСР (Организации экономического сотрудничества и развития) также сосредоточены на клинических наблюдениях, функциональных тестах (например, двигательной активности, сенсорной реактивности на стимулы) и на невропатологии [6].Эти батареи предназначены для обеспечения скрининга уровня 1 на потенциальную нейротоксичность с положительными результатами, которые будут сопровождаться дальнейшим тестированием (уровень 2), которое может включать специализированные поведенческие тесты, электрофизиологические и нейрохимические измерения и дополнительные морфологические исследования. Примерами являются тесты для измерения обучения и памяти, измерения скорости нервной проводимости и биохимических параметров, связанных с нейротрансмиссией или с показателями целостности и функций клеток [1].

Отдельные руководства по тестированию нейротоксичности развития (DNT) также были разработаны как в США, так и в Европе [8, 9].Воздействие тестируемых химикатов на мать происходит с 6 дня гестации до 10 или 21 дня после рождения, что обеспечивает воздействие внутриутробно, и через материнское молоко. Тесты включают измерения ориентиров и рефлексов развития, двигательной активности, слухового испуга, тестов на обучение и память, а также невропатологию. Что касается тестирования на нейротоксичность, тестирование DNT оказалось полезным и эффективным для выявления соединений с потенциалом нейротоксичности для развития [10]. Это не означает, что текущие руководящие принципы тестирования DNT не могут быть улучшены; действительно, было указано, что они могут быть чрезмерно чувствительными и давать высокий уровень ложных срабатываний [11], или, наоборот, что они могут быть слишком нечувствительными и недостаточно всеобъемлющими [12].Кроме того, были подняты вопросы, касающиеся исторических данных контроля, токсикокинетических параметров, материнской токсичности в сравнении с прямыми эффектами, выбора тестов, их анализа и интерпретации и др. [13, 14].

В последние несколько лет токсикологи все чаще признают необходимость разработки приемлемых альтернатив традиционным испытаниям на животных для решения проблем, связанных с растущими затратами и временем, необходимыми для оценки токсичности, увеличением числа разрабатываемых и коммерциализируемых химических веществ, необходимость реагирования на недавнее законодательство (например,g., REACH (оценка регистрации и авторизация химических веществ) и Директива по косметике (76/768 / EEC) в ЕС), а также усилия, направленные на сокращение количества животных, используемых для испытаний на токсичность. Следовательно, также в области DNT, усилия были направлены на разработку альтернативных моделей, использующих либо клетки млекопитающих in vitro , либо модельные системы, не относящиеся к млекопитающим (например, рыбок данио или C. elegans ), которые могли бы служить в качестве инструменты для тестирования нейротоксичности и нейротоксичности в процессе развития, особенно для целей скрининга [15].Эти альтернативные тесты должны служить тестами уровня 1, чтобы позволить скрининг соединений, потенциал DNT которых неизвестен. Учитывая сложность нервной системы и множество аспектов возможных нейротоксических эффектов, маловероятно, что один тест (как тест Эймса на мутагенность) охватит весь спектр нейротоксичности. Скорее следует рассмотреть набор тестов, который может включать несколько тестов in vitro, с клетками млекопитающих и один или два теста с моделями, не относящимися к млекопитающим.Это может быть дополнено вычислительными подходами, основанными на количественных отношениях структура-активность (QSAR-). Новые подходы, являющиеся частью технологий «омикс», также могут сыграть свою роль в таких усилиях. Альтернативные модели DNT должны пытаться имитировать несколько процессов, которые могут происходить in vivo , и, учитывая сложность центральной нервной системы (ЦНС), сценарий DNT намного сложнее, чем сценарий для других органов-мишеней токсичности [15] .

3. Уязвимость развивающейся нервной системы

Несколько линий доказательств предполагают, что развивающаяся нервная система может быть более восприимчивой и / или дифференциально восприимчивой к токсическому воздействию, чем нервная система взрослого человека.Различные части ЦНС развиваются на разных стадиях; пролиферация, миграция и дифференцировка клеток способствуют формированию определенных структур мозга, в которых правильное количество клеток в нужном месте необходимо для правильного функционирования [16, 17]. Даже в пределах одной области мозга субпопуляции нейронов могут иметь разную скорость развития; например, в мозжечке клетки Пуркинье развиваются рано (эмбриональные дни 13-15 у крыс, что соответствует 5-7 неделям беременности у людей), в то время как гранулярные клетки образуются намного позже (4-19 дни постнатального развития у крыс, соответственно до 24–36 недель гестации) [16].Нарушение пролиферации или миграции клеток из-за воздействия токсических воздействий (например, облучения или метилртути) оказывает глубокое пагубное воздействие на развивающийся мозг [18]. Хотя нейроны сохраняют способность создавать новые синапсы на протяжении всей жизни, период развития мозга, когда происходит синаптогенез, имеет решающее значение для формирования основных цепей нервной системы [19]. Кроме того, в развивающейся нервной системе нейротрансмиттеры могут выполнять другие функции, помимо нейротрансмиссии, такие как модуляция клеточной пролиферации, выживаемости и дифференцировки [20].Таким образом, любой токсикант, который мешает нейротрансмиссии во время развития, может вызвать необратимые дефекты в ЦНС.

Нейрогенез производит больше нейронов, чем в зрелой нервной системе, а избыточные нейроны отсекаются тонко регулируемыми апоптотическими процессами в разное время развития [21]. Любое химическое вещество, мешающее процессам апоптоза, может вызвать дегенерацию нейронов, которые в противном случае не были бы удалены, или может способствовать выживанию ненужных клеток [22].Кроме того, сокращение, определяемое как потеря синапсов, также происходит физиологически в развивающемся мозге, и химические вещества, влияющие на этот процесс (который длится дольше, чем потеря нейронов из-за апоптоза), будут иметь наиболее серьезные неблагоприятные эффекты на функции мозга [23]. Хотя все эти соображения относятся к развитию нейронов, стало очевидно, что глиальные клетки (астроциты, олигодендроциты и микроглия) также играют важную роль в развитии мозга и могут быть мишенью токсического действия [24].Действительно, некоторые химические вещества (например, алкоголь, никотин и некоторые пестициды) оказывают глубокое нейротоксическое действие, когда воздействие происходит во время всплеска роста мозга, характеризующегося обширной пролиферацией и созреванием глиальных клеток. Помимо всех описанных чувствительных процессов, развивающийся мозг отличается отсутствием гематоэнцефалического барьера. Развитие этого барьера — постепенный процесс, начиная с в утробе матери и с до завершения примерно к шестому постнатальному месяцу у человека [19].Неполное развитие гематоэнцефалического барьера позволяет нескольким эндогенным и экзогенным химическим веществам, обычно исключенным из мозга, беспрепятственно проникать в развивающийся мозг.

4. Нейротоксические вещества развития

Существует около 200 химических веществ, которые оказались нейротоксичными для человека [3], и для многих других есть по крайней мере некоторые доказательства нейротоксичности, полученные в исследованиях на животных. Некоторые из них являются нейротоксикантами развития. Однако из более чем 80 000 химических веществ, представленных на рынке, лишь небольшая часть (около 200) прошла тестирование нейротоксичности в соответствии с установленными руководящими принципами [10]. Как уже говорилось, развивающийся мозг часто более чувствителен, чем мозг взрослого человека, к токсическому воздействию; таким образом, нейротоксичность наблюдается при гораздо более низких уровнях воздействия.Это, например, случай свинца или метилртути. В некоторых случаях эффекты химического воздействия на развитие отличаются от эффектов, наблюдаемых у взрослых при аналогичном воздействии; это, например, случай этанола или вальпроата. В некоторых случаях воздействие нейротоксикантов в процессе развития приводит к морфологическим изменениям ЦНС с сопутствующими изменениями функций [18]. Однако в некоторых случаях функциональные изменения могут быть результатом более тонких биохимических / молекулярных изменений без серьезных структурных аномалий.В таблице 1 представлен список некоторых основных нейротоксикантов, связанных с развитием, с указанием результатов на животных и людях. Было высказано предположение, что воздействие химических веществ, которые могут отрицательно повлиять на нервную систему, связано с рядом нарушений развития (неспособность к обучению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексия, сенсорный дефицит, умственная отсталость и расстройства аутистического спектра), которые диагностируются у детей. с угрожающей скоростью [3, 25, 26].

950 ++++ 54 Мышьяк +++ 950 ++++ 950 +++ ++ 9505050 950 95050 950 Бисфен54 ++544 950 950 950 Категория Соединение Доказательства DNT Животные Люди Металлы Свинец +++++ +++++ Марганец +++ +++ ++ Растворители Этанол +++++ +++++ Толуол ++++ Фосфатыорганические (различные) ++ ++ Пестициды Хлорорганические соединения (дильдрин) + − Гербициды (паракват) + −− Фунгициды (манеб) + −− +++ ПБДЭ +++ + Прочие примеси Фталаты ++ ++ ПФОС / ПФОК + −− Природные токсины Домоевая кислота 9504 950 950 Противоэпилептические соединения ++++ ++++ Наркотики злоупотребления Кокаин ++ ++

ПХД: полихлорированные бифенилы, ПБДЭ: полибромированные дифениловые эфиры, ПФОС / ПФОК: перфтороктановый сульфат / перфторфторуглерод.Символы (+) — произвольные оценки авторов.

В этом обзоре обсуждаются несколько избранных примеров нейротоксикантов, связанных с развитием. К ним относятся два старых, хорошо зарекомендовавших себя соединения (метилртуть и свинец) и два класса химических веществ (полибромированные дифениловые эфиры и органофосфаты), которые, как было предложено в последние годы, вызывают нейротоксичность, связанную с развитием. Дополнительную информацию можно найти в других обзорах, опубликованных за последние годы [3, 18, 25, 26].Мы приносим свои извинения нескольким коллегам, чьи работы нельзя цитировать из-за нехватки места.

5. Метилртуть (MeHg)

Этот металлорганический металл, вероятно, является одним из наиболее изученных нейротоксикантов, связанных с развитием, из-за нескольких эпизодов отравления людей на протяжении многих лет и того факта, что низкоуровневое воздействие, в основном из-за потребления зараженной рыбы, продолжается и по сей день [27–29]. За возможным исключением случая в Швеции в начале 1950-х годов, вызванного употреблением загрязненного MeHg семенного зерна, первые доказательства пагубного воздействия MeHg на развитие мозга появились в Японии в середине 1950-х годов [30].Дети, рожденные от матерей, живущих в районе залива Минамата, которые потребляли рыбу, зараженную MeHg, имели тяжелые неврологические расстройства, в то время как их матери, казалось, не страдали от них или страдали лишь легкими симптомами [31]. Примерно десять лет спустя в Ираке произошел еще один обширный эпизод отравления из-за употребления зерна, загрязненного MeHg [32]. В обоих случаях были обнаружены заметные различия в распределении патологических изменений у молодых, подвергшихся воздействию in utero или в детстве, и у взрослых [33].В частности, в то время как у взрослых повреждение ограничивается мозжечком и зрительной корой, диффузное повреждение наблюдается в развивающемся головном мозге [34]. Было подсчитано, что нервная система во время раннего развития in utero имеет в пять раз большую уязвимость к MeHg [35]. Признаки и симптомы у детей, отравленных MeHg, включали спастический парез, умственную отсталость, двигательные расстройства, судороги, примитивные рефлексы и затруднения речи [28, 31]. Механизмы нейротоксичности MeHg в процессе развития были тщательно изучены, и возникла очень сложная картина.MeHg связывается с высоким сродством с сульфгидрильными группами, которые важны для правильного функционирования большого количества белков. Таким образом, MeHg влияет на несколько ключевых клеточных процессов [18, 27, 29]. Например, сообщалось, что MeHg вызывает апоптотическую гибель клеток, втягивание конусов роста и расширение, нарушает цитоскелет, влияет на энергетический метаболизм клетки и снижает пролиферацию клеток и миграцию нейронов.

Запрет на использование соединений алкилртути в качестве фунгицидов и более строгие меры контроля за загрязнением рыбы позволили избежать дальнейших катастрофических событий, подобных тем, которые произошли в Японии и Ираке.Однако низкий уровень загрязнения рыбы является стойким и может быть причиной нейротоксических эффектов, связанных с развитием, особенно в популяциях с высоким потреблением морепродуктов. В трех крупных лонгитюдных исследованиях изучались потенциальные последствия воздействия MeHg на низких уровнях в Новой Зеландии, Сейшельских и Фарерских островах [35–37]. Во всех регионах воздействие MeHg полностью связано с рационом питания, который состоит в основном из морских животных. Два из этих исследований (в Новой Зеландии и на Фарерских островах) сообщили о корреляции между материнскими уровнями MeHg и незначительными нейроповеденческими нарушениями у потомства.В частности, в обоих исследованиях было отмечено небольшое снижение IQ, дефицит внимания памяти и зрительно-пространственного восприятия [35, 36]. В исследовании, проведенном на Сейшельских островах, не было обнаружено такой связи между воздействием MeHg и эффектами развития нервной системы [38]. Сопутствующее воздействие полихлорированных дифенилов (ПХБ) на популяцию Фарерских островов из-за потребления китового мяса и китового барботера может быть важным препятствием, поскольку оба могут иметь независимые неврологические эффекты в этой популяции [39, 40].Другим важным препятствием в этих и более поздних исследованиях [30] является то, что потребление рыбы также оказывает благотворное влияние на развивающийся мозг, что связано с жирными кислотами омега-3 [41, 42]. Таким образом, существует баланс между неблагоприятными (MeHg) и полезными (омега-3) эффектами, которые могут снизить токсичность или скрыть преимущества. Поскольку загрязнения рыбы MeHg трудно избежать, лучший выбор для беременных потребителей — это выбирать виды рыб с минимальным содержанием MeHg и относительно высоким содержанием омега-3 (например,g., сардина, лосось), чтобы минимизировать риск и максимизировать пользу [42]. Установлены пределы воздействия MeHg с предварительными допустимыми значениями еженедельного потребления в диапазоне от 0,7 до 1,6 мкг / кг, в зависимости от регулирующего органа [42].

6. Свинец (Pb)

Pb был открыт тысячи лет назад и с тех пор широко используется. В 1800-х годах коммерческое использование Pb еще больше расширилось, поскольку было обнаружено, что он очень эффективен в красках. В начале 1920-х годов было обнаружено, что органическая форма Pb (тетраэтилсвинец) очень эффективна в качестве антидетонационного агента в бензине, положив начало давней успешной продаже этилированного топлива.Однако токсические эффекты Pb не остались незамеченными. В последние десятилетия несколько усилий по сокращению использования Pb (например, запрет на использование Pb красок в 1970-х годах, постепенный отказ от этилированного бензина в 1980-х годах) значительно сократили загрязнение Pb; тем не менее, Pb остается основным повсеместным загрязнителем экосистем. Pb — нейротоксичный металл как у взрослых, так и у детей. У взрослых основными последствиями отравления свинцом являются периферическая невропатия, а именно миелинопатия, которая обратима после хелатирования и прекращения воздействия.При более высоких концентрациях (100 мкг / дл в крови) также может развиться энцефалопатия. Напротив, развивающаяся ЦНС чрезвычайно чувствительна к воздействию Pb даже при гораздо более низких уровнях в крови. В 1970-е годы уровень действия свинца в крови у детей составлял 60 мкг / мл, уровень, связанный с клиническими признаками токсичности у взрослых [26]. В те годы эпидемиологические исследования ясно показали связь между содержанием свинца в организме у детей и неблагоприятными нейроповеденческими исходами, а именно, более низкой успеваемостью и сокращением продолжительности концентрации внимания [43].Поэтапный отказ от этилированного бензина и ограничение выбросов Pb из дымовых труб привели к снижению уровня свинца в крови у детей в США на 80% в период 1978–1991 гг. С годами уровень концентрации свинца в крови снизился до 25 мкг / мл, а затем в 1991 г. до 10 мкг / мл, где он стоит сегодня. Однако уровни Pb в крови до 2 мкг / мл были связаны со снижением IQ и различными неблагоприятными поведенческими эффектами [44, 45], и широко распространено мнение, что не существует доказанного безопасного нижнего предела для воздействия Pb [46, 47] ].

Исследования на животных с участием нескольких видов подтвердили, что воздействие свинца в процессе развития вызывает аналогичные когнитивные дисфункции, нарушение обучения и отвлекаемость [48]. Интересно то, что исследования на грызунах показали, что раннее обогащение окружающей среды противодействует некоторым нарушениям обучения и памяти, возникающим в результате воздействия низкого уровня Pb во время беременности [49]. Было показано, что Pb проявляет нейротоксичность во время дифференцировки и синаптогенеза [50]; однако наибольшие побочные эффекты наблюдаются на последних стадиях развития мозга, что позволяет предположить, что Pb может вмешиваться в процесс апоптоза и обрезание / обрезание синаптических связей [51]. In vivo и in vitro Исследования показали, что Pb может нарушать гематоэнцефалический барьер, повреждая астроциты, с вторичным повреждением эндотелиальной микрососудистой сети [52]. Было показано, что воздействие свинца в процессе развития нацелено на гиппокамп, кору головного мозга и мозжечок [53]. Известно, что на молекулярном уровне Pb нарушает регулирующее действие кальция на функции клеток. Pb способен увеличивать внутриклеточные концентрации кальция и служит его заменителем, а некоторые связывающие кальций белки способны связывать Pb [54].Одним из важных ферментов, активируемых низкими концентрациями Pb, является протеинкиназа C (классические изоформы), что приводит к нарушениям клеточных гомеостатических механизмов, включая пролиферацию клеток [55, 56].

7. Полибромированные дифениловые эфиры (ПБДЭ)

ПБДЭ представляют собой добавочные антипирены, широко используемые в последние годы в различных потребительских товарах. Поскольку ПБДЭ не связаны химически с полимерным продуктом, они вымываются в окружающую среду и становятся стойкими органическими загрязнителями, которые были обнаружены в большинстве биоты, а также в крови человека и грудном молоке [57, 58].ПБДЭ, которые включают 209 возможных конгенеров, продавались как смеси пента-, окта- или декабромированных БДЭ. Первые два запрещены в Европейском союзе и в нескольких штатах США, а производство декаБДЭ будет вскоре прекращено в США [59]. Уровни ПБДЭ значительно выросли за последние десятилетия, и было обнаружено, что уровни содержания ПБДЭ в тканях человека в Северной Америке на один-два порядка выше, чем в Европе и Азии [59, 60].Особую тревогу вызывает тот факт, что наибольшая нагрузка на организм приходится на младенцев (из-за воздействия через грудное молоко) и у детей ясельного возраста (из-за воздействия через домашнюю пыль и диету) [59, 61, 62]. Это вызвало опасения по поводу потенциальной токсичности ПБДЭ для развития и нейротоксичности [4, 63–67]. Исследования на животных показали, что воздействие различных ПБДЭ (в частности, БДЭ-47 и БДЭ-99) во время пренатального и / или послеродового периодов вызывает длительные поведенческие аномалии, особенно в области двигательной активности и познания (см. [4, 67, 68]).Токсикокинетические исследования также показывают, что молодые мыши имеют пониженную способность выделять БДЭ-47, что приводит к более высокой нагрузке на организм, чем у взрослых [69].

У людей, помимо обширной базы данных о содержании ПБДЭ в организме, появляются также данные о возможных неблагоприятных побочных эффектах для развития. В исследовании, проведенном на Тайване [70], повышенные уровни ПБДЭ в грудном молоке коррелировали с более низкой массой тела и длиной тела при рождении, окружностью нижней части головы и груди и снижением индекса Кетле (массы тела).В другом исследовании, проведенном в Нидерландах, была обнаружена связь между уровнями ПБДЭ в крови матери на 35-й неделе беременности и изменением двигательной функции, познания и поведения ребенка в возрасте до шести лет [71]. В дополнительной когорте в Нью-Йорке пренатальное воздействие ПБДЭ (на что указывают уровни ПБДЭ в пуповинной крови) было связано с более низкими показателями тестов на умственное и физическое развитие в возрасте 1–4 и 6 лет [72]. Два недавних дополнительных исследования в Испании [73] и на Тайване [74] сообщили о нарушениях развития нервной системы (снижение когнитивных и двигательных показателей, снижение внимания) у младенцев и детей, подвергшихся воздействию ПБДЭ.

USEPA предложило значения эталонной дозы (RfD) для отдельных конгенеров на основе нейротоксичности, связанной с развитием (например, 200 и 100 нг / кг / день для БДЭ-47 и БДЭ-99, соответственно [59]). RfD для BDE-209 (7,0 мкг / кг / день), также основанный на нейротоксичности, связанной с развитием, вызвал некоторые противоречия. В отличие от других БДЭ с низким содержанием брома, из-за своей громоздкой конфигурации БДЭ-209 плохо абсорбируется и с трудом проникает через клеточную стенку. Хотя несколько исследований на животных показали, что БДЭ-209 может вызывать нейротоксичность развития, затрагивая моторные и когнитивные домены, как и другие ПБДЭ, недавнее исследование нейротоксичности развития, проведенное в соответствии с международными руководящими принципами, не предоставило доказательств неблагоприятного воздействия на развитие нервной системы [68, 75].Тем не менее, хотя предполагаемое воздействие БДЭ-209 на детей оказывается на несколько порядков ниже RfD, предложенного USEPA, остаются вопросы о степени и значимости метаболизма БДЭ-209 для снижения содержания бромированных ПБДЭ в окружающей среде и в организме человека [68 ]. Кроме того, недавнее исследование, проведенное на Тайване, обнаружило связь между уровнями БДЭ-209 в грудном молоке и когнитивным развитием младенцев [74].

Механизмы нейротоксичности ПБДЭ, вызываемой развитием, все еще неуловимы, хотя появляются два общих, но не исключающих друг друга, способа действия: один косвенный, связанный с воздействием ПБДЭ на гормоны щитовидной железы, и другой, связанный с возможным прямым воздействием ПБДЭ на гормоны щитовидной железы. развивающийся мозг [4].В некоторых исследованиях на животных сообщалось об изменениях гормонов щитовидной железы после воздействия ПБДЭ в процессе развития [76], хотя эффекты ПБДЭ на развитие у животных наблюдались также в отсутствие изменений гормонов щитовидной железы [77]. Различные исследования in vitro изучали способность ПБДЭ изменять передачу сигналов в клетках, в частности протеинкиназу С и гомеостаз кальция, вызывать окислительный стресс и вызывать апоптотическую гибель клеток [78–83].

8. Фосфорорганические инсектициды

В отчете Национальной академии наук впервые было подчеркнуто потенциально более высокое воздействие пестицидов на детей, а в Законе о защите качества пищевых продуктов указывается, что в процессе оценки риска следует учитывать дополнительный фактор безопасности. включены для обеспечения защиты детей, которые считаются более чувствительными к воздействию токсичных веществ [84, 85].ФП — один из основных классов инсектицидов, используемых с середины 1940-х годов. Несмотря на то, что они являются отличными инсектицидами, ФП, за некоторыми исключениями, также могут оказывать значительное неблагоприятное воздействие на нецелевые виды, включая человека. Их основной токсический эффект — холинергический кризис, связанный с накоплением ацетилхолина в синапсах из-за ингибирования ацетилхолинэстеразы (AChE) [86]. Экспериментальные данные показывают, что острая токсичность ФП зависит от возраста, при этом молодые животные более чувствительны к воздействию воздействия [87].Такая повышенная чувствительность обусловлена ​​не внутренними различиями в AChE, каталитические свойства которого не зависят от возраста, а скорее снижением метаболических способностей молодых животных [88]. В зависимости от ОП, низкая детоксикация цитохромами P450, параоксоназой-1 или карбоксилэстеразой может быть причиной дифференцированной возрастной острой токсичности [89, 90]. Поскольку считается, что эти ферментные системы демонстрируют кривую развития и у людей [91], можно ожидать, что маленькие дети будут более чувствительны, чем взрослые, к острой токсичности OP.

Все больше литературы предполагает, что воздействие ФП в процессе развития (хотя большая часть работ была проведена с одним соединением, хлорпирифосом) при уровнях доз, вызывающих незначительное ингибирование AChE, приводит к биохимическим и поведенческим отклонениям. Экспериментальные исследования на грызунах показывают, что пре- или постнатальное воздействие хлорпирифоса влияет на различные клеточные процессы (например, репликацию ДНК, выживаемость нейронов, пролиферацию глиальных клеток), нехолинергические биохимические пути (например,g., серотонинергические синаптические функции, система аденилатциклазы) и вызывает различные поведенческие аномалии (например, двигательные навыки, когнитивные способности) [92–95]. Исследования in vitro показали, что некоторые ОП ингибируют пролиферацию астроглиальных клеток и вызывают апоптотическую гибель нейронов [96, 97]. Эти и другие эффекты наблюдались, однако, при относительно высоких концентрациях OP, более высоких, чем те, которые достаточны для ингибирования AChE [98]. Напротив, несколько наблюдений сообщают о in vitro, и in vivo, эффектах OP в концентрациях или дозах ниже тех, которые необходимы для подавления каталитической активности AChE мозга [95, 99].Эти результаты вместе с результатами исследований биомониторинга, которые указывают на воздействие ОПС на детей, особенно в центральных городах и в сельскохозяйственных общинах [100, 101], привели к нормативным ограничениям на использование в жилых помещениях определенных ФП (например, диазинона, хлорпирифоса). ), а также к повышенной озабоченности их потенциальным нейротоксическим действием у детей [98, 102–104]. Например, серия исследований в различных когортах в Нью-Йорке и Калифорнии сообщила о связи между воздействием хлорпирифоса и других ОП в процессе развития и нарушениями развития нервной системы в области рефлексов и когнитивных функций [105–108].Учитывая их широко распространенное присутствие, безусловно, существует потребность в лучшем понимании потенциальной нейротоксичности OP, связанной с развитием. Если эффекты являются вторичными по отношению к ингибированию AChE, необходимо тщательно изучить эту конечную точку, чтобы гарантировать, что текущие пределы воздействия гарантируют безопасность детей. Кроме того, в исследованиях следует продолжить изучение возможных эффектов исходного соединения и / или его метаболитов, не связанных с ингибированием AChE, из-за влияния на возможные нехолинергические мишени при низких концентрациях [88, 98, 108].

9. Тихая нейротоксичность, непрямая нейротоксичность и долгосрочные эффекты

Проявления нейротоксических эффектов при воздействии на развитие in utero , во время лактации или в раннем детстве обычно наблюдаются вскоре после воздействия. Тем не менее, появляются данные о том, что пагубные эффекты токсичных веществ могут не проявляться клинически в течение нескольких месяцев или даже нескольких лет после воздействия. Этот период, в течение которого у человека может не проявляться проявление токсичности, называется «периодом молчания» [109].Тихая токсичность определяется как стойкое биохимическое или морфологическое повреждение, которое остается клинически незаметным, если не обнаружено экспериментальными или естественными процессами [109, 110]. Тихую токсичность можно сравнить с процессом канцерогенеза, при котором молекулярные и клеточные повреждения происходят за годы, если не десятилетия, до каких-либо клинических проявлений болезни [111]. В случае нейротоксичности примером скрытой токсичности является паркинсонизм-деменция, известная как болезнь Гуама, при которой сообщалось о латентном периоде в несколько десятилетий до предполагаемых еще неопределенных воздействий и клинических признаков [112].Точно так же губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (коровье бешенство), вариант болезни Крейтцфельда-Якоба, имеет латентный период в несколько десятилетий [113]. Задержка между воздействием и клиническим проявлением нейротоксического повреждения может быть объяснена различными причинами. Например, может быть затронута выбранная популяция нейронов, но известная пластичность мозга компенсирует такую ​​потерю. Однако дальнейшее воздействие экзогенных влияний (например, стресс, болезнь, дополнительное химическое воздействие) или естественного процесса старения выявит существующий дефицит.С другой стороны, организм может изначально быть в состоянии компенсировать определенный дефицит, но прогрессирующая потеря функции в конечном итоге приведет к преодолению функционального резерва и пластичности мозга [109].

Возможность того, что такой латентный период между воздействием и клиническим проявлением может иметь место в контексте развития, еще более вероятна. Представление о том, что болезнь взрослого человека может иметь внутриутробное происхождение, было введено Дэвидом Баркером и известно как «гипотеза Баркера» [114].Воздействие химикатов может вызвать прямой ущерб или изменить программу развития, в результате чего функциональный дефицит становится очевидным в более позднем возрасте. Известным примером является диэтилстильбэстрол, в котором воздействие in utero приводит к увеличению числа случаев аденокарциномы влагалища в период полового созревания [115]. В случае нейротоксичности, связанной с развитием, примером могут служить результаты экспериментальных исследований пренатальных инфекций. Воздействие на крыс липополисахарида бактериотоксина грамм (-) в перинатальном периоде вызывает 30% -ную потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции и стойкое повреждение дофаминергической системы [116, 117], что позволяет предположить, что внутриутробные инфекции у людей происходят в соответствующие сроки беременности. Возраст приведет к рождению человека с меньшим количеством дофаминергических нейронов.Первоначально это было бы несущественным, поскольку клинические признаки болезни Паркинсона не проявляются до тех пор, пока не будет потеряно около 80% дофаминергических нейронов. Однако это повреждение в раннем возрасте предрасполагает человека к развитию болезни Паркинсона, поскольку процесс старения приводит к нормальной прогрессирующей потере дофаминергических нейронов [118]. Воздействие на развитие определенных пестицидов, таких как гербицид паракват и фунгицид манеб, которые также нацелены на дофаминергические нейроны, также были причастны к более позднему развитию болезни Паркинсона [119].Точно так же было показано, что воздействие запрещенного хлорорганического инсектицида диэльдрина в процессе развития вызывает длительные изменения дофаминергической системы, типичные для тихой дофаминергической дисфункции [120].

В некоторых случаях ранние легкие повреждения могут усугубляться по мере взросления и старения человека. Например, нейротоксические эффекты воздействия MeHg на развитие могут быть раскрыты только во время старения [121, 122]. In utero Воздействие метилазоксиметанола, вызывающего микроэнцефалию, вызвало преждевременное снижение когнитивных функций [123], а нейротоксические эффекты неонатального воздействия триэтилолова, глиального нейротоксиканта, усугублялись старением [124].В других ситуациях это может быть не так, но нейротоксические эффекты воздействия на развитие кажутся необратимыми, и даже если они не ухудшаются с возрастом, они определенно сохраняются надолго, как показано, например, для ПХБ-126. [125]. Нарушения когнитивных функций из-за воздействия свинца в процессе развития остаются на всю жизнь [126], а воздействие свинца в перинатальном периоде связано с развитием шизофрении и болезни Альцгеймера [127–129]. Было высказано предположение, что воздействие свинца в критические периоды развития мозга может влиять на экспрессию и регуляцию белка-предшественника амилоида в более позднем возрасте, потенциально изменяя ход амилоидогенеза, тем самым действуя как фактор риска возникновения патологии, подобной болезни Альцгеймера. [128, 130, 131].

На развитие нервной системы также могут влиять химические вещества, которые могут не взаимодействовать напрямую с нейрональными и глиальными клетками, но могут действовать вместо этого или дополнительно как эндокринные разрушители. Например, как указывалось в предыдущем разделе, считается, что ПБДЭ вызывают нейротоксичность в процессе развития двумя общими, но не исключающими друг друга способами действия, один из которых связан с воздействием на гормоны щитовидной железы, а другой — с прямым воздействием ПБДЭ на развивающийся мозг. [4]. Известно, что гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии мозга [132], а гипотиреоз связан с большим количеством нейроанатомических и поведенческих эффектов [133, 134].Было показано, что ПБДЭ нарушают работу тироидной системы как во время развития, так и в результате снижения циркулирующего гормона щитовидной железы [76]. Хотя точный механизм (ы), лежащий в основе этих эффектов, неясен, снижение уровня гормонов щитовидной железы может способствовать развитию нейротоксичности ПБДЭ, хотя эффекты наблюдались и в отсутствие изменений гормонов щитовидной железы [77]. Экспериментальные соединения, такие как пропилтиоурацил (PTU), который ингибирует синтез гормонов щитовидной железы и вызывает гипотиреоз, являются явными нейротоксикантами развития, о чем свидетельствуют поведенческие и морфологические изменения в ЦНС [134, 135].Снижение T ₄ после воздействия ПБДЭ или ПХД в процессе развития колеблется от 10 до 60%. Поскольку сообщалось о снижении неврологического развития у детей матерей с 25% снижением T ₄ [133], эффекты этих химических веществ на гормоны щитовидной железы могут вносить вклад в их нейротоксичность в процессе развития.

Помимо химических веществ, влияющих на гормоны щитовидной железы, другие эндокринные разрушители также могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающуюся нервную систему [136].Например, большое внимание было уделено бисфенолу-А, пластификатору, используемому в нескольких промышленных и потребительских товарах, поскольку несколько исследований показали, что это соединение при перинатальном введении экспериментальным животным вызывает различные поведенческие и морфологические изменения [137–139]. Однако, в отличие от этих результатов, тест на нейротоксичность, связанный с развитием, проведенный в соответствии с руководящими принципами USEPA и OECD, дал отрицательные результаты [140].

10. Заключение, новые направления и потребности в исследованиях

Воздействие нейротоксических химических веществ как в пренатальном, так и в раннем постнатальном периоде может оказывать пагубное влияние на структуру и функции нервной системы.Было подсчитано, что каждый шестой ребенок имеет нарушение развития, и в большинстве случаев эти нарушения влияют на нервную систему [3]. К ним относятся нарушения обучаемости, расстройства, связанные с аутизмом, синдром дефицита внимания и гиперактивности, задержка в развитии, церебральный паралич или сенсорная недостаточность. Такие расстройства обычно трудно исправить фармакологическими методами или другими видами вмешательства, и поэтому они являются постоянными, вызывая огромный ущерб и наносящие ущерб семьям и обществу.Хотя существует множество этиологических причин таких нарушений развития, было подсчитано, что около 3% могут быть связаны исключительно с воздействием нейротоксикантов, а еще 25% могут возникать в результате взаимодействия индивидуальной генетической предрасположенности и химических веществ окружающей среды [141]. Часто подчеркивалось, что даже более тонкие изменения, такие как снижение на несколько баллов IQ, могут не иметь значительного влияния на отдельного человека, но имеют большое значение для общества, как в случае со свинцом [46]. .Может ли воздействие нейротоксикантов в процессе развития ускорить нарушения ЦНС, связанные со старением, все еще исследуется; в то же время первоначальные экспериментальные данные указывают на проблему скрытой нейротоксичности, субклинических изменений, которые при наложении на нормальный процесс старения или дополнительных инсультов могут привести к явной нейротоксичности, такой как нейродегенеративные заболевания.

Несмотря на растущее признание важности DNT, все еще есть несколько областей исследований, которые заслуживают дальнейших исследований.Во-первых, это проблема идентификации механизма (ов) DNT. Это непростая задача, поскольку для большинства нейротоксикантов, несомненно, действуют несколько механизмов. Раскрытие механизмов не следует рассматривать как чисто академическое упражнение; Хотя верно, что идентификация конкретных механизмов не является необходимой для оценки риска (случаи MeHg и Pb являются классическими примерами), знание механизмов может служить для разработки целевых стратегий терапевтического вмешательства. Кроме того, возможно, придется пересмотреть руководящие принципы тестирования нейротоксичности, связанной с развитием, поскольку ситуации, подобные тем, которые упомянуты в этой статье (например,g., для БДЭ-209 и бисфенола-А, для которых руководящие испытания нейротоксичности для развития не предоставили доказательств побочных эффектов, в отличие от других результатов), затрудняют надлежащую оценку риска для здоровья.